Miastēnija - Kas notiek?

Miastēnijas gravis patoģenēze

Miastēnija ir klasisks autoimūnas slimības piemērs, ko mediē autoantivielas un kas ir atkarīga no T šūnu funkcijas. Galvenās miastēnijas fizioloģiskās un morfoloģiskās izmaiņas lokalizējas neiromuskulārajā savienojumā un galvenokārt ir atkarīgas no antivielām pret acetilholīnesterāzi, kas samazina acetilholīnesterāzes daudzumu uz muskuļu postsinaptiskās membrānas. Saskaņā ar imūnelektronu mikroskopiju, IgG un komplements miastēnijas gadījumā nogulsnējas neiromuskulārajā savienojumā.

Miastēnijas muskuļu ekstraktos IgG ir atrodams kompleksā ar acetilholīnesterāzi. Šajā gadījumā acetilholīnesterāzes daudzums samazinās, postsinaptiskās membrānas arhitektūra ievērojami vienkāršojas un samazinās membrānas spēja iekļaut jaunus AChR. Šīs izmaiņas var izraisīt vai nu receptoru konformācijas izmaiņas (internalizācija) un degradācija antivielu ietekmē (antigēna modulācija), vai arī postsinaptiskās membrānas struktūras bojājumi antivielu un komplementa ietekmē. Iegūtie dati liecina, ka abi procesi var izraisīt neiromuskulārās pārraides traucējumus. Miastēnijas gadījumā neiromuskulārā savienojuma zonā atrodas komplementa membrānas uzbrukuma komplekss, un paplašinātajā sinaptiskajā spraugā atrodas pūslīši, kas satur membrānas uzbrukuma kompleksu. Šī pastāvīgā procesa rezultātā samazinās acetilholīnesterāzes daudzums un degradējas neiromuskulārā savienojuma zonas struktūra. Acetilholīnesterāzes samazināšanās var būt saistīta arī ar šķērssaišu veidošanos starp acetilholīnesterāzi antivielu ietekmē, kam seko to internalizācija un degradācija. Tādējādi neiromuskulārās pārnešanas traucējumu cēlonis miastēnijas gadījumā var būt antigēna modulācijas un komplementa mediētu bojājumu kombinācija. Miastēnijas pasīvas pārnešanas iespējamība no cilvēkiem uz pelēm norāda uz humorālo mehānismu svarīgo lomu miastēnijas patoģenēzē, parādot, ka pašas antivielas var traucēt neiromuskulārā savienojuma darbību.

Faktori, kas izraisa antivielu veidošanos pret AChR, joprojām nav zināmi. Kopīgu epitopu noteikšana cilvēka acetilholīnesterāzē un vairākos baktēriju un vīrusu antigēnos liecina par iespējamu molekulārās mimikrijas lomu. Tomēr miastēnijas gadījumā tiek atklātas poliklonālas antivielas, un mēģinājumi izolēt vīrusu vai noteikt antivielu specifiskumu pret noteiktiem baktēriju antigēniem nav bijuši veiksmīgi. Tādējādi pieņēmums par molekulāro mimikriju ar vienu epitopu nevar izskaidrot imunoloģisko izmaiņu pazīmes miastēnijas gadījumā. Ir zināms, ka antivielu ražošanai pret AChR nepieciešami gan CD4+ limfocīti (T-helperi), gan B-limfociti. Miastēnijas eksperimentālie modeļi liecina, ka patoloģisko imūnprocesu ierosina acetilholīnesterāzes prezentācija T-limfocītiem. Nav šaubu, ka aizkrūtes dziedzeris ir iesaistīts miastēnijas patoģenēzē. 70% pacientu ar miastēniju tiek atklāta aizkrūtes dziedzera hiperplāzija ar germinālo centru klātbūtni dziedzerī, un 15% pacientu diagnozes noteikšanas laikā vai vēlāk tiek atklāta timoma. Tādējādi var pieņemt, ka pirmie procesi, kas noved pie miastēnijas attīstības, notiek izmainītajā aizkrūtes dziedzera mikrovidē. Tomēr nepieciešami papildu pētījumi, lai noteiktu, kā acetilholīnesterāzes antigēni nonāk aizkrūtes dziedzerī (iespējams, to avots ir aizkrūtes dziedzera mioīdās šūnas) un kā aizkrūtes dziedzeris veicina T un B šūnu mijiedarbību, kas noved pie antivielu veidošanās pret AChR. Miastēnijas gadījumā nav identificēts neviens dominējošais AChR epitops, pret kuru tiek ierosināta imūnreakcija, kā arī nav identificēts atbilstošais T šūnu tips. Šis fakts, kā arī AChR epitopu spēja stimulēt T šūnas gan normālos apstākļos, gan miastēnijas gadījumā norāda uz iespējamu imūnsupresijas defekta lomu imunopatoloģisko procesu ierosināšanā miastēnijas gadījumā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]