Kas izraisa glomerulonefrītu?

Glomerulonefrīta cēloņi joprojām nav zināmi. Dažu no tiem attīstībā ir noteikta infekcijas loma - baktēriju, īpaši nefritogēni beta-hemolītiskā streptokoku A grupas celmi (akūta poststreptokoku glomerulonefrīta epidēmijas joprojām ir realitāte), vīrusu, īpaši B un C hepatīta vīrusu, HIV infekcijas; zāles (zelts, D-penicilamīns); audzēji un citi eksogēnas un endogēnas izcelsmes faktori.

Glomerulonefrīta patoģenēze

Infekciozi un citi stimuli izraisa glomerulonefrītu, izraisot imūnreakciju ar antivielu un imūnkompleksu veidošanos un nogulsnēšanos nieru glomerulos un/vai pastiprinot šūnu mediēto imūnreakciju. Pēc sākotnējā bojājuma notiek komplementa aktivācija, cirkulējošo leikocītu pieplūdums, dažādu hemokīnu, citokīnu un augšanas faktoru sintēze, proteolītisko enzīmu sekrēcija, koagulācijas kaskādes aktivācija un lipīdu mediatoru vielu veidošanās. Rezidentu šūnu aktivācija nierēs noved pie destruktīvu izmaiņu tālākas pastiprināšanās un ārpusšūnu matrices komponentu attīstības (fibrozes). Šādas glomerulārās un intersticiālās matrices izmaiņas (remodelāciju) veicina hemodinamiskie faktori: sistēmiska un adaptīva intraglomerulāra hipertensija un hiperfiltrācija, proteinūrijas nefrotoksiskā iedarbība, traucēta apoptoze. Pastāvot iekaisuma procesiem, palielinās glomerulosklerozes un intersticiālās fibrozes risks - nieru mazspējas progresēšanas patofizioloģiskais pamats.

Ar imunofluorescences mikroskopiju nieru glomerulos novēro:

• 75–80% pacientu - imūnkompleksu, kas satur IgG, granulēta nogulsnēšanās uz glomerulu bazālajām membrānām un mezangijā;
• 5% pacientu - nepārtraukta lineāra IgG nogulsnēšanās gar kapilāru sienām;
• 10–15% pacientu imūnsistēmas nogulsnes netiek konstatētas.

Antivielu (anti-GBM) glomerulonefrīts. Antivielas ir vērstas pret glomerulu bazālās membrānas nekolagēna daļas antigēnu (glikoproteīnu), dažas no tām reaģē arī ar nieru kanāliņu un plaušu alveolu bazālās membrānas antigēniem. Visnopietnākie glomerulu bazālās membrānas strukturālie bojājumi tiek novēroti, attīstoties pusmēnešiem, masīvai proteinūrijai un agrīnai nieru mazspējai. Galvenais bojājumu mediators ir monocīti, kas infiltrējas glomerulos un veido pusmēnešus arī Boumena kapsulas (glomerulu kapsulas) dobumā, iekļūstot tur, sekojot fibrīnam caur anatomiskiem defektiem glomerulu bazālajā membrānā.

Glomerulu bazālās membrānas antivielu imunofluorescences analīze uzrāda imūnglobulīnu raksturīgo lineāro luminescenci gar glomerulu bazālo membrānu. Anti-GBM glomerulonefrīta diagnoze balstās uz IgG antivielu (bet dažreiz IgA vai IgM-AT) raksturīgo nogulšņu noteikšanu gar glomerulu bazālo membrānu, izmantojot imunofluorescenci. 2/3 pacientu imūnglobulīnu nogulsnes pavada C3 un klasiskā komplementa ceļa komponentu nogulsnes. Cirkulējošās antivielas pret glomerulu bazālo membrānu tiek noteiktas ar netiešo imunofluorescenci vai jutīgāku radioimūnanalīzi.

Imūnkompleksu nefrīts

Imūnkompleksi (IM) ir makromolekulāri savienojumi, kas rodas antigēna mijiedarbības rezultātā ar antivielām, un tie var rasties gan asinsritē (cirkulējošie imūnkompleksi), gan audos. Cirkulējošie imūnkompleksi no asinsrites tiek izvadīti galvenokārt ar fiksētu mononukleāro fagocītu palīdzību aknās.

Nieru glomerulos fizioloģiskos apstākļos cirkulējošie imūnkompleksi nogulsnējas mezangijā, kur tos fagocitizē rezidenti mezangiālie fagocīti vai monocītu-makrofāgi, kas nāk no asinsrites. Ja nogulsnēto cirkulējošo imūnkompleksu daudzums pārsniedz mezangija attīrīšanas spēju, tad cirkulējošie imūnkompleksi ilgstoši saglabājas mezangijā, agregējas, veidojot lielus nešķīstošus imūnkompleksus, kas rada apstākļus visas komplementa kaskādes kaitīgai aktivācijai.

Imūnkompleksu nogulsnes glomerulos var veidoties arī citā veidā - lokāli (in situ), vispirms nogulsnējot antigēnu glomerulos un pēc tam antivielu, kas lokāli apvienojas ar antigēnu, veidojot imūnkompleksu nogulsnes mezangijā un subendoteliāli. Palielinoties kapilāru sienas caurlaidībai, antigēnu un antivielu molekulas var šķērsot glomerulu bazālo membrānu un apvienoties savā starpā subepitēlija telpā.

Glomerulu bazālās membrānas negatīvais lādiņš veicina pozitīvi lādētu antigēnu molekulu (baktēriju, vīrusu, audzēja antigēnu, medicīnisko haptēnu utt.) "implantāciju" kapilāru sienā, kam seko imūnkompleksu veidošanās in situ.

Nieru audu imunofluorescences pētījumos imūnkompleksi rada raksturīgu imūnglobulīnu granulāru fluorescenci mezangijā vai gar glomerulu bazālo membrānu.

Komplementa loma glomerulu bojājumos ir saistīta ar tā lokālu imūnkompleksu vai antivielu aktivāciju pret glomerulu bazālo membrānu glomerulos. Aktivācijas rezultātā veidojas faktori, kuriem piemīt hemotaktiska aktivitāte pret neitrofiliem un monocītiem, izraisot bazofilu un tuklo šūnu degranulāciju, kā arī "membrānas uzbrukuma faktors", kas tieši bojā membrānas struktūras. "Membrānas uzbrukuma faktora" veidošanās ir glomerulu bazālās membrānas bojājuma mehānisms membranozas nefropātijas gadījumā, kas saistīts ar lokālu komplementa aktivāciju ar imūnkompleksu subepitēlija nogulsnēm.

Citokīnus un augšanas faktorus ražo gan infiltrējošās iekaisuma šūnas (limfocīti, monocīti, neitrofili), gan glomerulu un intersticija pašas šūnas. Citokīni iedarbojas parakrīni (uz blakus esošajām šūnām) vai autokrīni (uz šūnu, kas tos sintezē). Arī ekstrarenālas izcelsmes augšanas faktori var izraisīt iekaisuma reakcijas glomerulos. Ir identificēti dabiski citokīnu un augšanas faktoru inhibitori, tostarp šķīstošās formas un receptoru antagonisti. Ir identificēti citokīni ar proinflamatorisku (interleikīns-1, TNF-alfa), proliferatīvu (trombocītu augšanas faktors) un fibrozējošu (TGF-b) iedarbību, lai gan šis dalījums ir nedaudz mākslīgs to darbības spektru ievērojamās pārklāšanās dēļ.

Citokīni mijiedarbojas ar citiem nieru bojājuma mediatoriem. Angiotenzīns II (All) in vivo inducē trombocītu augšanas faktora un TGF-b ekspresiju gludajās muskulatūras un mezangiālajās šūnās, izraisot šūnu proliferāciju un matricas veidošanos. Šo efektu būtiski kavē AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana.

Tipiskas glomerulārās iekaisuma reakcijas uz imūnsistēmas bojājumiem izpausmes ir mezangiālās matrices proliferācija (hipercelularitāte) un paplašināšanās. Hipercelularitāte ir daudzu glomerulārā iekaisuma formu kopīga iezīme, kas ir cirkulējošo mononukleāro un neitrofilo leikocītu, kas ir bojājumu cēlonis, infiltrācijas glomerulārās šūnas un paša glomerula mezangiālo, epitēlija un endotēlija šūnu pastiprinātas proliferācijas sekas. Ir atklāti daudzi augšanas faktori, kas stimulē atsevišķas glomerulāro un kanāliņu šūnu populācijas sintezēt ekstracelulārās matrices komponentus, kas noved pie tās uzkrāšanās.

Glomerulu matrices uzkrāšanās ir ilgstoša iekaisuma izpausme, ko bieži pavada skleroze un glomerulu obliterācija, kā arī intersticiāla fibroze. Tā, savukārt, ir visspilgtākā slimības pakāpeniskas progresēšanas un hroniskas nieru mazspējas attīstības pazīme.

Patoloģiskā imūnreakcija, kas izraisa nieru audu bojājumus: glomerulus, intersticiju un kanāliņus, daudzos gadījumos laika gaitā izzūd, un tās radītie bojājumi beidzas ar reparāciju (dziedināšanu) ar dažādiem iznākumiem – no pilnīgas glomerulu struktūras atjaunošanas līdz globālai glomerulosklerozei – progresējošas nieru mazspējas pamatam.

Pašreizējās fibroģenēzes regulācijas koncepcijas liecina, ka atšķirības starp dziedināšanu ar normālas struktūras un funkcijas atjaunošanos un audu fibrozes attīstību ir lokālā līdzsvara traucējumu sekas starp endokrīnajiem, parakrīnajiem un autokrīnajiem faktoriem, kas regulē fibroblastu proliferāciju un sintētisko funkciju. Īpaša loma šajā procesā ir tādiem augšanas faktoriem kā TGF-beta, trombocītu augšanas faktors, bāziskais fibroblastu augšanas faktors un angiotenzīns II, kas labāk pazīstams ar savu hemodinamisko iedarbību.

Nogulsnētās mezangiālās un intersticiālās matrices rezorbcija un izmantošana notiek sekrēto proteolītisko enzīmu darbības rezultātā. Normālos glomerulos ir matricu noārdoši enzīmi, piemēram, serīna proteāzes (plazminogēna aktivatori, elastāze) un matricas metaloproteināzes (intersticiālā kolagenāze, želatināze, stromlizīns). Katram no šiem enzīmiem ir dabiski inhibitori, starp kuriem 1. tipa plazminogēna aktivatora inhibitoram ir svarīga regulējoša loma nierēs. Fibrinolītiskā enzīma sekrēcijas palielināšanās vai inhibitora aktivitātes samazināšanās var veicināt iepriekš nogulsnēto ekstracelulārās matrices olbaltumvielu rezorbciju. Tādējādi ekstracelulārās matrices uzkrāšanās notiek gan vairāku tās komponentu sintēzes palielināšanās, gan to sadalīšanās samazināšanās dēļ.

Ideja par fibroģenēzes regulācijas traucējumu vadošo lomu nieru slimību progresēšanā lielā mērā izskaidro hipotēzi par hemodinamisko faktoru un glomerulu hipertrofijas nozīmi. Lai gan AN ir labāk pazīstams kā asinsvadu tonusu ietekmējošs faktors, tagad ir atklāts, ka tas ir svarīgs faktors asinsvadu gludo muskuļu šūnu un radniecīgo nieru glomerulu mezangiālo šūnu proliferācijā, to TGF-beta, trombocītu augšanas faktora, sintēzes indukcijā un TGF-beta aktivācijā no tā latentās formas.

Angiotenzīna II loma kā potenciāli kaitīgam augšanas faktoram var daļēji izskaidrot novērojumu, ka AKE inhibitoru lietošana pasargāja no slimības progresēšanas, ja nebija nekādu izmaiņu glomerulārajā hemodinamikā vai glomerulārā kapilārā spiediena palielināšanās, t.i., nieru masas zuduma adaptācijas mehānismi var stimulēt ražošanu un darboties saskaņoti ar faktoriem, kas veicina fibrozi.

Nefrīta proteinūrisko formu pastāvīga iezīme ir gan glomerulārā, gan tubulointersticiālā iekaisuma klātbūtne. Pēdējos gados ir konstatēts, ka smaga un ilgstoša proteinūrija iedarbojas uz intersticiju kā iekšēja toksīna iedarbība, jo filtrēto olbaltumvielu reabsorbcija aktivizē proksimālo kanāliņu epitēliju.

Cauruļveida šūnu aktivācija, reaģējot uz olbaltumvielu pārslodzi, izraisa iekaisuma un vazoaktīvo vielu kodējošo gēnu - proinflamatorisku citokīnu, MCP-1 un endotelīnu - stimulāciju. Šīs vielas, sintezētas lielos daudzumos, tiek sekretētas caur cauruļveida šūnu bazolaterālajām daļām un, piesaistot citas iekaisuma šūnas, veicina iekaisuma intersticiālo reakciju, kas vairumā glomerulonefrīta formu bieži notiek pirms nefrosklerozes attīstības.

TGF-beta ir vissvarīgākais fibrogēnais citokīns, jo tas pastiprina sintēzi un nomāc matricas degradāciju, būdams spēcīgs monocītu un fibroblastu ķīmijatraktants. Galvenais TGF-beta ražošanas avots intersticiālā iekaisumā acīmredzot ir intersticiālās un tubulārās šūnas. Arī trombocītu atvasinātajam augšanas faktoram ir fibrogēna iedarbība, un, tāpat kā TGF-beta, tas var pārveidot intersticiālos fibroblastus par miofibroblastiem. AN arī ražo tubulārās šūnas; tas stimulē TGF-beta ražošanu nieru tubulārajās šūnās un inducē TGF-beta ekspresiju fibroblastos. Visbeidzot, vēl viens fibrogēns mediators ir endotēlija-1, ko papildus citām rezidentām šūnām ekspresē proksimālās un distālās tubulārās šūnas. Tas spēj stimulēt nieru fibroblastu proliferāciju un pastiprināt kolagēna sintēzi tajos.