Mitohondriju slimības oksidatīvās fosforilēšanas defektu dēļ

Mitohondriju slimības, ko izraisa elektronu transporta un oksidatīvās fosforilēšanas defekti

Šīs slimību grupas populācijas biežums ir 1:10 000 jaundzimušo, un slimības, ko izraisa mitohondriju DNS defekts, ir aptuveni 1:8000.

Cēloņi. Mitohondriju slimībām, ko izraisa elektronu transporta un oksidatīvās fosforilēšanas defekti, raksturīga ģenētiska heterogenitāte, kas saistīta ar elektronu transporta procesu ģenētiskās kontroles (kodola un mitohondriju DNS) dualitāti. Lielākā daļa stāvokļu, ko izraisa kodola mutācijas ciltsrakstā, tiek mantoti autosomāli recesīvā veidā, izņemot Menkes trihopolidistrofiju.

Tās slimības, ko izraisa mitohondriju DNS mutācijas, tiek mantotas pa mātes līniju (citoplazmatiskā mantošana). Tās delēcijas, kā likums, ciltsrakstā atrodamas sporādiski. Starpgenomu mijiedarbības traucējumi - kodolā kodētas vairākas mitohondriju mutācijas un deplecijas (DNS kopiju skaita samazināšanās) - var būt autosomāli dominējošā vai autosomāli iedzimtas pārneses veidā.

Šīs slimību grupas patogenezē galvenā loma ir ģenētiski noteiktam elpošanas ķēdes enzīmu kompleksu deficītam, oksidatīvajai fosforilēšanai, kā arī strukturālo mitohondriju olbaltumvielu defektam un specifisku olbaltumvielu transmembrānas transporta traucējumiem. Rezultātā tiek traucēta visas audu elpošanas sistēmas darbība, cieš oksidācijas-reducēšanas procesi šūnās, mitohondrijos un citoplazmā uzkrājas nepietiekami oksidēti produkti, attīstās laktacidoze.

Simptomi. Ar elpošanas ķēdes un oksidatīvās fosforilēšanas defektu saistītu slimību raksturīga iezīme ir to progresējoša gaita un plašs klīnisko simptomu izpausmes vecuma diapazons – no jaundzimušā perioda līdz pieauguša cilvēka vecumam. Jaundzimušā periodā vai pirmajos 3 dzīves mēnešos attīstās iedzimta laktātacidoze, Pīrsona sindroms, fatāla un labdabīga infantilā miopātija, Menkesa trihopolidistrofija, 1–2 dzīves gadā – Lī slimība un Alpersa slimība. Pēc 3 gadu vecuma un vēlāk – Kērnsa-Seira sindroms, MELAS, MERRF, Lebera optiskā neiropātija, progresējoša ārējā oftalmoplēģija, mitohondriālā miopātija, mioneirogastrointestinālā encefalopātija u.c.

Slimības progresējošā stadijā izpaužas šādi simptomi: elpošanas un neirodistresa sindroms, aizkavēta psihomotorā attīstība, krampji, ataksija, oftalmoplēģija, samazināta fiziskās aktivitātes tolerance, miopātisks sindroms. Turklāt bieži tiek pievienotas citu orgānu un sistēmu bojājumu pazīmes: sirds un asinsvadu sistēma (kardiomiopātija, sirds vadītspējas traucējumi), endokrīnā sistēma (cukura diabēts un bezcukura slimība, vairogdziedzera disfunkcija, hipoparatireoze), redzes un dzirdes orgāni (redzes nervu atrofija, pigmentretinīts, katarakta, dzirdes zudums), nieres (kanāliņu traucējumi), aknas (palielināšanās). Pacientiem bieži ir traucēta fiziskā un seksuālā attīstība.

Laboratoriskie izmeklējumi atklāj mitohondriju slimībām raksturīgas pazīmes - metabolisko acidozi, paaugstinātu pienskābes un piruvīnskābes līmeni asinīs, ketonēmiju, ko bieži atklāj tikai pēc ogļhidrātu slodzes, samazinātu kopējā karnitīna līmeni, palielinātu organisko skābju izdalīšanos ar urīnu (pienskābes, dikarbonskābes, 3-metilglutakonskābes, Krebsa cikla trikarbonskābes u.c.). Dažreiz tiek atzīmēts amonjaka satura pieaugums asinīs un hipoglikēmija. Leikocītos vai fibroblastos tiek noteikta elpošanas ķēdes enzīmu kompleksu aktivitātes samazināšanās.

Muskuļu audu biopsijās gaismas mikroskopija atklāj raksturīgo RRF fenomenu un mitohondriju nepietiekamības histoķīmiskās pazīmes (samazināta elpošanas ķēdes enzīmu aktivitāte). Elektronmikroskopija bieži atklāj patoloģiskus mitohondrijus un to skaita izmaiņas.

Absolūtais mtDNS bojājumu kritērijs ir mitohondriju DNS mutāciju (punktmutāciju, vienreizēju un daudzkārtēju delēciju, dublējumu u. c.) noteikšana, ko var noteikt, izmantojot modernas molekulārās ģenētiskās analīzes metodes muskuļu audu biopsijās. Tomēr mitohondriju mutācijas neesamība pilnībā neizslēdz mitohondriju slimības diagnozi, jo tas var būt saistīts ar retu mutāciju klātbūtni pacientiem, mozaīkas šūnu un audu bojājumiem, kā arī kodola DNS bojājumu iespējamību.

Diferenciāldiagnostika tiek veikta ar neiromuskulārām slimībām, miastēniju, taukskābju β-oksidācijas traucējumiem, organiskām acidēmijām, kardiomiopātijām, cukura diabētu, multiplo sklerozi, perinatālu bojājumu sekām nervu sistēmai utt.

Bērnu, kas cieš no mitohondriju slimībām, ko izraisa elektronu transporta un oksidatīvās fosforilēšanas defekti, ārstēšanai jābūt daudzkomponentu, nozīmējot atbilstošu diētu un dažādus medikamentus. Kombinētai zāļu lietošanai, kas atšķirīgi ietekmē dažādus enerģijas metabolisma posmus, ir pozitīva ietekme, salīdzinot ar monoterapiju ar atsevišķiem medikamentiem.

Diētas terapijas īpatnība ir ogļhidrātu satura samazināšana uzturā līdz 10 g/kg, jo liels viegli sagremojamo ogļhidrātu patēriņš ar traucētu elpošanas ķēdes funkciju padziļina esošo šūnu enerģijas metabolisma defektu.

Lai koriģētu elektronu transporta traucējumu procesus, tiek nozīmēts koenzīms Q-10 (90–200 mg/dienā vismaz 6 mēnešus), dzintarskābe (5 mg/kg dienā, periodiskos 3–4 dienu kursos ar kopējo ilgumu 3 mēneši) un citohroms C (4 ml intramuskulāri vai intravenozi dienā, 3–4 kursi pa 10 injekcijām gadā).

Elektronu transporta korektorus kombinē ar kofaktoru terapiju, kas uzlabo šūnu enerģijas metabolisma fermentatīvās reakcijas (nikotīnamīds 60–100 mg/dienā, vitamīni B1, _B2, _B6 10–20 mg/dienā, biotīns 1–5 mg/dienā), tioktīnskābe 50–100 mg/dienā, levokarnitīna preparāti 25–30 mg/kg dienā). Lai cīnītos pret acidozi, lieto dimefosfonu (30 mg/kg vai 1 ml 15% šķīduma uz 5 kg ķermeņa masas 3 reizes dienā 1 mēnesi). Tiek nozīmēti antioksidanti: E vitamīns (100–200 mg/dienā), askorbīnskābe (500 mg/dienā).

Tādējādi līdz šim ir uzkrāta liela pieredze mitohondriju patoloģijas un konstatēto mitohondriju disfunkciju korekcijas metožu izpētē, ir izveidojies jauns virziens - mitohondriju medicīna, un šajā sadaļā sniegtā informācija atspoguļo tikai nelielu daļu no zināšanām plašajā cilvēka patoloģijas jomā. Joprojām ir daudz neatbildētu jautājumu, kas sarežģī efektīvu metožu izstrādi šo slimību diagnosticēšanai un ārstēšanai, kas ir īpaši svarīgi pediatrijas praksē.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]