Pašreizējais skatījums uz hiperurikēmijas patoģenētiskajiem mehānismiem

Podagra ir sistēmiska tofusa slimība, kam raksturīga nātrija monourāta kristālu nogulsnēšanās dažādos orgānos un audos un rezultātā rodas iekaisums cilvēkiem ar hiperurikēmiju, ko izraisa vides un/vai ģenētiski faktori. Podagras patoģenēzes pamatā ir urīnskābes (purīna) metabolisma traucējumi un urīnskābes (UR) satura palielināšanās asinīs. Urīnskābes metabolisma pamatā ir tās hiperprodukcija un samazināta izdalīšanās caur nierēm. Tajā pašā laikā tikai 10% pacientu ar primāru podagru ir tikai endogēnas urīnskābes veidošanās traucējumi. Citiem pacientiem galvenais hiperurikēmijas veidošanās faktors ir urīnskābes izdalīšanās traucējumi caur nierēm.

Papildus muskuļu un skeleta sistēmas bojājumiem podagrai raksturīgas viscerālas izpausmes, no kurām viena ir urātu nefropātija. Urātu nefropātija ir hroniska tubulointersticiāla nefrīta variants, kam raksturīga urīnskābes kristālu uzkrāšanās intersticijā ar sekundāra iekaisuma procesa attīstību tajā un cauruļveida aparāta epitēlija bojājumiem ar tā funkciju un reabsorbcijas procesu pārkāpumiem.

Urīnskābes transportēšana caur nierēm ir četru procesu kaskāde: glomerulārā filtrācija, gandrīz pilnīga filtrētās urīnskābes reabsorbcija, sekrēcija un postsekretorā reabsorbcija proksimālajos kanāliņos. Urāts nesaistās ar olbaltumvielām un tāpēc brīvi filtrējas glomerulos. Kanāliņu sekrēcijas ātrums ir daudz mazāks nekā kanāliņu reabsorbcijas ātrums, un tāpēc sekrētā urāta ieguldījums kopējā izdalītā urāta daudzumā ir neliels. Gandrīz 98–100% filtrētās urīnskābes tiek reabsorbēti proksimālajos kanāliņos, pēc tam tiek resekrēti 50% filtrētā urāta, un pēc tam tiek reabsorbēti gandrīz 80% izdalītā urāta, un galu galā tiek izvadīti aptuveni 7–10% filtrētā urāta. Reabsorbcijas, sekrēcijas un postsekretorās reabsorbcijas fāzes notiek proksimālajos kanāliņos. Reabsorbcijas un sekrēcijas procesus veic specifiskas molekulas (transporteri), kas atrodas proksimālo kanāliņu epitēlija sukas malā.

Lielākā daļa urātu transportētāju pieder pie OAT saimes. Urātu tubulāro reabsorbciju veic organiskais anjonu transportētājs (urātu anjonu apmaiņas līdzeklis), kas identificēts kā URAT1 (kodēts ar SLC22A12 gēnu). Šis transportētājs ir sastopams tikai cilvēkiem. Daudzi pētījumi, tostarp tie, kas veikti ar indivīdiem ar ģimenes hipouricēmiju, norāda uz mutāciju SLC22A12 gēnā, kas kodē URAT1 transportētāju. Tika konstatēts, ka šiem pacientiem probenecīds un piridīnamīds (prettuberkulozes līdzeklis ar antiurikozūrisku efektu) praktiski neietekmē urīnskābes izdalīšanos.

Papildus URAT1 pastāv arī citi transportētāji: URATv1, ar SLC5A8 kodēts nātrija atkarīgs prettransportētājs, OAT saimes organisko anjonu transportētāji (OAT1 un OAT3, OAT2 un OAT4), ABCG2 (urātu transportētājs savākšanas kanāliņos), SLC2A3 (proksimālo kanāliņu nātrija/fosfāta prettransportētājs). OAT2 un OAT4 atrodas proksimālo kanāliņu OAT1 un OAT3 apikālajā membrānā tās bazolaterālajā daļā, to galvenā funkcija ir organisko anjonu un bikarboksilāta apmaiņa, bet vienlaikus ir dati par to ietekmi uz urātu transportēšanu.

URATv1 (OATv1), kas vēlāk tika nosaukts par GLUT9, ko kodē SLC2A9 gēns, ir no sprieguma atkarīgs organisko jonu, galvenokārt glikozes un fruktozes, transportētājs, kā arī urātu transportētājs, šī gēna polimorfisms ir saistīts ar hipourikēmiju, kas ir apstiprināts ģenētiskajos pētījumos.

Mazāk pētīti ir mehānismi, kas ietekmē urīnskābes sekrēciju. Traucēta sekrēcija ir saistīta ar izmaiņām ATP atkarīgajā sūknī, mutācijām MRP4 gēnā, kas kodē uromodulīna veidošanos (Tamm-Horsfall proteīns, ABSG2 gēns). Precīzs mehānisms, ar kādu uromodulīns ietekmē urātu sekrēciju, joprojām nav zināms, iespējams, tas ir saistīts ar nātrija reabsorbcijas palielināšanos proksimālajos kanāliņos un vienlaikus urīnskābes palielināšanos.

Nieru transportētāju darbības traucējumi ar palielinātu urīnskābes reabsorbciju var izraisīt hiperurikēmiju un galu galā podagru. Vairākos pētījumos par urātu transportētāju disfunkciju ir identificētas ģenētiskas mutācijas, savukārt lielākā daļa šo pētījumu ir koncentrējušies uz ģenētisko mutāciju klātbūtni urātu transportētājos pacientiem ar hipourikēmiju, savukārt jautājums par mutāciju klātbūtni pacientiem ar hiperurikēmiju joprojām ir mazāk pētīts. Jāatzīmē dati par URAT1 un GLUT9 transportētāju aktivāciju ar purīniem bagātu diētu, arteriālu hipertensiju un lokālu išēmiju, kas savukārt izraisa urīnskābes reabsorbcijas palielināšanos. Ir pierādījumi, ka ir traucēta urātu un nātrija apikālā tubulārā reabsorbcija caur URAT1, kā rezultātā diabētiskās ketoacidozes, etanolamīnu intoksikācijas, pirazinamīda terapijas, hiperinsulinēmijas un metabolisma sindroma ietekmē attīstās hiperurikēmija. Tādējādi traucēta urīnskābes izdalīšanās caur nierēm var būt sekundārs process nieru tubulāro aparāta bojājumu dēļ.

Tubulārā aparāta darbību pacientiem ar podagru var novērtēt pēc ikdienas ekskrēcijas, klīrensa, izdalītās frakcijas (EF), urīnskābes reabsorbcijas, kalcija (Ca), fosfora (P) un amonjaka ekskrēcijas. Turklāt pacienta "standarta" izmeklēšana neļauj noteikt nieru darbības traucējumu pazīmes. Vienkāršākā un pieejamākā metode ir novērtēt urīnskābes klīrensu ar sekojošu pārrēķinu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam. Mūsu pētījumi ar podagras pacientiem parādīja šī testa diezgan augstu informācijas saturu urātu nefropātijas pazīmju identificēšanai, tāpēc urīnskābes klīrensa vērtībai, kas mazāka par 7 ml/min/1,73 m2, ir 90% jutība un 66% specifiskums.

Slimnīcas terapijas katedras maģistrante Halfina Tamila Nilovna. Mūsdienīgs skatījums uz hiperurikēmijas patogenētiskajiem mehānismiem // Praktiskā medicīna. 8 (64) 2012. gada decembris / 1. sējums

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]