Kombinētās T un B šūnu imūndeficīta simptomi

Cilvēkiem smaga kombinēta imūndeficīta forma pirmo reizi tika aprakstīta 1950. gadā Šveicē vairākiem zīdaiņiem ar limfopēniju, kuri nomira no infekcijām pirmajā dzīves gadā. Tāpēc literatūrā daudzus gadus tika lietots termins "Šveices tipa SCID". Turpmākajos gados tika atklāts, ka smaga kombinēta imūndeficīta forma ietver daudzus sindromus ar atšķirīgu ģenētisku izcelsmi un dažādiem mantojuma veidiem (ar X hromosomu saistīts 46% gadījumu un autosomāli recesīvs 54%). Kopējais SCID sastopamības biežums ir 1:50 000 jaundzimušo. Pašlaik ir zināma aptuveni 15 SCID formu ģenētiskā izcelsme, kuras, pamatojoties uz imunoloģiskā fenotipa atšķirībām, var iedalīt 5 grupās: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- un TB-NK-.

Smaga kombinēta imūndeficīta galvenās klīniskās izpausmes praktiski nav atkarīgas no ģenētiskā defekta. Pacientiem ar SKID raksturīga agrīna, pirmajās dzīves nedēļās un mēnešos, slimības klīnisko izpausmju sākšanās limfoīdo audu hipoplazijas, pastāvīgas caurejas, malabsorbcijas, ādas un gļotādu infekciju, progresējošu elpceļu bojājumu veidā. Infekciju izraisītāji ir baktērijas, vīrusi, sēnītes, oportūnistiski mikroorganismi (galvenokārt Pneumocyctis carini). Citomegalovīrusa infekcija rodas intersticiālas pneimonijas, hepatīta veidā, enterovīrusi un adenovīrusi izraisa meningoencefalītu. Ļoti bieži sastopamas gļotādu un ādas kandidozes, onihomikoze. Pēc vakcinācijas raksturīga reģionālas un/vai ģeneralizētas BCG infekcijas attīstība. Smagu infekciju fonā novērojama fiziskās un motorās attīstības atpalicība. Jāatceras, ka pat smaga kombinēta imūndeficīta gadījumā zīdaiņiem nerodas visi iepriekš minētie simptomi uzreiz, un 2-3 mēnešu laikā viņi var augt un attīstīties gandrīz normāli, īpaši, ja nav veikta BCG vakcinācija. Mātes limfocītu transplacentāra pārnešana var izraisīt transplantāta pret saimnieka slimības (GVHD) simptomus, šajā gadījumā sauktu par mātes-augļa GVHD. Tā galvenokārt izpaužas kā ādas eritēmatozi vai papulāri izsitumi un aknu bojājumi.

Laboratoriskie izmeklējumi vairumā gadījumu atklāj smagu limfopēniju, hipogammaglobulinēmiju un samazinātu limfocītu proliferatīvo aktivitāti. Gandrīz normāls limfocītu skaits var būt limfocītu transplacentāras pārneses no mātes rezultāts. Kā minēts iepriekš, T limfocīti ir ievērojami samazināti visu veidu smagas kombinētas imūndeficīta gadījumā, bet B limfocītu un NK šūnu skaits un funkcijas ir atkarīgas no ģenētiskā defekta, kas ir SKID pamatā. Retos gadījumos tiek novērota normāla imūnglobulīnu koncentrācija, bet to nepietiekamā specifiskums noved pie pilnīgas humorālās saites neefektivitātes. Tālāk mēs aplūkosim dažas dažādu smagas kombinētas imūndeficīta formu patogenēzes iezīmes.

Dažādu smagas kombinētas imūndeficīta formu molekulārās ģenētiskās iezīmes

T-B-NK-TKIN

• Retikulārā disģenēze

Retikulārā disģenēze ir reta smaga kombinēta imūndeficīta forma, kam raksturīga limfoīdo un mieloīdo prekursoru nobriešanas traucējumi agrīnās attīstības stadijās kaulu smadzenēs. Tiek pieņemta autosomāli recesīva iedzimtība, taču slimības retās sastopamības dēļ tā nav pierādīta. Slimības molekulārieģenētiskais pamats nav zināms. Slimību raksturo smaga limfopēnija, granulocitopēnija, trombocitopēnija, smagas infekcijas, kas izraisa pacientu priekšlaicīgu nāvi.

T-B+ NK-TKIN

• X hromosomu saistīts smags kombinēts imūndeficīts

Ar X hromosomu saistīts SKID jeb γ ķēdes deficīts ir visizplatītākā forma (vairāk nekā 50% no visām smagas kombinētas imūndeficīta formām). Tas attīstās interleikīnu 2, 4, 7, 9, 15 receptoru kopējās γ ķēdes (CD132) gēna mutācijas rezultātā. Mutācija ķēdē noved pie receptoru blokādes, kā rezultātā mērķa šūnas nespēj reaģēt uz atbilstošo interleikīnu iedarbību. Šiem pacientiem attīstītos imunoloģiskos traucējumus raksturo T šūnu un NK šūnu trūkums un B šūnu skaita palielināšanās. T šūnu regulācijas trūkuma rezultātā B šūnu imūnglobulīnu ražošana strauji samazinās.

• Jak3 deficīts

Janus dzimtas tirozīnkināze Jak3 ir nepieciešama, lai pārraidītu aktivācijas signālu no IL2, 4, 7, 9, 15 kopējās ķēdes uz šūnas kodolu. jak3 deficīts izraisa tādus pašus dziļus T un NK šūnu diferenciācijas traucējumus kā kopējās ķēdes deficīts. Imunoloģiskās anomālijas un klīniskās izpausmes pacientiem ar Jak3 deficītu ir līdzīgas kā X hromosomu saistīta SKID gadījumā.

• CD45 deficīts

Transmembrānas proteīna tirozīnkināze CD45, kas ir specifiska hematopoētiskajām šūnām, ir nepieciešama signāla pārvadei no T un B šūnu antigēna receptora. Mutācijas CD45 gēnā izraisa SCID attīstību, kam raksturīga strauja T šūnu un normālo B šūnu skaita samazināšanās, kā arī progresējoša imūnglobulīnu koncentrācijas samazināšanās serumā. NK limfocītu skaits samazinās, bet ne pilnībā.

T-B-NK+ TKIN

• Pilnīgs RAG1/RAG2 deficīts

Rekombinācijas aktivējošo gēnu (RAG1 un RAG2) olbaltumvielu produkti ierosina imūnglobulīnu un T šūnu receptoru veidošanos, kas nepieciešami B un T šūnu diferenciācijai. Tādējādi RAG gēnu mutācijas noved pie smagas kombinētas imūndeficīta formas veidošanās. Šajā imūndeficīta formā T un B šūnas nav, bet NK šūnu skaits ir normāls. Seruma imūnglobulīnu daudzums ir strauji samazināts.

• Radiosensitīvs SCID (artemīdas deficīts)

1998. gadā tika identificēti pacienti ar smagu kombinētu imūndeficītu TB-NK+ bez RAG1/RAG gēna mutācijām, kuriem ir augsta jutība pret jonizējošo starojumu un traucēta DNS dubultpavedienu pārrāvumu atjaunošana. T un B limfocīti atpazīst antigēnus, izmantojot T šūnu receptoru (TCR) molekulas un imūnglobulinozi. Šo receptoru antigēniem specifiskie reģioni sastāv no trim segmentiem: V (mainīgais), D (daudzveidība) un J (apvienošanās). TCR un imūnglobulīnu antigēniem specifisko reģionu polimorfismu nodrošina somatiskās pārkārtošanās un V(D)J rekombinācijas process. Imūnglobulīnu gēnu un TCR rekombinācijas laikā RAG proteīni izraisa dubultpavedienu DNS pārrāvumus. Radiācijas izraisītu un spontānu DNS pārrāvumu atjaunošanai ir nepieciešamas vairākas proteīnkināzes un nesen identificēts faktors, ko sauc par Artemis. Artemis ir nepieciešams šūnu cikla apturēšanai DNS bojājumu gadījumā.

Artemis gēna mutāciju rezultātā attīstās autosomāli recesīvs smags kombinēts imūndeficīts ar paaugstinātu radiosensitivitāti, kam raksturīga T un B limfocītu neesamība un hromosomu nestabilitāte. Klīnisko izpausmju atšķirīga iezīme papildus tām, kas raksturīgas scex SCID, ir nomo līdzīgu bojājumu klātbūtne mutes gļotādā un citas lokalizācijas.

T-B+ NK+ TKĪH

• IL-7R deficīts

T un B šūnu prekursori ekspresē funkcionālu IL7R, kas sastāv no α ķēdes un kopīgas y ķēdes. Šī receptora ekspresija ir kritiski svarīga T limfocītu nobriešanai, bet ne B limfocītu attīstībai. Mutācijas IL-7R alfa ķēdes gēnā izraisa SCID ar TB-NK+ fenotipu un ievērojami samazinātu imūnglobulīnu koncentrāciju serumā.

T+ B+ NK- TKIN

2001. gadā Gilmour KC et al. pirmie aprakstīja pacientu ar zemu absolūto T limfocītu skaitu, normālu B šūnu skaitu un pilnīgu NK šūnu neesamību. Lai gan kopējās Y ķēdes vai JAK3 gēnos netika konstatētas mutācijas, funkcionālie pētījumi uzrādīja traucētu JAK3 fosforilēšanos caur IL2R kompleksu. Turpmākā plūsmas citometriskā analīze uzrādīja ievērojamu IL15 receptora beta ķēdes (IL15Rbeta) ekspresijas samazināšanos. Tomēr IL15Rbeta gēnā netika konstatētas mutācijas, kas liecina par transkripcijas defektu klātbūtni, kas bija atbildīgi par IL15Rbeta ķēdes ekspresijas trūkumu.

• Purīna metabolisma enzīmu deficīts

Divu purīnu metabolismu katalizējošu enzīmu - adenozīna deamināzes (ADA) un purīna nukleozīdu fosforilāzes (PNP) - deficīts ir saistīts ar kombinēta imūndeficīta attīstību. Šo enzīmu trūkuma dēļ uzkrājas šūnām toksiski produkti - dezoksiadenozīns un dezoksiguanozīns, kas limfoīdās šūnās daļēji fosforilējas, pārvēršoties atbilstošajos dezoksinukleozīdu trifosfātos. Šo produktu toksicitāte ir īpaši svarīga ātri dalošās šūnās un sastāv no DNS sintēzes inhibīcijas, apoptozes indukcijas, metilēšanas traucējumiem utt. Abi šie stāvokļi klīniskajās izpausmēs ir neviendabīgi atkarībā no mutācijas lokalizācijas gar gēniem un no tā, cik lielā mērā atbilstošā enzīma funkcija cieš.

• Adenozīna deamināzes deficīts (ADA)

Adenozīna deamināzes deficīts ir viena no pirmajām identificētajām SCID formām. Adenozīna deamināzes gēns atrodas 20ql3.ll. Ir zināmas vairāk nekā 50 ADA gēna mutācijas. Pastāv saistība starp ģenētiski noteiktu atlikušo adenozīna deamināzes aktivitāti un vielmaiņas un klīnisko fenotipu. ADA tiek ekspresēts dažādos audos, tā ekspresija ir īpaši augsta nenobriedušos timocītos un B limfocītos, ADA ekspresijai samazinoties, šūnām nobriestot. Adenozīna deamināzes deficīta gadījumā šūnās uzkrājas dezoksiadenozīna trifosfāts un S-adenozilhomocisteīns. Šie metabolīti kavē TT un B limfocītu proliferāciju.

Lielākajai daļai pacientu ar adenozīna deamināzes deficītu jau agrīnā vecumā parādās visas SCID pazīmes. Tie parasti ir pacienti ar viszemāko limfocītu skaitu un agrākajām un smagākajām izpausmēm. Šiem pacientiem nav novērojama mātes limfocītu iesakņošanās. Papildus imunoloģiskajiem traucējumiem purīnu metabolisma traucējumi var izraisīt skeleta slimības. Tādējādi rentgenizmeklēšanā atklājas palielinātas kostohondrālās locītavas (kā rahīta gadījumā), paplašināti ribu gali, iegurņa displāzija. Pacientiem ir aprakstītas arī šādas neiroloģiskas izmaiņas: nistagms, sensora kurlums, spastiski traucējumi, traucēta psihomotorā attīstība (neatkarīgi no infekcijām). Bieža adenozīna deamināzes deficīta pazīme ir transamināžu līmeņa paaugstināšanās, kas, iespējams, norāda uz toksiska hepatīta klātbūtni.

Pēdējos gados ir aprakstīti ADA deficīta "vēlīna sākuma" varianti, un ir identificēti pat veseli indivīdi ar daļēju enzīmu deficītu.

Pacientu ar smagām ADA deficīta izpausmēm ārstēšana praktiski neatšķiras no citu SCID terapijas. Tomēr eksperimentāla metode ir aizvietojošās terapijas ievadīšana ar enzīmu PEG-ADA intramuskulāri devā 15–30 mg/kg/nedēļā. Defektu korekcijai nepieciešama ilgstoša un nepārtraukta ārstēšana. T limfocītu skaits un funkcija parasti uzlabojas 6–12 terapijas nedēļu laikā, bet pat pēc ilgstošas ārstēšanas (10 gadi) lielākajai daļai pacientu saglabājas limfopēnija un traucēta mitogēna atbildes reakcija.

• Purīna nukleotīdu fosforilāzes (PNP) deficīts

PNP gēns atrodas 14ql3. Atšķirībā no ADA, purīna nukleozes fosforilāzes aktivitāte palielinās, T limfocītiem nobriestot. PNP deficīta gadījumā šūnās uzkrājas deoksiguanozīna trifosfāts, kavējot T limfocītu proliferāciju.

Tāpat kā adenozīna deamināzes deficīta gadījumā, lielākajai daļai pacientu ar purīna nukleozfosforilāzes deficītu SCID klīniskās izpausmes attīstās zīdaiņa vecumā, lai gan dažos gadījumos ir aprakstīta vēlāka sākšanās. Ar PNP deficītu saistītie sindromi ir urikēmija un urikūrija. Pacientiem ar purīna nukleozfosforilāzes deficītu bieži ir autoimūnas (hemolītiskā anēmija, trombocitopēnija, neitrolēnija, sistēmiskā sarkanā vilkēde) un neiroloģiskas (plēģija, parēze, ataksija, trīce, garīga atpalicība) izpausmes. Pacientiem ir paaugstināta tieksme uz vēzi. Laboratoriskie testi uzrāda strauju T limfocītu skaita samazināšanos un, kā parasti, normālu B limfocītu skaitu. B limfocītu disregulācijas izpausmes ir paaugstināts imūnglobulīnu līmenis, gammopātija un autoantivielu klātbūtne.

• MHC II deficīts

Kailo limfocītu sindroms ir iedzimts imūndeficīts, kas attīstās galvenā histosaderības kompleksa (MHC II) II klases molekulu ekspresijas trūkuma dēļ uz šūnu virsmas. Šīs slimības gadījumā MHC II kontrolējošo gēnu defektu dēļ nenotiek tā molekulu ekspresija, kas nepieciešama CD4+ šūnu diferenciācijai un aktivācijai, T šūnu selekcija aizkrūts dziedzerī ir traucēta un attīstās smaga imūndeficīta forma. Bojātie gēni kodē četrus ļoti specifiskus transkripcijas faktorus (RFXANK, RFX5, RFXAP un CITA), kas regulē MHC II ekspresiju. Pirmie trīs ir RFX (regulējošā faktora X) apakšvienības, kas ir trimerisks DNS saistošs komplekss, kas regulē visus MHC II promotorus. CIITA (II klases transaktivators) ir DNS nesaistošs koaktivators, kas kontrolē MHC II ekspresiju.

Slimībai raksturīgas tipiskas SCID klīniskās pazīmes, kas tomēr ir vieglākas. Tādējādi 9 pacientu grupā bez transplantācijas ar šo slimību vidējais paredzamais dzīves ilgums bija 7 gadi.

Laboratoriskie izmeklējumi atklāj ievērojamu CD4+ limfocītu skaita samazināšanos, bet CD8+ limfocītu skaits kopumā ir normāls. Dažiem pacientiem ir ne tikai MHC II molekulu, bet arī MHC I ekspresijas trūkums. Kopumā ir izteikts T šūnu atbildes reakcijas deficīts, un arī imūnglobulīnu veidošanās ir strauji samazināta.

• TAP deficīts

TAP (transportētāja saistītais proteīns) ir nepieciešams antigēnu peptīdu transportēšanai endoplazmatiskajā retikulumā un to piesaistīšanai I klases MHC molekulām. Ir konstatēti TAP 1. un 2. apakšvienības (TAP1 un TAP2) defekti. Raksturīgās laboratoriskās izpausmes pacientiem ar TAP deficītu ir: I klases MHC ekspresijas trūkums, gandrīz normāls imūnglobulīnu līmenis (dažiem pacientiem tika novērots selektīvs IgM deficīts) un antivielu atbildes trūkums pret polisaharīdu antigēniem. Dažādiem pacientiem bija normāls vai progresējoši samazināts CD8 T limfocītu skaits, savukārt citas limfocītu apakšpopulācijas parasti bija normālas. Šī CIN forma ir saistīta ar augstu jutību pret elpceļu gļotādas bakteriālām infekcijām, un raksturīgi granulomatozi ādas bojājumi. Vīrusu infekcijas un intracelulāru patogēnu izraisītas infekcijas ir reti sastopamas. Dažiem pacientiem ir aprakstīta asimptomātiska gaita un vēlīna imūndeficīta klīnisko izpausmju sākšanās.

• CD25 deficīts

Mutācijas IL-2 receptora alfa ķēdes gēnā (IL2Rct) {CD25) izraisa CIN attīstību, samazinoties perifēro T šūnu skaitam un traucējot to proliferāciju, kā arī nodrošinot normālu B šūnu attīstību. Timocītu diferenciācija nav traucēta, bet, neskatoties uz normālu CD2, CD3, CD4 un CD8, CD25 ekspresiju, kortikālie timocīti neizpauž CD1. Pacientiem ir paaugstināta jutība pret vīrusu infekcijām (CMV u.c.), un jau agrīnā vecumā viņi cieš no atkārtotām bakteriālām un sēnīšu infekcijām, hroniskas caurejas. Pacientiem ir arī limfoproliferācija, kas līdzīga ALPS sastopamībai. Tiek pieņemts, ka tā pamatā ir traucēta apoptozes regulācija aizkrūtes dziedzerī, kas noved pie autoreaktīvu klonu paplašināšanās dažādos audos.

• SVZ un CD3e deficīts

T šūnu antigēnu atpazīšanas receptoru komplekss sastāv no paša T šūnu receptora (TCR) un CD3 molekulas. Ir divu veidu TCR, katrs no tiem sastāv no divām peptīdu ķēdēm - ab un yv. TCR galvenā funkcija ir saistīt antigēna peptīdu, kas saistīts ar galvenā histosaderības kompleksa produktiem, un CD3 ir pārraidīt antigēna signālu uz šūnu. CD3 ietver 4-5 veidu molekulas. Visas CD3 kompleksa ķēdes (y, v, e, £, t) ir transmembrānas olbaltumvielas. Mutācijas y, v vai £ ķēdes gēnos noved pie nobriedušu T šūnu ar zemu TCR ekspresiju skaita samazināšanās. Mutācijas e ķēdes gēnā noved pie timocītu diferenciācijas pārkāpuma CD4-CD8- līmenī. Cilvēkiem CD3 deficīts izraisa CD8+ T limfocītu un CD4+CD45RA+ skaita samazināšanos, CD4+CD45R0+, B un NK šūnu saturs un imūnglobulīnu koncentrācija serumā ir normāla. CD3y un CD3e deficīta klīniskais fenotips atšķiras pat vienas ģimenes locekļiem, sākot no izpausmēm līdz diezgan vieglai slimības gaitai.

• ZAP70 deficīts

ZAP70/Syk saimes olbaltumvielu tirozīnkināzēm ir svarīga loma signāla pārraidē no antigēnu atpazīšanas receptora un ir nepieciešamas normālai T limfocītu attīstībai. ZAP70 ir nepieciešams ab T limfocītu diferenciācijai. ZAP70 deficīts izraisa selektīvu CD8+ šūnu deficītu. Cirkulējošo CD4+ šūnu skaits ir normāls, bet tām ir ievērojami funkcionāli traucējumi IL-2 ražošanas un proliferatīvās aktivitātes trūkuma veidā. Seruma imūnglobulīnu koncentrācija ir samazināta.