Miastēnija gravis - ārstēšana

Miastēnijas ārstēšana ietver simptomātisku terapiju ar acetilholīnesterāzes inhibitoriem un terapiju, kuras mērķis ir modificēt slimības dabisko gaitu (timektomija, imūnsupresija ar kortikosteroīdiem, azatioprīnu un/vai ciklosporīnu, plazmaferēze, intravenoza imūnglobulīna ievadīšana). Lai gan zināšanas par miastēnijas patoģenēzi neapšaubāmi palīdz izskaidrot šo ārstēšanas metožu labvēlīgo ietekmi, diemžēl nav lielu, dubultmaskētu, kontrolētu pētījumu, lai noteiktu, kura ārstēšana ir vispiemērotākā konkrētam pacientam konkrētā laikā. Tā rezultātā dažādi speciālisti iesaka dažādas miastēnijas ārstēšanas shēmas.

Antiholīnesterāzes zāles var palielināt muskuļu spēku, pagarinot AChR pusperiodu neiromuskulārajā savienojumā, palielinot iespējamību, ka neirotransmiters spēs šķērsot paplašināto sinaptisko spraugu un mijiedarboties ar samazinātu AChR skaitu muskuļu membrānā. Piridostigmīns ir visplašāk izmantotais acetilholīnesterāzes inhibitors. Ārstēšanu parasti uzsāk ar 60 mg devu, ko ievada līdz 4 līdz 6 reizēm dienā. Ir pieejama piridostigmīna ilgstošas darbības forma, kas satur 180 mg, un to parasti ievada pirms gulētiešanas, lai uzturētu muskuļu spēku agrās rīta stundās un ļautu pacientam norīt rīta devu. 60 mg devas farmakoloģiskā iedarbība sākas pēc 30–60 minūtēm un sasniedz maksimumu pēc 2–3 stundām, pēc tam vājinās 2–3 stundu laikā. Muskuļu jutība pret zālēm ir mainīga, tāpēc, lai palielinātu to spēku, jāpalielina zāļu deva un lietošanas biežums. Tomēr reti rodas nepieciešamība lietot zāles devā, kas pārsniedz 120 mg, biežāk nekā reizi 3 stundās. Svarīgi atzīmēt, ka, palielinot acetilholīnesterāzes inhibitora devu, dažos muskuļos var palielināties spēks, bet citos - samazināties. Ārstēšanas periodā rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu muskuļu grupu funkcijas uzlabošanās nebūtu saistīta ar elpošanas funkcijas pasliktināšanos, kas jāuzrauga īpaši rūpīgi. Acetilholīnesterāzes inhibitoru blakusparādības ir caureja, sāpīgas spazmas, palielināta bronhu sekrēcija, no kurām lielākā daļa ir viegli koriģējamas. Tā kā acetilholīnesterāzes inhibitori nodrošina tikai simptomātisku uzlabošanos, tos bieži kombinē ar imūnsupresīvu terapiju, kas ietekmē slimības gaitu.

Kortikosteroīdiem neapšaubāmi ir pozitīva ietekme miastēnijas gadījumā, taču speciālistu vidū nav vienprātības par to optimālo lietošanas shēmu. Kortikosteroīdu terapeitiskais efekts, iespējams, ir saistīts ar to ietekmi uz imūnprocesiem, taču to specifiskie darbības mehānismi miastēnijas gadījumā joprojām nav skaidri. Tāpat kā citu autoimūnu slimību gadījumā, ārstēšanas uzsākšana ar lielām kortikosteroīdu devām var panākt ātrāku efektu nekā mazāku devu nozīmēšana. Blakusparādības ir galvenais faktors, kas ierobežo kortikosteroīdu terapijas ilgumu. Šīs blakusparādības ir cukura diabēts, kuņģa čūla, arteriāla hipertensija, svara pieaugums, šķidruma aizture, aseptiska kaulu nekroze, osteoporoze, katarakta. Bažas rada arī atkārtotu infekciju iespējamība, kas bieži rodas, lietojot jebkuru ārstēšanas shēmu. Ja pacientam ir kāds no šiem stāvokļiem (piemēram, cukura diabēts, kuņģa čūla), kortikosteroīdi pirms ārstēšanas ir kontrindicēti.

Kortikosteroīdu lietošana miastēnijas gadījumā ir saistīta ar īpašu risku, jo lielas devas var izraisīt strauju vājuma pieaugumu, īpaši elpošanas muskuļu vājuma gadījumā. Atkarībā no devas un ievadīšanas veida šī komplikācija var rasties 4–7 dienas pēc ārstēšanas sākuma. Tādēļ lielas kortikosteroīdu devas jānozīmē tikai ar iespēju rūpīgi uzraudzīt pacienta stāvokli. Smaga orofaringeālas vai elpošanas muskuļu vājuma gadījumā parasti ir indicēta hospitalizācija, lai nodrošinātu neiroloģiskā stāvokļa, elpošanas funkcijas un reakcijas uz ārstēšanu uzraudzību. Smagas ģeneralizētas miastēnijas gadījumā pacientiem ar rīšanas traucējumiem un vieglu vai vidēji smagu elpošanas mazspēju, ja nav kontrindikāciju, var lietot lielas intravenozas metilprednizolona devas (1000 mg/dienā 5 dienas), rūpīgi kontrolējot cukura līmeni asinīs, asinsspiedienu un elpošanas funkciju. Vienlaikus jānozīmē kalcija preparāti un H2 receptoru antagonisti. Ja elpošanas funkcija pasliktinās, pacients jāpārved uz intensīvās terapijas nodaļu un jāapsver citas imunoterapijas metodes, piemēram, plazmaferēze un intravenoza imūnglobulīna ievadīšana. Simptomiem mazinoties, pacientam pāriet uz iekšķīgi lietojamu prednizolonu katru otro dienu. Dažos centros ir veiksmīgi ievadīts metilprednizolons intravenozi, izmantojot nedaudz atšķirīgas shēmas.

Viegla vājuma gadījumā pacientus var ārstēt ambulatori, sākotnēji prednizolonu izrakstot 60 mg dienā katru dienu, un pēc vairākām nedēļām zāles pakāpeniski pāriet uz lietošanu katru otro dienu. Pēc tam prednizolona deva tiek samazināta par 10 mg mēnesī līdz minimālajai devai, kas nodrošina klīniskā efekta saglabāšanos. Parasti uzturošā deva ir 15-20 mg katru otro dienu. Tomēr pat lietojot 60 mg devu dienā, dažiem pacientiem pēkšņi rodas pieaugošs vājums. Šajā sakarā daži speciālisti sāk ārstēšanu ar 20 mg devu dienā un pēc tam palielina devu par 10 mg nedēļā, līdz tiek sasniegta 60 mg deva dienā. Pēc tam pakāpeniski pāriet uz zāļu lietošanu katru otro dienu. Lēnām palielinot kortikosteroīdu devu, ir iespējams izvairīties no pēkšņas elpošanas funkciju pasliktināšanās, taču ar šo shēmu terapeitiskais efekts attīstās lēnāk, un citu blakusparādību iespējamība nemazinās. Nepieciešamība pakāpeniski samazināt kortikosteroīdu devu ir atkarīga no vēlmes līdzsvarot klīnisko uzlabojumu, kas izpaužas kā palielināts muskuļu spēks, ar pieaugošo blakusparādību risku. Tomēr, ja kortikosteroīdu deva tiek samazināta pārāk ātri, miastēnijas simptomi var pastiprināties.

Azatioprīns 2–3 mg/kg/dienā devā pozitīvi ietekmē ievērojamu daļu (70–90%) pacientu ar miastēniju. Kā liecina klīniskie pētījumi, monoterapijas ar prednizolonu vai azatioprīnu, kā arī to kombinācijas efektivitāte būtiski neatšķiras. Tomēr smagos gadījumos ar rezistenci pret prednizolonu var būt efektīva prednizolona un azatioprīna kombinācija. Azatioprīna trūkumi ietver lēnu klīniskā efekta attīstību (tā rodas tikai pēc 3–6 mēnešiem). Ārstēšanu ar azatioprīnu parasti sāk ar devu 50 mg/dienā, pēc tam to palielina par 50 mg ik pēc 3 dienām, līdz tiek sasniegta dienas deva 150–200 mg. Īpaša uzmanība jāpievērš hematoloģisku komplikāciju un aknu bojājumu attīstības iespējamībai. Kairinošā iedarbība uz kuņģa-zarnu traktu var mazināties, ja azatioprīnu lieto frakcionēti pēc ēdienreizēm. Mutagēnas iedarbības iespējamība izslēdz azatioprīna lietošanu auglīgām sievietēm. Azatioprīna lietošanu ierobežo arī tā relatīvi augstās izmaksas.

Saskaņā ar dažiem datiem, ciklosporīns izraisa ievērojamu uzlabošanos pacientiem ar miastēniju, kuri iepriekš nav ārstēti ar imūnsupresīviem līdzekļiem. Ārstēšana ar ciklosporīnu sākas ar devu 5 mg/kg/dienā, kas tiek nozīmēta 2 devās ar 12 stundu intervālu, kontrolējot zāļu līmeni serumā. Ciklosporīna lietošanu ierobežo tā augstās izmaksas un iespējamās blakusparādības, tostarp toksiska ietekme uz nierēm un aknām, arteriāla hipertensija, ko tomēr var koriģēt, samazinot zāļu devu. Tomēr augsto izmaksu un blakusparādību riska dēļ vairums klīnicistu neuzskata ciklosporīnu par izvēles zālēm miastēnijas ārstēšanai.

Plazmaferēze galvenokārt ir indicēta miastēnijas simptomu pēkšņas pastiprināšanās gadījumos, kad nepieciešams palielināt muskuļu spēku, gatavojoties operācijai, kad rodas kortikosteroīdu blakusparādības un ja citas ārstēšanas metodes ir neefektīvas. Plazmaferēze izraisa uzlabošanos, kas var ilgt tikai dažas dienas, bet dažreiz ilgst daudzas nedēļas. Visbiežāk tiek veiktas 6 sesijas, aizstājot 2 litrus 9 dienu laikā. Pēc procedūras katru dienu tiek nozīmēti 30 mg prednizolona un 100 mg ciklofosfamīda, lai izvairītos no simptomu atsitiena pastiprināšanās. Pēc plazmaferēzes kursa beigām tiek mainīta prednizolona shēma - pacients katru otro dienu maina 50 mg un 10 mg zāļu devas, ciklofosfamīds tiek nozīmēts 1 mēnesi un pēc tam pārtraukts. Plazmaferēzes kombinācija ar diviem norādītajiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem ļauj pagarināt tās parasti ierobežoto iedarbību uz vairākiem mēnešiem. Tā rezultātā daudziem pacientiem, kas ārstēti ar šo shēmu, atkārtota plazmaferēze nav nepieciešama līdz 1 gada beigām. Blakusparādības, lietojot šo shēmu, parasti ir minimālas. Plazmaferēzes izmantošanu galvenokārt ierobežo augstās izmaksas un iespējamās komplikācijas, piemēram, sāpes un infekcija, kas saistītas ar šunta ievietošanu, lai nodrošinātu piekļuvi asinsvadu gultnei.

Miastēnijas gadījumā veiksmīgi tiek izmantots arī intravenozs imūnglobulīns. Vidēji imūnglobulīna iedarbība parādās pēc dažām dienām un ilgst vairākas nedēļas, taču reakcija pacientiem ir ļoti atšķirīga. Ja ir kontrindikācijas kortikosteroīdu un plazmaferēzes lietošanai, imūnglobulīna intravenoza ievadīšana var būt izvēles metode. Miastēnijas gadījumā imūnglobulīnu ordinē tādā pašā devā kā citu neiromuskulāru slimību gadījumā, proti, 2 g/kg. To ievada intravenozi vairākās devās 2–5 dienu laikā. Lai saglabātu efektu, tiek izmantota "pulsa terapija", ievadot 600 mg/kg imūnglobulīna intravenozi reizi mēnesī. Lai gan imūnglobulīna darbības mehānisms miastēnijas gadījumā nav precīzi zināms, tas, iespējams, ir tāds pats kā citu slimību gadījumā: antiidiotipisko antivielu klātbūtnes dēļ, kas bloķē antivielu Fc komponentus, imūnglobulīns novērš komplementa nogulsnēšanos, imūnās reakcijas attīstību un citokīnu veidošanos. Imūnglobulīna blakusparādības – drebuļi, galvassāpes, drudzis – ir aprakstītas iepriekš. Galvenais faktors, kas ierobežo intravenoza imūnglobulīna lietošanu, ir tā augstās izmaksas. Nesenā pētījumā 87 pacienti ar miastēniju gravis, kuriem simptomi pasliktinājās, tika nejauši iedalīti divās grupās, kuras 3–5 dienas tika ārstētas ar trim plazmaferēzes vai intravenozas imūnglobulīna (400 mg/kg) sesijām. Efekts tika novērots, lietojot abas metodes, bet, lietojot imūnglobulīnu, blakusparādības bija nedaudz retāk sastopamas. Šajā pētījumā izlases lielums bija diezgan mazs, un ir nepieciešami lielāki, labi izstrādāti, kontrolēti pētījumi, lai salīdzinātu plazmaferēzes un intravenozas imūnglobulīna efektivitāti un noteiktu optimālo lietošanas shēmu.

Timektomijai neapšaubāmi ir arī pozitīva ietekme uz miastēniju. Tās efekts turpina pieaugt pat 7–10 gadus pēc operācijas, remisijas līmenim esot aptuveni 50%. Uzlabojumi novērojami gan vīriešiem, gan sievietēm, un tie ir ilgstoši. Sievietēm ar agrīnu slimības sākumu, aizkrūtes dziedzera hiperplāziju, augstu antivielu titru pret AChR efekts parādās agrāk, taču tas ne vienmēr ir nozīmīgāks. Pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, funkcionējošie aizkrūtes audi ir ļoti ierobežoti, tāpēc timektomijas efektivitāte var būt zemāka. Optimālai sagatavošanās operācijai pacientiem ar smagu vājumu var būt nepieciešama iepriekšēja plazmaferēze vai imūnsupresīva terapija. Pieredzējuša ķirurga rokās transsternāla transtorakāla pieeja rada labākos apstākļus maksimālai aizkrūtes dziedzera audu izņemšanai. Pēcoperācijas ārstēšana, ko intensīvās terapijas nodaļā veic pieredzējuši speciālisti, nodrošina labu gala rezultātu. Timomas klātbūtne priekšējā mediastīnā, kas atklāta ar datortomogrāfiju, prasa ķirurģisku iejaukšanos. Pēcoperācijas periodā pacientu jutība pret acetilholīnesterāzes inhibitoriem strauji palielinās, tāpēc, lietojot šīs zāles pirmajās 24-36 stundās pēc operācijas, jāievēro piesardzība.

Miastēniskas krīzes attīstībai ar elpošanas un rīšanas grūtībām nepieciešama neatliekama hospitalizācija. Plaušu vitālās kapacitātes samazināšanās zem 2 l ir indikācija pārvešanai uz intensīvās terapijas nodaļu, kurai ir pieredze elpošanas mazspējas ārstēšanā. Ar turpmāku elpošanas funkcijas pasliktināšanos un plaušu vitālās kapacitātes samazināšanos zem 1 l vai 25% no paredzētās vērtības ir indicēta intubācija un mākslīgā plaušu ventilācija. Īpaša uzmanība jāpievērš arī ūdens un elektrolītu līdzsvaram un iespējamai infekcijas attīstībai. Intensīvās terapijas nodaļā, ja nav infekcijas, atveseļošanās paātrināšanai ir indicēta plazmaferēze. Infekcijas gadījumā vēlams ievadīt intravenozu imūnglobulīnu kombinācijā ar atbilstošu antibakteriālu terapiju. Lai gan imūnsupresīvā terapija var būt arī efektīva, svarīgāks faktors, kas nosaka krīzes iznākumu, acīmredzot ir atbilstoša atbalstoša un, galvenais, elpošanas terapija, ko veic pieredzējuši speciālisti. Mūsdienās miastēnijas pacientu prognoze ir ievērojami uzlabojusies, un vairāk nekā 90% no viņiem spēj atgriezties pilnvērtīgā, produktīvā dzīvē.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]