Virsnieru garozas hormonu sintēze, sekrēcija un metabolisms

Atšķirības starp galveno virsnieru dziedzeros sintezēto steroīdu savienojumu ķīmisko struktūru ir saistītas ar nevienmērīgu oglekļa atomu piesātinājumu un papildu grupu klātbūtni. Steroīdu hormonu apzīmēšanai tiek izmantota ne tikai sistemātiska ķīmiskā nomenklatūra (bieži vien diezgan apgrūtinoša), bet arī triviāli nosaukumi.

Steroīdu hormonu sintēzes sākotnējā struktūra ir holesterīns. Saražoto steroīdu daudzums ir atkarīgs no fermentu aktivitātes, kas katalizē atbilstošo transformāciju atsevišķus posmus. Šie fermenti ir lokalizēti dažādās šūnas frakcijās - mitohondrijos, mikrosomās un citozolā. Holesterīns, ko izmanto steroīdu hormonu sintēzei, veidojas pašās virsnieru dziedzeros no acetāta un daļēji nonāk dziedzerī kopā ar zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) vai augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) molekulām, kas sintezētas aknās. Dažādi holesterīna avoti šajās šūnās dažādos apstākļos tiek mobilizēti atšķirīgi. Tādējādi steroīdu hormonu ražošanas palielināšanos akūtas AKTH stimulācijas apstākļos nodrošina neliela daudzuma brīvā holesterīna, kas veidojas šo esteru hidrolīzes rezultātā, pārveidošana. Vienlaikus palielinās arī holesterīna sintēze no acetāta. Ar ilgstošu virsnieru garozas stimulāciju holesterīna sintēze, gluži pretēji, samazinās, un par tā galveno avotu kļūst plazmas lipoproteīni (pieaugot ZBL receptoru skaitam). Ar abetalipoproteinēmiju (ZBL holesterīnu neesamību) virsnieru dziedzeri reaģē uz AKTH ar mazāku kortizola izdalīšanos nekā parasti.

Mitohondrijos holesterīns tiek pārveidots par pregnenolonu, kas ir visu mugurkaulnieku steroīdo hormonu priekštecis. Tā sintēze ir daudzpakāpju process. Tas ierobežo virsnieru steroīdu biosintēzes ātrumu un ir pakļauts regulēšanai (ar AKTH, angiotenzīnu II un kāliju, skatīt zemāk). Dažādās virsnieru garozas zonās pregnenolons piedzīvo dažādas transformācijas. Glomerulozajā zonā tas galvenokārt tiek pārveidots par progesteronu un pēc tam par 11-deoksikortikosteronu (DOC), bet fasciculata zonā par 17a-oksipregnenolonu, kas kalpo kā kortizola, androgēnu un estrogēnu priekštecis. Kortizola sintēzes ceļā no 17a-hidroksipregnenolona veidojas 17a-hidroksiprogesterons, ko 21- un 11bēta-hidroksilāzes secīgi hidroksilē par 11-deoksikortizolu (kortikolonu jeb savienojumu S) un pēc tam (mitohondrijos) par kortizolu (hidrokortizonu jeb savienojumu F).

Virsnieru garozas zona glomerulosa galvenais produkts ir aldosterons, kura sintēzes ceļš ietver progesterona, DOC, kortikosterona (savienojums B) un 18-hidroksikortikosterona veidošanās starpposmus. Pēdējais mitohondriju 18-hidroksisteroīddehidrogenāzes iedarbībā iegūst aldehīda grupu. Šis enzīms atrodas tikai zona glomerulosa. Savukārt tam trūkst 17α-hidroksilāzes, kas novērš kortizola veidošanos šajā zonā. DOC var sintezēties visās trijās garozas zonās, bet vislielākais daudzums tiek ražots zona fasciculata.

Starp fascikulārās un retikulārās zonas sekrēcijas produktiem ir arī C-19 steroīdi ar androgēnu aktivitāti: dehidroepiandrosterons (DHEA), dehidroepiandrosterona sulfāts (DHEA-S), androstenedions (un tā 11beta analogs) un testosterons. Visi tie veidojas no 17a-oksipregnenolona. Kvantitatīvi galvenie virsnieru dziedzeru androgēni ir DHEA un DHEA-S, kas dziedzerī var pārvērsties viens par otru. DHEA tiek sintezēta, piedaloties 17a-hidroksilāzei, kas glomerulārajā zonā nav sastopama. Virsnieru steroīdu androgēnā aktivitāte galvenokārt ir saistīta ar to spēju pārvērsties par testosteronu. Pašas virsnieru dziedzeri ražo ļoti maz šīs vielas, kā arī estrogēnus (estronu un estradiolu). Tomēr virsnieru androgēni var kalpot par estrogēnu avotu, kas veidojas zemādas taukos, matu folikulos un piena dziedzeros. Virsnieru garozas augļa zonā 3beta-hidroksisteroīdu dehidrogenāzes aktivitāte nav novērojama, tāpēc galvenie produkti ir DHEA un DHEA-S, kas placentā tiek pārveidoti par estrogēniem, nodrošinot 90% estriola ražošanas un 50% estradiola un estrona ražošanas mātes organismā.

Virsnieru garozas steroīdie hormoni saistās ar plazmas olbaltumvielām dažādos veidos. Kas attiecas uz kortizolu, 90–93 % no plazmā esošā hormona ir saistīti. Apmēram 80 % no šīs saistīšanās ir saistīta ar specifisku kortikosteroīdus saistošu globulīnu (transkortīnu), kam ir augsta afinitāte pret kortizolu. Mazāks hormona daudzums saistās ar albumīnu un ļoti mazs daudzums ar citiem plazmas olbaltumvielām.

Transkortīns tiek sintezēts aknās. Tas ir glikozilēts proteīns ar relatīvo molekulmasu aptuveni 50 000, kas veselam cilvēkam saistās ar līdz pat 25 μg% kortizola. Tādēļ, ja hormona koncentrācija ir augsta, brīvā kortizola līmenis vairs nebūs proporcionāls tā kopējam saturam plazmā. Tādējādi, ja kopējā kortizola koncentrācija plazmā ir 40 μg%, brīvā hormona koncentrācija (aptuveni 10 μg%) būs 10 reizes augstāka nekā pie kopējā kortizola līmeņa 10 μg%. Parasti transkortīns, pateicoties tā lielākajai afinitātei pret kortizolu, saistās tikai ar šo steroīdu, bet grūtniecības beigās pat 25% no steroīda, kas saistīts ar transkortīnu, veido progesterons. Steroīda raksturs kombinācijā ar transkortīnu var mainīties arī iedzimtas virsnieru hiperplāzijas gadījumā, kad pēdējie ražo lielu daudzumu kortikosterona, progesterona, 11-deoksikortizola, DOC un 21-deoksikortizola. Lielākā daļa sintētisko glikokortikoīdu vāji saistās ar transkortīnu. Tā līmeni plazmā regulē dažādi faktori (tostarp hormonālie). Tādējādi estrogēni palielina šī proteīna saturu. Līdzīga īpašība piemīt arī vairogdziedzera hormoniem. Transkortīna līmeņa paaugstināšanās tiek novērota cukura diabēta un vairāku citu slimību gadījumā. Piemēram, aknu un nieru (nefrozes) izmaiņas pavada transkortīna satura samazināšanās plazmā. Transkortīna sintēzi var kavēt arī glikokortikoīdi. Ģenētiski noteiktas šī proteīna līmeņa svārstības parasti nav saistītas ar hiper- vai hipokorticisma klīniskām izpausmēm.

Atšķirībā no kortizola un vairākiem citiem steroīdiem, aldosterons specifiski nemijiedarbojas ar plazmas olbaltumvielām. Tas ļoti vāji saistās ar albumīnu un transkortīnu, kā arī ar eritrocītiem. Fizioloģiskos apstākļos tikai aptuveni 50% no kopējā hormona daudzuma saistās ar plazmas olbaltumvielām, un 10% no tā ir saistīti ar transkortīnu. Tādēļ, palielinoties kortizola līmenim un pilnībā piesātinot transkortīnu, brīvā aldosterona līmenis var nenozīmīgi mainīties. Aldosterona saite ar transkortīnu ir spēcīgāka nekā ar citiem plazmas olbaltumvielām.

Virsnieru androgēni, izņemot testosteronu, galvenokārt saistās ar albumīnu un diezgan vāji. Savukārt testosterons gandrīz pilnībā (98%) specifiski mijiedarbojas ar testosteronu-estradiolu saistošo globulīnu. Pēdējā koncentrācija plazmā palielinās estrogēnu un vairogdziedzera hormonu ietekmē un samazinās testosterona un STH ietekmē.

Hidrofobie steroīdi tiek filtrēti caur nierēm, bet gandrīz pilnībā (95% kortizola un 86% aldosterona) tiek reabsorbēti kanāliņos. To izdalīšanās ar urīnu prasa fermentatīvas transformācijas, kas palielina to šķīdību. Tie galvenokārt tiek reducēti līdz ketonu grupu pārejai uz karboksilgrupām un C-21 grupām uz skābām formām. Hidroksilgrupas spēj mijiedarboties ar glikuronskābi un sērskābi, kas vēl vairāk palielina steroīdu šķīdību ūdenī. Starp daudzajiem audiem, kuros notiek to metabolisms, vissvarīgāko vietu ieņem aknas, bet grūtniecības laikā - placenta. Daļa no metabolizētajiem steroīdiem nonāk zarnu saturā, no kurienes tie var tikt reabsorbēti nemainītā vai modificētā veidā.

Kortizols izzūd no asinīm ar 70–120 minūšu pusperiodu (atkarībā no ievadītās devas). Apmēram 70% iezīmētā hormona dienā nonāk urīnā; 90% šī hormona tiek izvadīti ar urīnu 3 dienu laikā. Apmēram 3% tiek atrasti izkārnījumos. Neizmainīts kortizols veido mazāk nekā 1% no izdalītajiem iezīmētajiem savienojumiem. Pirmais svarīgais hormonu degradācijas posms ir dubultsaites neatgriezeniska atjaunošana starp 4. un 5. oglekļa atomu. Šīs reakcijas rezultātā rodas 5 reizes vairāk 5a-dihidrokortizola nekā tā 5beta formā. 3-hidroksisteroīda cehidrogenāzes iedarbībā šie savienojumi ātri pārvēršas par tetrahidrokortizolu. Kortizola 11beta-hidroksilgrupas oksidēšanās noved pie kortizona veidošanās. Principā šī transformācija ir atgriezeniska, bet, tā kā virsnieru dziedzeri saražo mazāk kortizona, tā tiek novirzīta uz šī konkrētā savienojuma veidošanos. Turpmākā kortizona metabolisms notiek tāpat kā kortizola metabolisms un iziet cauri dihidro- un tetrahidroformu posmiem. Tādēļ šo divu vielu attiecība urīnā saglabājas arī to metabolītiem. Kortizols, kortizons un to tetrahidro atvasinājumi var tikt pakļauti citām transformācijām, tostarp kortolu un kortolonu, kortolskābes un kortolskābju veidošanās (oksidācija 21. pozīcijā) un sānu ķēdes oksidēšanās 17. pozīcijā. Var veidoties arī kortizola un citu steroīdu β-hidroksilēti metabolīti. Bērniem, kā arī vairākos patoloģiskos stāvokļos šis kortizola metabolisma ceļš iegūst primāru nozīmi. 5–10% kortizola metabolītu ir C-19, 11-hidroksi un 17-ketosteroīdi.

Aldosterona pusperiods plazmā nepārsniedz 15 minūtes. Aknas to gandrīz pilnībā izvada vienas asinsrites laikā, un urīnā atrod mazāk nekā 0,5% no dabiskā hormona. Apmēram 35% aldosterona izdalās tetrahidroaldosterona glikuronīda veidā un 20% kā aldosterona glikuronīda veidā. Šo metabolītu sauc par skābēm nestabilu jeb 3-okso-konjugātu. Daļa hormona urīnā atrodama 21-deoksitetrahidroaldosterona veidā, kas zarnu floras ietekmē veidojas no tetrahidroaldosterona, kas izdalās ar žulti, un tiek reabsorbēts asinīs.

Vairāk nekā 80% androstendiona un tikai aptuveni 40% testosterona tiek izvadīti vienā asinsrites reizē caur aknām. Galvenokārt androgēnu konjugāti nonāk urīnā. Neliela daļa no tiem tiek izvadīta caur zarnām. DHEA-S var izvadīties neizmainītā veidā. DHEA un DHEA-S spēj tālāk metabolizēties, hidroksilējot 7. un 16. pozīcijā vai pārveidojot 17-keto grupu par 17-hidroksigrupu. DHEA arī neatgriezeniski tiek pārveidota par androstendionu. Pēdējo var pārvērst par testosteronu (galvenokārt ārpus aknām), kā arī par androsteronu un etioholanolonu. Šo steroīdu turpmāka reducēšana noved pie androstandiola un etioholandiola veidošanās. Testosterons mērķa audos tiek pārveidots par 5a-dihidrotestosteronu, kas tiek neatgriezeniski inaktivēts, pārvēršoties par 3a-androstandiolu, vai atgriezeniski par 5a-androstendionu. Abas šīs vielas var pārvērsties par androsteronu. Katrs no uzskaitītajiem metabolītiem spēj veidot glikuronīdus un sulfātus. Vīriešiem testosterons un androstenedions izzūd no plazmas 2–3 reizes ātrāk nekā sievietēm, kas, iespējams, ir izskaidrojams ar dzimumsteroīdu ietekmi uz testosterona-estradiola saistošā proteīna līmeni plazmā.

Virsnieru garozas hormonu fizioloģiskā iedarbība un to darbības mehānisms

Virsnieru dziedzeru ražotie savienojumi ietekmē daudzus vielmaiņas procesus un organisma funkcijas. Jau paši nosaukumi — gliko- un mineralokortikoīdi — norāda, ka tie veic svarīgas funkcijas dažādu vielmaiņas aspektu regulēšanā.

Pārmērīgs glikokortikoīdu daudzums palielina glikogēna veidošanos un glikozes ražošanu aknās, kā arī samazina glikozes uzņemšanu un izmantošanu perifērajos audos. Tas izraisa hiperglikēmiju un samazinātu glikozes toleranci. Turpretī glikokortikoīdu deficīts samazina aknu glikozes ražošanu un palielina jutību pret insulīnu, kas var izraisīt hipoglikēmiju. Glikokortikoīdu iedarbība ir pretēja insulīna iedarbībai, kura sekrēcija palielinās steroīdu hiperglikēmijas apstākļos. Tas noved pie glikozes līmeņa asinīs normalizēšanās tukšā dūšā, lai gan ogļhidrātu tolerances traucējumi var saglabāties. Cukura diabēta gadījumā glikokortikoīdu pārpalikums pasliktina glikozes tolerances traucējumus un palielina organisma nepieciešamību pēc insulīna. Adisona slimības gadījumā, reaģējot uz glikozes uzņemšanu, izdalās mazāk insulīna (nelielā cukura līmeņa asinīs paaugstināšanās dēļ), tāpēc tieksme uz hipoglikēmiju tiek mazināta, un cukura līmenis tukšā dūšā parasti saglabājas normāls.

Aknu glikozes ražošanas stimulēšana glikokortikoīdu ietekmē tiek izskaidrota ar to ietekmi uz glikoneoģenēzes procesiem aknās, glikoneoģenēzes substrātu atbrīvošanos no perifērajiem audiem un citu hormonu glikoneogēno efektu. Tādējādi labi barotiem dzīvniekiem, kuriem veikta adrenalektomija, bazālā glikoneoģenēze saglabājas, bet tās spēja palielināties glikagona vai kateholamīnu ietekmē tiek zaudēta. Izsalkušiem dzīvniekiem vai dzīvniekiem ar cukura diabētu adrenalektomija noved pie glikoneoģenēzes intensitātes samazināšanās, kas tiek atjaunota, ievadot kortizolu.

Glikokortikoīdu ietekmē tiek aktivizēti praktiski visi glikoneoģenēzes posmi. Šie steroīdi palielina kopējo olbaltumvielu sintēzi aknās, palielinoties vairāku transamināžu veidošanās līmenim. Tomēr vissvarīgākie glikoneoģenēzes posmi glikokortikoīdu darbībai acīmredzot notiek pēc transaminācijas reakcijām, fosfoenolpiruvātkarboksikināzes un glikozes-6-fosfātdehidrogenāzes darbības līmenī, kuru aktivitāte palielinās kortizola klātbūtnē.

Muskuļos, taukaudos un limfoīdos audos steroīdi ne tikai kavē olbaltumvielu sintēzi, bet arī paātrina to sadalīšanos, kas noved pie aminoskābju izdalīšanās asinīs. Cilvēkiem glikokortikoīdu akūtā iedarbība izpaužas kā selektīvs un izteikts sazarotās ķēdes aminoskābju satura pieaugums plazmā. Ilgstošas steroīdu darbības laikā palielinās tikai alanīna līmenis. Bada apstākļos aminoskābju līmenis palielinās tikai īslaicīgi. Glikokortikoīdu straujā iedarbība, iespējams, ir izskaidrojama ar to antiinsulīna iedarbību, un selektīvā alanīna (galvenā glikoneoģenēzes substrāta) izdalīšanās ir saistīta ar tiešu transaminācijas procesu stimulāciju audos. Glikokortikoīdu ietekmē palielinās arī glicerīna izdalīšanās no taukaudiem (lipolīzes stimulācijas dēļ) un laktāta izdalīšanās no muskuļiem. Lipolīzes paātrināšanās palielina brīvo taukskābju plūsmu asinīs, kas, lai gan nekalpo kā tiešie glikoneoģenēzes substrāti, nodrošinot šo procesu ar enerģiju, ietaupa citus substrātus, kurus var pārvērst glikozē.

Svarīga glikokortikoīdu ietekme ogļhidrātu metabolisma jomā ir arī glikozes absorbcijas un izmantošanas kavēšana perifērajos audos (galvenokārt taukaudos un limfoīdos). Šī ietekme var izpausties pat agrāk nekā glikoneoģenēzes stimulēšana, kā rezultātā pēc kortizola ievadīšanas glikēmijas līmenis paaugstinās pat bez glikozes ražošanas palielināšanās aknās. Ir arī dati par glikagona sekrēcijas stimulēšanu un insulīna sekrēcijas kavēšanu ar glikokortikoīdiem.

Itsenko-Kušinga sindroma gadījumā novērotā ķermeņa tauku pārdale (nogulsnēšanās uz kakla, sejas un rumpja un izzušana uz ekstremitātēm) var būt saistīta ar dažādu tauku depo nevienmērīgu jutību pret steroīdiem un insulīnu. Glikokortikoīdi veicina citu hormonu (somatotropā hormona, kateholamīnu) lipolītisku darbību. Glikokortikoīdu ietekme uz lipolīzi tiek panākta, inhibējot glikozes uzsūkšanos un metabolismu taukaudos. Tā rezultātā samazinās glicerīna daudzums, kas nepieciešams taukskābju atkārtotai esterifikācijai, un asinīs nonāk vairāk brīvo taukskābju. Pēdējā minētā iedarbība izraisa ketozes tendenci. Turklāt glikokortikoīdi var tieši stimulēt ketoģenēzi aknās, kas ir īpaši izteikta insulīna deficīta apstākļos.

Glikokortikoīdu ietekme uz specifisku RNS un olbaltumvielu sintēzi ir detalizēti pētīta atsevišķos audos. Tomēr tiem ir arī vispārīgāka ietekme uz organismu, kas izpaužas kā RNS un olbaltumvielu sintēzes stimulēšana aknās, tās kavēšana un sadalīšanās stimulēšana perifērajos audos, piemēram, muskuļos, ādā, taukaudos un limfoīdos audos, fibroblastos, bet ne smadzenēs vai sirdī.

Glikokortikoīdi, tāpat kā citi steroīdu savienojumi, tieši ietekmē organisma šūnas, sākotnēji mijiedarbojoties ar citoplazmas receptoriem. To molekulmasa ir aptuveni 90 000 daltonu, un tie ir asimetriski un, iespējams, fosforilēti proteīni. Katrā mērķa šūnā ir no 5000 līdz 100 000 citoplazmas glikokortikoīdu receptoru. Šo proteīnu saistīšanās afinitāte ar hormonu ir gandrīz identiska brīvā kortizola koncentrācijai plazmā. Tas nozīmē, ka receptoru piesātinājums parasti ir no 10 līdz 70%. Pastāv tieša korelācija starp steroīdu saistīšanos ar citoplazmas receptoriem un hormonu glikokortikoīdu aktivitāti.

Mijiedarbība ar hormonu izraisa receptoru konformācijas izmaiņas (aktivāciju), kā rezultātā 50–70% hormonu-receptoru kompleksu saistās ar noteiktiem kodola hromatīna reģioniem (akceptoriem), kas satur DNS un, iespējams, dažus kodola proteīnus. Akceptoru reģioni šūnā ir tik lielos daudzumos, ka tie nekad nav pilnībā piesātināti ar hormonu-receptoru kompleksiem. Daži no akceptoriem, mijiedarbojoties ar šiem kompleksiem, ģenerē signālu, kas noved pie specifisku gēnu transkripcijas paātrināšanās, kam seko mRNS līmeņa paaugstināšanās citoplazmā un to kodēto proteīnu sintēzes palielināšanās. Šādi proteīni var būt enzīmi (piemēram, tie, kas iesaistīti glikoneoģenēzē), kas noteiks specifiskas reakcijas uz hormonu. Dažos gadījumos glikokortikoīdi samazina specifiskas mRNS līmeni (piemēram, tie, kas kodē AKTH un beta-endorfīna sintēzi). Glikokortikoīdu receptoru klātbūtne lielākajā daļā audu atšķir šos hormonus no citu klašu steroīdiem, kuru receptoru pārstāvība audos ir daudz ierobežotāka. Glikokortikoīdu receptoru koncentrācija šūnā ierobežo atbildes reakcijas lielumu uz šiem steroīdiem, kas tos atšķir no citu klašu hormoniem (polipeptīdiem, kateholamīniem), kuriem uz šūnas membrānas ir virsmas receptoru "pārpalikums". Tā kā glikokortikoīdu receptori dažādās šūnās šķietami ir vienādi, un atbildes reakcija uz kortizolu ir atkarīga no šūnas tipa, konkrēta gēna ekspresiju hormona ietekmē nosaka citi faktori.

Pēdējā laikā uzkrājas dati par glikokortikoīdu iespējamo iedarbību ne tikai caur gēnu transkripcijas mehānismiem, bet arī, piemēram, modificējot membrānas procesus; tomēr šādu efektu bioloģiskā nozīme joprojām nav skaidra. Ir arī ziņojumi par glikokortikoīdus saistošu šūnu olbaltumvielu heterogenitāti, taču nav zināms, vai tie visi ir īstie receptori. Lai gan arī citu klašu steroīdi var mijiedarboties ar glikokortikoīdu receptoriem, to afinitāte pret šiem receptoriem parasti ir zemāka nekā pret specifiskiem šūnu proteīniem, kas mediē citus efektus, jo īpaši mineralokortikoīdus.

Minerālkortikoīdi (aldosterons, kortizols un dažreiz DOC) regulē jonu homeostāzi, ietekmējot nieres, zarnas, siekalu un sviedru dziedzerus. Nevar izslēgt to tiešo ietekmi uz asinsvadu endotēliju, sirdi un smadzenēm. Tomēr jebkurā gadījumā audu skaits organismā, kas ir jutīgi pret mineralokortikoīdiem, ir daudz mazāks nekā audu skaits, kas reaģē uz glikokortikoīdiem.

No pašlaik zināmajiem mineralokortikoīdu mērķa orgāniem vissvarīgākie ir nieres. Lielākā daļa šo steroīdu iedarbības ir lokalizēta garozas savākšanas kanālos, kur tie veicina palielinātu nātrija reabsorbciju, kā arī kālija un ūdeņraža (amonjaka) sekrēciju. Šīs mineralokortikoīdu darbības rodas 0,5–2 stundas pēc to ievadīšanas, tām pievienojas RNS un olbaltumvielu sintēzes aktivācija un tās saglabājas 4–8 stundas. Mineralokortikoīdu deficīta gadījumā organismā attīstās nātrija zudums, kālija aizture un metaboliskā acidoze. Pārmērīgi hormoni izraisa pretējas nobīdes. Aldosterona ietekmē tiek reabsorbēta tikai daļa no nieru filtrētā nātrija, tāpēc sāls slodzes apstākļos šī hormona iedarbība ir vājāka. Turklāt pat ar normālu nātrija uzņemšanu, pārmēru aldosterona apstākļos rodas tā darbības izvairīšanās fenomens: nātrija reabsorbcija proksimālajos nieru kanāliņos samazinās, un galu galā tā izdalīšanās atbilst uzņemšanai. Šīs fenomena klātbūtne var izskaidrot tūskas neesamību hroniska aldosterona pārpalikuma gadījumā. Tomēr sirds, aknu vai nieru izcelsmes tūskas gadījumā organisma spēja "izkļūt" no mineralokortikoīdu iedarbības tiek zaudēta, un šādos apstākļos attīstošais sekundārais hiperaldosteronisms saasina šķidruma aizturi.

Attiecībā uz kālija sekrēciju nieru kanāliņos, izdalīšanās fenomens nepastāv. Šī aldosterona ietekme lielā mērā ir atkarīga no nātrija uzņemšanas un kļūst redzama tikai tad, ja nātrijs ir pietiekami uzņemts distālajos nieru kanāliņos, kur izpaužas mineralokortikoīdu ietekme uz tā reabsorbciju. Tādējādi pacientiem ar samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu un palielinātu nātrija reabsorbciju proksimālajos nieru kanāliņos (sirds mazspēja, nefroze, aknu ciroze) aldosterona kaliurētiskā iedarbība praktiski nav novērojama.

Mineralokortikoīdi arī palielina magnija un kalcija izdalīšanos ar urīnu. Šī iedarbība, savukārt, ir saistīta ar hormonu ietekmi uz nātrija dinamiku nierēs.

Mineralokortikoīdu svarīgā hemodinamiskā ietekme (īpaši asinsspiediena izmaiņas) lielā mērā ir saistīta ar to darbību nierēs.

Aldosterona šūnu iedarbības mehānisms parasti ir tāds pats kā citiem steroīdajiem hormoniem. Mērķa šūnās atrodas citozola mineralokortikoīdu receptori. To afinitāte pret aldosteronu un DOC ir daudz lielāka nekā to afinitāte pret kortizolu. Pēc mijiedarbības ar šūnā iekļuvušo steroīdu hormonu-receptoru kompleksi saistās ar kodola hromatīnu, palielinot noteiktu gēnu transkripciju ar specifiskas mRNS veidošanos. Turpmākās reakcijas, ko izraisa specifisku olbaltumvielu sintēze, iespējams, sastāv no nātrija kanālu skaita palielināšanās šūnas apikālajā virsmā. Turklāt aldosterona ietekmē nierēs palielinās NAD-H/NAD attiecība un vairāku mitohondriju enzīmu (citrātu sintetāzes, glutamāta dehidrogenāzes, malāta dehidrogenāzes un glutamāta oksalacetāta transamināzes) aktivitāte, kas piedalās nātrija sūkņu (distālo nieru kanāliņu serozajā virsmā) darbībai nepieciešamās bioloģiskās enerģijas ģenerēšanā. Nevar izslēgt aldosterona ietekmi uz fosfolipāzes un aciltransferāzes aktivitāti, kā rezultātā mainās šūnu membrānas fosfolipīdu sastāvs un jonu transports. Mineralokortikoīdu darbības mehānisms kālija un ūdeņraža jonu sekrēcijai nierēs ir mazāk pētīts.

Virsnieru androgēnu un estrogēnu ietekme un darbības mehānisms ir aplūkots nodaļās par dzimumsteroīdiem.

Hormonu sekrēcijas regulēšana virsnieru garozā

Virsnieru glikokortikoīdu un androgēnu ražošanu kontrolē hipotalāma-hipofīzes sistēma, savukārt aldosterona ražošanu galvenokārt kontrolē renīna-angiotenzīna sistēma un kālija joni.

Hipotalāms ražo kortikoliberīnu, kas caur portāla asinsvadiem nonāk hipofīzes priekšējā dambijā, kur stimulē AKTH veidošanos. Līdzīga aktivitāte ir arī vazopresīnam. AKTH sekrēciju regulē trīs mehānismi: kortikoliberīna izdalīšanās endogēnais ritms, tā stresa izraisītā izdalīšanās un negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, ko galvenokārt realizē kortizols.

AKTH izraisa straujas un asas izmaiņas virsnieru garozā. Asins plūsma dziedzerī un kortizola sintēze palielinās 2–3 minūšu laikā pēc AKTH ievadīšanas. Dažu stundu laikā virsnieru dziedzeru masa var dubultoties. Lipīdi izzūd no fascikulārās un retikulārās zonas šūnām. Pakāpeniski robeža starp šīm zonām izlīdzinās. Fascikulārās zonas šūnas atgādina retikulārās zonas šūnas, kas rada iespaidu par pēdējās strauju paplašināšanos. Ilgstoša AKTH stimulācija izraisa gan virsnieru garozas hipertrofiju, gan hiperplāziju.

Paaugstināta glikokortikoīdu (kortizola) sintēze ir saistīta ar holesterīna pārvēršanās par pregnenolonu paātrināšanos fascikulārajā un retikulārajā zonā. Iespējams, tiek aktivizēti arī citi kortizola biosintēzes posmi, kā arī tā izdalīšanās asinīs. Vienlaikus asinīs nonāk neliels daudzums kortizola biosintēzes starpproduktu. Ilgāk stimulējot garozu, palielinās kopējā proteīna un RNS veidošanās, kas noved pie dziedzera hipertrofijas. Jau pēc 2 dienām var reģistrēt DNS daudzuma palielināšanos tajā, kas turpina pieaugt. Virsnieru atrofijas gadījumā (tāpat kā AKTH līmeņa pazemināšanās gadījumā) pēdējie reaģē uz endogēno AKTH daudz lēnāk: steroīdu sintēzes stimulācija notiek gandrīz dienu vēlāk un sasniedz maksimumu tikai 3. dienā pēc aizstājterapijas sākuma, un reakcijas absolūtā vērtība samazinās.

Uz virsnieru šūnu membrānām ir atrastas vietas, kas saistās ar AKTH ar dažādu afinitāti. Šo vietu (receptoru) skaits samazinās pie augstas AKTH koncentrācijas un palielinās pie zemas ("samazināta regulācija"). Tomēr virsnieru dziedzeru kopējā jutība pret AKTH augsta tā satura apstākļos ne tikai nesamazinās, bet, gluži pretēji, palielinās. Iespējams, ka AKTH šādos apstākļos stimulē dažu citu faktoru parādīšanos, kuru ietekme uz virsnieru dziedzeri "pārvar" saīsinātās regulācijas efektu. Tāpat kā citi peptīdu hormoni, AKTH aktivizē adenilātciklāzi mērķa šūnās, ko pavada vairāku olbaltumvielu fosforilēšana. Tomēr AKTH sterogēno efektu var mediēt citi mehānismi, piemēram, kālija atkarīga virsnieru fosfolipāzes A2 aktivācija _. Lai kā arī būtu, AKTH ietekmē palielinās esterāzes aktivitāte, atbrīvojot holesterīnu no tā esteriem, un tiek kavēta holesterīna esteru sintetāze. Palielinās arī lipoproteīnu uztveršana virsnieru šūnās. Pēc tam brīvais holesterīns uz nesējproteīna nonāk mitohondrijos, kur tas tiek pārveidots par pregnenolonu. AKTH ietekmei uz holesterīna metabolisma enzīmiem nav nepieciešama olbaltumvielu sintēzes aktivizēšana. AKTH ietekmē holesterīna pārvēršanās par pašu pregnenolonu acīmredzot paātrinās. Šis efekts vairs neizpaužas olbaltumvielu sintēzes inhibīcijas apstākļos. AKTH trofiskā efekta mehānisms nav skaidrs. Lai gan vienas virsnieru dziedzera hipertrofija pēc otrās izņemšanas noteikti ir saistīta ar hipofīzes aktivitāti, specifisks antiserums pret AKTH neaizkavē šādu hipertrofiju. Turklāt paša AKTH ievadīšana šajā periodā pat samazina DNS saturu hipertrofiskajā dziedzerī. In vitro AKTH arī kavē virsnieru šūnu augšanu.

Steroīdu sekrēcijai ir diennakts ritms. Kortizola līmenis plazmā sāk paaugstināties vairākas stundas pēc nakts miega sākuma, sasniedz maksimumu drīz pēc pamošanās un pazeminās no rīta. Pēcpusdienā un līdz vakaram kortizola saturs saglabājas ļoti zems. Šīs svārstības pārklājas ar epizodiskiem kortizola līmeņa "uzliesmojumiem", kas notiek ar dažādu periodiskumu - no 40 minūtēm līdz 8 stundām vai ilgāk. Šāda emisija veido aptuveni 80% no visa kortizola, ko izdala virsnieru dziedzeri. Tā ir sinhronizēta ar AKTH maksimumu plazmā un, acīmredzot, ar hipotalāma kortikoliberīna emisiju. Uztura un miega modeļiem ir būtiska loma hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas periodiskās aktivitātes noteikšanā. Dažādu farmakoloģisko līdzekļu ietekmē, kā arī patoloģiskos apstākļos tiek traucēts AKTH un kortizola sekrēcijas diennakts ritms.

Nozīmīgu vietu visas sistēmas aktivitātes regulēšanā ieņem negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms starp glikokortikoīdiem un AKTH veidošanos. Pirmie kavē kortikoliberīna un AKTH sekrēciju. Stresa apstākļos AKTH izdalīšanās indivīdiem ar adrenalektomiju ir daudz lielāka nekā veseliem, savukārt glikokortikoīdu eksogēna ievadīšana ievērojami ierobežo AKTH koncentrācijas palielināšanos plazmā. Pat bez stresa virsnieru mazspēju pavada 10–20 reizes lielāks AKTH līmenis. Pēdējā līmeņa samazināšanās cilvēkiem tiek novērota jau 15 minūtes pēc glikokortikoīdu ievadīšanas. Šī agrīnā inhibējošā iedarbība ir atkarīga no pēdējo koncentrācijas palielināšanās ātruma un, iespējams, ir saistīta ar to ietekmi uz hipofīzes membrānu. Vēlākā hipofīzes aktivitātes inhibīcija galvenokārt ir atkarīga no ievadīto steroīdu devas (nevis ātruma) un izpaužas tikai neskartas RNS un olbaltumvielu sintēzes apstākļos kortikotrofos. Ir dati, kas liecina par glikokortikoīdu agrīnās un vēlīnās inhibējošās iedarbības iespējamību, izmantojot dažādus receptorus. Kortikoliberīna sekrēcijas inhibīcijas un tieši AKTH inhibīcijas relatīvā loma atgriezeniskās saites mehānismā prasa turpmāku skaidrojumu.

Minerālkortikoīdu veidošanos virsnieru dziedzeros regulē citi faktori, no kuriem vissvarīgākais ir renīna-angiotenzīna sistēma. Renīna sekrēciju nierēs galvenokārt kontrolē hlorīda jonu koncentrācija šķidrumā ap jukstaglomerulārajām šūnām, kā arī nieru asinsvadu spiediens un beta adrenerģiskās vielas. Renīns katalizē angiotenzinogēna pārvēršanu par dekapeptīdu angiotenzīnu I, kas tiek sašķelts, veidojot oktapeptīdu angiotenzīnu II. Dažām sugām pēdējais tiek tālāk pārveidots, iegūstot heptapeptīdu angiotenzīnu III, kas arī spēj stimulēt aldosterona un citu mineralokortikoīdu (DOC, 18-hidroksikortikosterona un 18-oksedoksikortikosterona) veidošanos. Cilvēka plazmā angiotenzīna III līmenis nepārsniedz 20% no angiotenzīna II līmeņa. Abi stimulē ne tikai holesterīna pārvēršanu par pregnenolonu, bet arī kortikosteronu par 18-hidroksikortikosteronu un aldosteronu. Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna agrīnā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar aldosterona sintēzes sākotnējā posma stimulāciju, savukārt angiotenzīna ilgtermiņa iedarbības mehānismā liela nozīme ir tā ietekmei uz šī steroīda sintēzes turpmākajiem posmiem. Angiotenzīna receptori atrodas uz glomerulārās zonas šūnu virsmas. Interesanti, ka angiotenzīna II pārpalikuma klātbūtnē šo receptoru skaits nesamazinās, bet gluži pretēji, palielinās. Līdzīga iedarbība ir kālija joniem. Atšķirībā no AKTH, angiotenzīns II neaktivizē virsnieru adenilātciklāzi. Tā darbība ir atkarīga no kalcija koncentrācijas un, iespējams, ir saistīta ar šī jona pārdali starp ekstracelulāro un intracelulāro vidi. Prostaglandīnu sintēzei var būt zināma loma angiotenzīna ietekmes uz virsnieru dziedzeriem mediēšanā. Tādējādi E sērijas prostaglandīni (to līmenis serumā palielinās pēc angiotenzīna II ievadīšanas), atšķirībā no P1T, spēj stimulēt aldosterona sekrēciju, un prostaglandīnu sintēzes inhibitori (indometacīns) samazina aldosterona sekrēciju un tā reakciju uz angiotenzīnu II. Pēdējam ir arī trofiska ietekme uz virsnieru garozas glomerulāro zonu.

Kālija līmeņa paaugstināšanās plazmā arī stimulē aldosterona veidošanos, un virsnieru dziedzeri ir ļoti jutīgi pret kāliju. Tādējādi tā koncentrācijas izmaiņas tikai par 0,1 mEq/l, pat fizioloģisko svārstību robežās, ietekmē aldosterona sekrēcijas ātrumu. Kālija ietekme nav atkarīga no nātrija vai angiotenzīna II. Ja nav nieru, kālijam, iespējams, ir galvenā loma aldosterona veidošanās regulēšanā. Tā joni neietekmē virsnieru garozas zona fasciculata funkciju. Tieši iedarbojoties uz aldosterona veidošanos, kālijs vienlaikus samazina renīna veidošanos nierēs (un attiecīgi arī angiotenzīna II koncentrāciju). Tomēr tā jonu tiešā iedarbība parasti ir spēcīgāka nekā kontrregulējošā iedarbība, ko izraisa renīna līmeņa samazināšanās. Kālijs stimulē gan agrīno (holesterīna pārvēršana par pregnenolonu), gan vēlīno (kortikosterona vai DOC maiņa par aldosteronu) mineralokortikoīdu biosintēzes stadiju. Hiperkaliēmijas apstākļos palielinās plazmas 18-hidroksikortikosterona/aldosterona koncentrācijas attiecība. Kālija ietekme uz virsnieru garozu, tāpat kā angiotenzīna II ietekme, ir ļoti atkarīga no kālija jonu klātbūtnes.

Aldosterona sekrēciju kontrolē arī nātrija līmenis serumā. Sāls slodze samazina šī steroīda veidošanos. Lielā mērā šo efektu nodrošina nātrija hlorīda ietekme uz renīna izdalīšanos. Tomēr ir iespējama arī nātrija jonu tieša ietekme uz aldosterona sintēzes procesiem, taču tai nepieciešamas ļoti krasas katjona koncentrācijas izmaiņas, un tai ir mazāka fizioloģiska nozīme.

Ne hipofīzes izņemšana, ne AKTH sekrēcijas nomākšana ar deksametazonu neietekmē aldosterona veidošanos. Tomēr ilgstoša hipopituitārisma vai izolēta AKTH deficīta gadījumā aldosterona reakcija uz nātrija ierobežojumu uzturā var būt samazināta vai pat pilnībā izzust. Cilvēkiem AKTH ievadīšana īslaicīgi palielina aldosterona sekrēciju. Interesanti, ka pacientiem ar izolētu AKTH deficītu glikokortikoīdu terapijas laikā tā līmeņa samazināšanās netiek novērota, lai gan paši glikokortikoīdi var kavēt steroīdu veidošanos glomerulārajā zonā. Dopamīnam acīmredzot ir zināma loma aldosterona veidošanās regulēšanā, jo tā agonisti (bromokriptīns) kavē steroīdu reakciju uz angiotenzīnu II un AKTH, bet antagonisti (metoklopramīds) palielina aldosterona līmeni plazmā.

Tāpat kā kortizola sekrēcijas gadījumā, arī plazmas aldosterona līmenis uzrāda diennakts un epizodiskas svārstības, lai gan daudz mazākā mērā. Aldosterona koncentrācija ir visaugstākā pēc pusnakts - līdz plkst. 8-9 no rīta un viszemākā no plkst. 16 līdz 23 vakarā. Kortizola sekrēcijas periodiskums neietekmē aldosterona izdalīšanās ritmu.

Atšķirībā no pēdējā, virsnieru dziedzeru androgēnu ražošanu galvenokārt regulē AKTH, lai gan regulācijā var piedalīties arī citi faktori. Tādējādi pirmspubertātes periodā ir nesamērīgi augsta virsnieru androgēnu sekrēcija (salīdzinājumā ar kortizolu), ko sauc par adrenarhiju. Tomēr ir iespējams, ka tas ir saistīts ne tik daudz ar atšķirīgu glikokortikoīdu un androgēnu ražošanas regulāciju, bet gan ar steroīdu biosintēzes ceļu spontānu pārstrukturēšanu virsnieru dziedzeros šajā periodā. Sievietēm androgēnu līmenis plazmā ir atkarīgs no menstruālā cikla fāzes un lielā mērā ir atkarīgs no olnīcu aktivitātes. Tomēr folikulārajā fāzē virsnieru steroīdu īpatsvars kopējā androgēnu koncentrācijā plazmā ir gandrīz 70% testosterona, 50% dihidrotestosterona, 55% androstenediona, 80% DHEA un 96% DHEA-S. Cikla vidū virsnieru ieguldījums kopējā androgēnu koncentrācijā samazinās līdz 40% testosteronam un 30% androstenedionam. Vīriešiem virsnieru dziedzeriem ir ļoti maza loma kopējās plazmas androgēnu koncentrācijas veidošanā.

Minerālkortikoīdu veidošanos virsnieru dziedzeros regulē citi faktori, no kuriem vissvarīgākais ir renīna-angiotenzīna sistēma. Renīna sekrēciju nierēs galvenokārt kontrolē hlorīda jonu koncentrācija šķidrumā ap jukstaglomerulārajām šūnām, kā arī nieru asinsvadu spiediens un beta adrenerģiskās vielas. Renīns katalizē angiotenzinogēna pārvēršanu par dekapeptīdu angiotenzīnu I, kas tiek sašķelts, veidojot oktapeptīdu angiotenzīnu II. Dažām sugām pēdējais tiek tālāk pārveidots, iegūstot heptapeptīdu angiotenzīnu III, kas arī spēj stimulēt aldosterona un citu mineralokortikoīdu (DOC, 18-hidroksikortikosterona un 18-oksedoksikortikosterona) veidošanos. Cilvēka plazmā angiotenzīna III līmenis nepārsniedz 20% no angiotenzīna II līmeņa. Abi stimulē ne tikai holesterīna pārvēršanu par pregnenolonu, bet arī kortikosteronu par 18-hidroksikortikosteronu un aldosteronu. Tiek uzskatīts, ka angiotenzīna agrīnā iedarbība galvenokārt ir saistīta ar aldosterona sintēzes sākotnējā posma stimulāciju, savukārt angiotenzīna ilgtermiņa iedarbības mehānismā liela nozīme ir tā ietekmei uz šī steroīda sintēzes turpmākajiem posmiem. Angiotenzīna receptori atrodas uz glomerulārās zonas šūnu virsmas. Interesanti, ka angiotenzīna II pārpalikuma klātbūtnē šo receptoru skaits nesamazinās, bet gluži pretēji, palielinās. Līdzīga iedarbība ir kālija joniem. Atšķirībā no AKTH, angiotenzīns II neaktivizē virsnieru adenilātciklāzi. Tā darbība ir atkarīga no kalcija koncentrācijas un, iespējams, ir saistīta ar šī jona pārdali starp ekstracelulāro un intracelulāro vidi. Prostaglandīnu sintēzei var būt zināma loma angiotenzīna ietekmes uz virsnieru dziedzeriem mediēšanā. Tādējādi E sērijas prostaglandīni (to līmenis serumā palielinās pēc angiotenzīna II ievadīšanas), atšķirībā no P1T, spēj stimulēt aldosterona sekrēciju, un prostaglandīnu sintēzes inhibitori (indometacīns) samazina aldosterona sekrēciju un tā reakciju uz angiotenzīnu II. Pēdējam ir arī trofiska ietekme uz virsnieru garozas glomerulāro zonu.

Kālija līmeņa paaugstināšanās plazmā arī stimulē aldosterona veidošanos, un virsnieru dziedzeri ir ļoti jutīgi pret kāliju. Tādējādi tā koncentrācijas izmaiņas tikai par 0,1 mEq/l, pat fizioloģisko svārstību robežās, ietekmē aldosterona sekrēcijas ātrumu. Kālija ietekme nav atkarīga no nātrija vai angiotenzīna II. Ja nav nieru, kālijam, iespējams, ir galvenā loma aldosterona veidošanās regulēšanā. Tā joni neietekmē virsnieru garozas zona fasciculata funkciju. Tieši iedarbojoties uz aldosterona veidošanos, kālijs vienlaikus samazina renīna veidošanos nierēs (un attiecīgi arī angiotenzīna II koncentrāciju). Tomēr tā jonu tiešā iedarbība parasti ir spēcīgāka nekā kontrregulējošā iedarbība, ko izraisa renīna līmeņa samazināšanās. Kālijs stimulē gan agrīno (holesterīna pārvēršana par pregnenolonu), gan vēlīno (kortikosterona vai DOC maiņa par aldosteronu) mineralokortikoīdu biosintēzes stadiju. Hiperkaliēmijas apstākļos palielinās plazmas 18-hidroksikortikosterona/aldosterona koncentrācijas attiecība. Kālija ietekme uz virsnieru garozu, tāpat kā angiotenzīna II ietekme, ir ļoti atkarīga no kālija jonu klātbūtnes.

Aldosterona sekrēciju kontrolē arī nātrija līmenis serumā. Sāls slodze samazina šī steroīda veidošanos. Lielā mērā šo efektu nodrošina nātrija hlorīda ietekme uz renīna izdalīšanos. Tomēr ir iespējama arī nātrija jonu tieša ietekme uz aldosterona sintēzes procesiem, taču tai nepieciešamas ļoti krasas katjona koncentrācijas izmaiņas, un tai ir mazāka fizioloģiska nozīme.

Ne hipofīzes izņemšana, ne AKTH sekrēcijas nomākšana ar deksametazonu neietekmē aldosterona veidošanos. Tomēr ilgstoša hipopituitārisma vai izolēta AKTH deficīta gadījumā aldosterona reakcija uz nātrija ierobežojumu uzturā var būt samazināta vai pat pilnībā izzust. Cilvēkiem AKTH ievadīšana īslaicīgi palielina aldosterona sekrēciju. Interesanti, ka pacientiem ar izolētu AKTH deficītu glikokortikoīdu terapijas laikā tā līmeņa samazināšanās netiek novērota, lai gan paši glikokortikoīdi var kavēt steroīdu veidošanos glomerulārajā zonā. Dopamīnam acīmredzot ir zināma loma aldosterona veidošanās regulēšanā, jo tā agonisti (bromokriptīns) kavē steroīdu reakciju uz angiotenzīnu II un AKTH, bet antagonisti (metoklopramīds) palielina aldosterona līmeni plazmā.

Tāpat kā kortizola sekrēcijas gadījumā, arī plazmas aldosterona līmenis uzrāda diennakts un epizodiskas svārstības, lai gan daudz mazākā mērā. Aldosterona koncentrācija ir visaugstākā pēc pusnakts - līdz plkst. 8-9 no rīta un viszemākā no plkst. 16 līdz 23 vakarā. Kortizola sekrēcijas periodiskums neietekmē aldosterona izdalīšanās ritmu.

Atšķirībā no pēdējā, virsnieru dziedzeru androgēnu ražošanu galvenokārt regulē AKTH, lai gan regulācijā var piedalīties arī citi faktori. Tādējādi pirmspubertātes periodā ir nesamērīgi augsta virsnieru androgēnu sekrēcija (salīdzinājumā ar kortizolu), ko sauc par adrenarhiju. Tomēr ir iespējams, ka tas ir saistīts ne tik daudz ar atšķirīgu glikokortikoīdu un androgēnu ražošanas regulāciju, bet gan ar steroīdu biosintēzes ceļu spontānu pārstrukturēšanu virsnieru dziedzeros šajā periodā. Sievietēm androgēnu līmenis plazmā ir atkarīgs no menstruālā cikla fāzes un lielā mērā ir atkarīgs no olnīcu aktivitātes. Tomēr folikulārajā fāzē virsnieru steroīdu īpatsvars kopējā androgēnu koncentrācijā plazmā ir gandrīz 70% testosterona, 50% dihidrotestosterona, 55% androstenediona, 80% DHEA un 96% DHEA-S. Cikla vidū virsnieru ieguldījums kopējā androgēnu koncentrācijā samazinās līdz 40% testosteronam un 30% androstenedionam. Vīriešiem virsnieru dziedzeriem ir ļoti maza loma kopējās plazmas androgēnu koncentrācijas veidošanā.