Nefroblastoma

Nefroblastoma ir iedzimts embrionāls ļaundabīgs nieru audzējs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemioloģija

Nefroblastomas sastopamība ir relatīvi augsta, salīdzinot ar citiem ļaundabīgiem bērnības audzējiem – 7–8 gadījumi uz 1 miljonu bērnu līdz 14 gadu vecumam gadā. Nefroblastomas attīstības risks ir 1 no 8000–10 000 bērniem. Audzējs galvenokārt tiek atklāts 1–6 gadu vecumā. Pacienti, kas vecāki par 6 gadiem, veido aptuveni 15%.

5–10 % gadījumu tiek diagnosticētas divpusējas nefroblastomas. Otrās nieres bojājums nav metastāžu rezultāts, bet gan primāra daudzkārtēja audzēja izpausme. Divpusējas nefroblastomas izpaužas agrāk nekā vienpusējas: vidējais diagnozes noteikšanas vecums ir attiecīgi 15 mēneši un 3 gadi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Cēloņi nefroblastomas

Nefroblastoma rodas embriogenēzes laikā nieru audu veidošanās un diferenciācijas traucējumu rezultātā. Līdz pat trešdaļai pacientu ar nefroblastomu ir arī attīstības defekti, kas saistīti ar citiem embriogenēzes traucējumiem, un nefroblastoma var būt dažu iedzimtu sindromu sastāvdaļa. Nefroblastomas un attīstības defektu rašanās ir saistīta ar viena faktora darbību embriogenēzes laikā, uz kuru augļa audi reaģē ar dažādiem traucējumiem.

Nefroblastoma un iedzimti sindromi

Iedzimtas anomālijas tiek reģistrētas 12–15 % nefroblastomas gadījumu. Visbiežāk atklātās anomālijas ir anirīdijas, hemihipertrofija, Bekvita-Vīdemana sindroms, uroģenitālās sistēmas anomālijas (WAGR sindroms, Denisa-Draša sindroms), muskuļu un skeleta sistēmas anomālijas, hamartomas (hemangiomas, vairāki nevi, "kafijas traipi" uz ādas) u. c.

Iedzimta anirīdija tiek reģistrēta 1 no 70 pacientiem ar nefroblastomu. Tajā pašā laikā trešdaļai bērnu ar spontānu anirīdiju vēlāk attīstās nefroblastoma. Nefroblastomas gadījumā var konstatēt arī kataraktu, iedzimtu glaukomu, mikrocefāliju, aizkavētu psihomotoro attīstību, kraniofaciālu dismorfismu, priekškambaru anomālijas, augšanas aizkavēšanos, kriptorhidismu, hipospadijas, pakavveida nieres. Hromosomu anomālijas šādos gadījumos izpaužas kā delēcija 11. hromosomas īsajā atzarā (Pr13) - WT-1 gēnā.

Iedzimta hemihipertrofija visbiežāk ir saistīta ar nefroblastomu, bet var būt saistīta arī ar virsnieru garozas audzējiem, aknu audzējiem, hamartomām, neirofibromatozi un Rasela Silvera sindromu (pundurismu).

Bekvita-Vīdemana sindromu raksturo augļa hiperplastiska visceromegālija nierēs, virsnieru garozā, aizkuņģa dziedzerī, dzimumdziedzeros un aknās, makroglossija, vēdera priekšējās sienas malformācijas (nabas trūce, nabas taisnās zarnas diastāze), hemihipertrofija, mikrocefālija, aizkavēta psihomotorā attīstība, hipoglikēmija, postnatāls somatiskais gigantisms, auss aparāta malformācijas. Šis sindroms tiek kombinēts ne tikai ar nefroblastomu, bet arī ar citiem embrionāliem audzējiem: neiroblastomu, rabdomiosarkomu, hepatoblastomu, teratoblastomu. 20% cilvēku ar Bekvita-Vīdemana sindromu attīstās divpusēja nefroblastoma ar sinhronu vai metahronu audzēja augšanu. Gēna lokuss, kas ir atbildīgs par Bekvita-Vīdemana sindromu, atrodas 11p5 hromosomā (WT-2 gēns).

Bērniem, kuriem ir predispozīcija nefroblastomai (iedzimta anirīdija, iedzimta hemihipertrofija, Bekvita-Vīdetnanna sindroms), jāveic skrīninga ultraskaņa ik pēc 3 mēnešiem, līdz tie sasniedz 6 gadu vecumu.

Arī uroģenitālās sistēmas attīstības anomālijas (pakavas formas niere, nieru displāzija, hipospadijas, kriptorhidisms, nieru savākšanas sistēmas dublēšanās, cistiskā nieru slimība) ir saistītas ar mutāciju 11. hromosomā un var tikt kombinētas ar nefroblastomu.

WAGR sindroms (nefroblastoma, anirīdija, uroģenitālās malformācijas, psihomotorā atpalicība) ir saistīts ar 11p13 hromosomas (WT-1 gēna) delēciju. WAGR sindroma īpatnība ir nieru mazspējas attīstība.

Denisa-Draša sindroms (nefroblastoma, glomerulopātija, uroģenitālās malformācijas) ir saistīts arī ar punktveida mutāciju 11p13 lokusā (WT-1 gēns).

Muskuļu un skeleta sistēmas attīstības defekti (krustu pēda, iedzimta gūžas dislokācija, iedzimta ribu patoloģija utt.) tiek atklāti 3% pacientu ar nefroblastomu.

Ferlmana, Sotosa, Stimpsona-Golabija-Behemela sindromi - tā sauktie pārmērīgas augšanas sindromi, izpaužas kā paātrināta pirmsdzemdību un pēcdzemdību attīstība makroglosijas, nefromegālijas, makrosomijas veidā. Ar šiem sindromiem var attīstīties gan nefroblastoma, gan nefroblastomatoze - embrionālo nieru audu (blastēmas) noturība, kurai bieži ir divpusējs raksturs. Nefroblastomas biežums ir aptuveni 20-30 reizes lielāks nekā nefroblastomas biežums. Nefroblastomatoze var potenciāli attīstīties par nefroblastomu, nepieciešama dinamiska ultraskaņas skrīnings.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi nefroblastomas

Nefroblastoma var būt latentā formā ilgu laiku. Bērnam mēnešiem vai gadiem ilgi netiek konstatētas attīstības anomālijas - šajā periodā audzējs aug lēni. Pēc tam audzēja progresēšanas ātrums palielinās - no šī brīža sākas strauja nefroblastomas augšana. Šajā gadījumā vadošais simptoms ir palpējama veidojuma klātbūtne vēdera dobumā.

Parasti bērna subjektīvā labsajūta saglabājas apmierinoša. Tā kā nefroblastoma nerada diskomfortu, kamēr nesasniedz noteiktu izmēru, bērns var nepievērst uzmanību audzējam vai slēpt to no vecākiem. Parasti paši vecāki, parasti mazgājoties un pārģērbjoties, atklāj bērna vēdera asimetriju un sataustāmu audzēju. Tomēr pat liels audzējs, ja vien tas neizraisa asimetriju un vēdera palielināšanos, var palikt nepamanīts.

Smaga intoksikācija parasti tiek novērota tikai progresējošos gadījumos. Ne vairāk kā 25% pacientu novēro tādus simptomus kā makrohematūrija, ko izraisa nefroblastomas subkapsulāra plīsuma un hiperreninēmijas izraisīta arteriāla hipertensija.

Nefroblastomai raksturīgas hematogēnas un limfogēnas metastāzes. Limfogēnas metastāzes ir agrīnas. Tiek skarti nieru vagas limfmezgli, paraaortālie mezgli un aknu vagas limfmezgli. Nefroblastomas gadījumā audzēja trombu var atrast apakšējā dobā vēnā.

Veidlapas

Histoloģiskā struktūra un histoloģiskā klasifikācija

Nefroblastoma rodas no primitīvas metanefriskas blastēmas un tai raksturīga histoloģiska heterogenitāte. Apmēram 80% no visiem nefroblastomas gadījumiem ir tā sauktais klasiskais jeb trīsfāžu audzēja variants, kas sastāv no trīs šūnu veidiem: epitēlija, blastēmas un stromas. Pastāv arī pārsvarā epitēlija, pārsvarā blastēmas un pārsvarā stromas šī audzēja veidi, kuros vienas no komponentēm saturs ir vismaz 65%. Daži audzēji var būt divfāziski un pat vienfāziski.

Histoloģiskā stadija saskaņā ar Smldr/Harms paredz trīs nieru audzēju ļaundabīguma pakāpju identificēšanu bērniem, kas saistītas ar slimības prognozi (66-1. tabula).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klīniskā stadija

Pašlaik SIOP (Eiropa) un NWTS (Ziemeļamerika) grupas nefroblastomas noteikšanai izmanto vienu stadijas sistēmu.

• I stadija - audzējs ir lokalizēts nierēs, pilnīga izņemšana ir iespējama.
• II stadija - audzējs izplatās ārpus nieres, iespējama pilnīga izņemšana;
  • nieru kapsulas dīgšana ar izplatīšanos perenālajos audos un/vai nieru hilumā:
  • reģionālo limfmezglu bojājumi (IIN+ stadija);
  • ekstrarenālu asinsvadu bojājumi;
  • urīnvada bojājums.
• III stadija - audzējs izplatās ārpus nierēm, iespējams, nepilnīgs
  • noņemšana:
  • incīzijas vai aspirācijas biopsijas gadījumā;
  • pirms vai intraoperatīvs plīsums;
  • peritoneālās metastāzes:
  • intraabdominālo limfmezglu bojājumi, izņemot reģionālos (III N+ stadija):
  • audzēja izsvīdums vēdera dobumā;
  • neradikāla noņemšana.
• IV posms - attālu metastāžu klātbūtne.
• V stadija - divpusēja nefroblastoma.

[ 21 ]

Diagnostika nefroblastomas

Vēdera palpācija audzējam līdzīga veidojuma gadījumā jāveic uzmanīgi, jo pārmērīga trauma var izraisīt audzēja pseidokapsulas plīsumu, kā rezultātā var attīstīties intraabdomināla asiņošana un vēdera dobuma pilnīga apsēšana ar audzēja šūnām. Tā paša iemesla dēļ bērnam ar nefroblastomu jāievēro aizsardzības režīms (atpūta, kritienu un sasitumu novēršana).

Visbiežākā nefroblastomas maska ir rahīts. Bieži sastopami rahīta un nefroblastomas simptomi ir vēdera palielināšanās un apakšējās krūškurvja atveres paplašināšanās. Audzēja intoksikācijas simptomus (bālumu, garastāvokļa svārstības, sliktu apetīti, svara zudumu) var sajaukt arī ar rahīta pazīmēm.

Tāpat kā visu citu ļaundabīgo audzēju gadījumā, nefroblastomas diagnostika balstās uz morfoloģisko secinājumu. Tomēr attiecībā uz nefroblastomu ir atļauts izņēmums no noteikuma par biopsijas veikšanu pirms ķīmijterapijas un staru terapijas uzsākšanas. Biopsijas laikā tiek pārkāpta pseidokapsulas integritāte, un pseidokapsulā ietvertie audzēja fragmenti, kuriem ir mīksts raksturs, tiek izkaisīti pa visu vēdera dobumu, kas palielina audzēja izplatību, maina slimības klīnisko stadiju (automātiski pāriet uz III stadiju) un pasliktina slimības prognozi. Tādēļ pacientiem līdz 16 gadu vecumam nefroblastomas diagnoze tiek noteikta konservatīvas izmeklēšanas laikā, izslēdzot aspirācijas un incīzijas biopsiju. To veicina skaidras nefroblastomas diagnostiskās pazīmes, samazinot diagnostikas kļūdas līdz nenozīmīgam minimumam.

Vienlaikus amerikāņu NWTS protokoli iesaka sākotnēji izņemt nieri kopā ar audzēju vai veikt tās biopsiju, pat ja audzēja rezecējamība ir apšaubāma. Saskaņā ar NWTS stratēģiju šī pieeja ļauj izvairīties no konservatīvas diagnostikas kļūdām un veikt rūpīgu vēdera dobuma orgānu revīziju, izslēdzot vai atklājot metastāžu skartos limfmezglus un audzēju pretējā nierē (saskaņā ar NWTS datiem 30% divpusējas nefroblastomas gadījumu audzēju otrajā nierē nevar vizualizēt ar konservatīvām diagnostikas metodēm).

Primārā audzēja perēkļa diagnostika balstās uz tipisku nefroblastomas pazīmju meklēšanu un citu slimību izslēgšanu. Diferenciāldiagnožu klāsts ietver nieru malformācijas, hidronefrozi, neirogēnus audzējus un citus retroperitoneālās telpas audzējus, aknu audzējus.

Laboratoriskie un instrumentālie pētījumi

Vēdera dobuma ultraskaņa. Ultraskaņas izmeklējums atklāj neviendabīgu veidojumu, kas nāk no nieres un ir cieši saistīts ar iznīcinātās nieres paliekām. Var vizualizēt audzēja trombu apakšējā dobajā vēnā. Audzēju gadījumā, kas nāk no citiem orgāniem, niere būs nobīdīta un deformēta. Hidronefrozes gadījumā ultraskaņas izmeklējums atklāj nieru savākšanas sistēmas paplašināšanos un tās parenhīmas retināšanu.

Ekskrēcijas urogrāfijas attēlā var redzēt audzēja veidojuma ēnu, kas izspiež zarnu cilpas. Turpmākajos attēlos var redzēt vai nu "klusu" nieru, vai deformāciju, nieru iegurņa un kausveida sistēmas dislokāciju un kontrastvielas aizkavētu evakuāciju. Ja audzējs nav cēlies no nierēm, ekskrēcijas urogrāfija atklāj "klusu" nieru.

Tie netiek atklāti, kontrastvielas aizkavēšanās nav raksturīga, bet raksturīga ir nieru iegurņa un urīnvada sajaukšanās. Hidronefrozes gadījumā nieru iegurnis un urīnvadu sistēma ir paplašināta, un kausiņi ir deformēti monētas veidā, bieži vien kombinējoties ar megaureteru un vezikoureterālu refluksu.

Datortomogrāfija vai magnētiskās rezonanses attēlveidošana atklāj no nierēm nākoša audzēja klātbūtni un sniedz papildu informāciju par audzēja izplatību un saistību ar apkārtējiem orgāniem.

Angiogrāfija tiek veikta, ja rodas šaubas par diagnozi. Angiogrammas atklāj patoloģisku asinsvadu tīklu, identificē asinsapgādes avotu - nieru artēriju (ar galveno asinsapgādes veidu).

Angiogrāfiski un ar krāsu dupleksa Doplera angioskanēšanu ir iespējams vizualizēt audzēja trombu apakšējā dobā vēnā.

Nieru radioizotopu izmeklēšana - renoscintigrāfija - ļauj novērtēt gan nieru kopējo darbību, gan katras no tām funkcijas atsevišķi.

Īpaši svarīga ir diferenciāldiagnoze starp nefroblastomu un neiroblastomu, jo šo audzēju klīniskā un diagnostiskā aina dažos gadījumos var būt ļoti līdzīga. Tāpēc visiem pacientiem primārās diagnozes laikā tiek veikta mielogramma, lai izslēgtu neiroblastomas metastāzes kaulu smadzenēs, kā arī tiek pārbaudīta kateholamīnu izdalīšanās ar urīnu.

Iespējamo metastāžu diagnostika ietver krūškurvja rentgenu (ja nepieciešams - rentgenoloģisko datortomogrāfiju (DT)), vēdera dobuma un retroperitoneālās telpas ultraskaņu, kā arī ļauj novērtēt iespējamās metastāzes reģionālajos limfmezglos, aknās, citos orgānos un audos, kā arī diagnosticēt izsvīdumu vēdera dobumā.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Obligātie un papildu pētījumi pacientiem ar aizdomām par nefroblastomu

Obligātie pētījumi

• Pilns fiskālais audits ar vietējā statusa novērtējumu
• Klīniskā asins analīze
• Klīniskā urīna analīze
• Bioķīmiskā asins analīze (elektrolīti, kopējais olbaltumvielu daudzums, aknu funkcionālie testi, kreatinīns, urīnviela, laktātdehidrogenāze, sārmainā fosfāta līmenis, fosfora-kalcija metabolisms) Koagulogramma
• Vēdera dobuma orgānu un retroperitoneālās telpas UEI
• Vēdera dobuma orgānu un retroperitoneālās telpas datortomogrāfija (MRI) ar intravenozu kontrastvielu
• Krūškurvja orgānu rentgenuzņēmums piecās projekcijās (taisna, divas sānu, divas slīpas)
• Kaulu smadzeņu punkcija no diviem punktiem
• Nieru scintigrāfija, urīna kateholamīnu pētījums, EKG
• EhoCG

Papildu diagnostikas testi

• Ja ir aizdomas par metastāzēm plaušās un audzēja prolapsu caur diafragmu - krūškurvja orgānu datortomogrāfija
• Aizdomu gadījumā par metastāzēm smadzenēs, kā arī skaidru šūnu sarkomas un rabdoīdā nieru audzēja gadījumā - smadzeņu ehoEG un datortomogrāfija
• Vēdera dobuma un retroperitoneālās telpas ultraskaņas krāsu dupleksa vēnu skenēšana
• Angiogrāfija
• Ja rodas grūtības diferenciāldiagnozē ar neirogēniem audzējiem - MIBG scintigrāfija.
• Skaidru šūnu nieru sarkomas gadījumā – skeleta scingogrāfija

[ 25 ], [ 26 ]

Prognoze

Nefroblastomas prognoze ir atkarīga no histoloģiskā varianta (pastāv labvēlīgas un nelabvēlīgas morfoloģiskās formas), vecuma (jo jaunāks bērns, jo labāka prognoze) un slimības stadijas. Ar labvēlīgiem histoloģiskiem variantiem I stadijā izdzīvo līdz 95% pacientu, II stadijā - līdz 90%, III stadijā - līdz 60% un IV stadijā - līdz 20%. Nelabvēlīgu histoloģisku variantu prognoze ir ievērojami sliktāka. V stadijas prognoze ir atkarīga no vienas no skartajām nierēm rezekcijas iespējas.

[ 27 ]