Kas izraisa hepatocelulāro karcinomu?

Ir zināmi daudzi kancerogēni, kas eksperimentos var izraisīt audzējus dzīvniekiem, taču to loma audzēju attīstībā cilvēkiem nav noteikta. Pie šādiem kancerogēniem pieder beta-dimetilaminoazobenzols (dzeltena krāsviela), nitrozamīni, aflatoksīns un ragvortas alkaloīdi.

Kanceroģenēzes process no sākuma līdz progresēšanai un klīnisko izpausmju attīstībai ietver daudzus posmus. Kancerogēns saistās ar DNS ar kovalentām saitēm. Vēža attīstība ir atkarīga no saimniekšūnu spējas atjaunot DNS vai no tolerances pret kanceroģenēzi.

Saistība ar aknu cirozi

Cirozi, neatkarīgi no tās etioloģijas, var uzskatīt par pirmsvēža stāvokli. Nodulāra hiperplāzija progresē līdz vēzim. Hepatocītu displāzija, kas izpaužas kā to izmēra palielināšanās, kodola polimorfisms un daudzkodolu šūnu klātbūtne, skar šūnu grupas vai veselus limfmezglus un var būt audzēja attīstības starpposms. Displāzija tiek konstatēta 60% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu uz aknu cirozes fona un tikai 10% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu bez cirozes. Cirozes gadījumā ar augstu hepatocītu proliferatīvo aktivitāti pastāv lielāks aknu vēža risks. Turklāt kanceroģenēze var būt saistīta ar noteikta šūnu klona ģenētisku defektu.

Primārie aknu audzēji

	Labdabīgs	Ļaundabīgs
Hepatocelulārs	Adenoma	Hepatocelulārā karcinoma Fibrolamelāra karcinoma Hepatoblastoma
Žultsceļu	Adenoma Cistadenoma Papilomatoze	Holangiokarcinoma Jaukta aknu holangiocelulāra karcinoma Cistadenokarcinoma
Mezodermāls	Hemangioma	Angiosarkoma (hemangioendotelioma) Epithelioīdā hemangioendotelioma Sarkoma
Citi	Mezenhimāla hamartoma Lipoma Fibroma

Primārā aknu vēža izplatība visā pasaulē

Ģeogrāfiskais apgabals	Biežums uz 100 000 vīriešu gadā
1. grupa
Mozambika	98,2
Ķīna	17,0
Dienvidāfrika	14.2
Havaju salas	7.2
Nigērija	5.9
Singapūra	5.5
Uganda	5.5

2. grupa
Japāna	4.6
Dānija	3.4
3. grupa
Anglija un Velsa	3.0
ASV	2.7
Čīle	2.6
Zviedrija	2.6
Islande	2.5
Jamaika	2,3
Puertoriko	2.1
Kolumbija	2.0
Jugoslāvija	1.9

Vienā pētījumā, kurā piedalījās 1073 pacienti ar hepatocelulāru karcinomu, 658 (61,3%) bija arī ciroze. Tomēr 30% Āfrikas pacientu ar B hepatīta saistītu hepatocelulāru karcinomu nebija cirozes. Apvienotajā Karalistē aptuveni 30% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu neattīstījās ciroze; dzīvildze šajā pacientu grupā bija salīdzinoši augsta.

Pastāv ievērojamas ģeogrāfiskas atšķirības vēža sastopamības biežumā pacientiem ar cirozi. Šīs kombinācijas sastopamība ir īpaši augsta Dienvidāfrikā un Indonēzijā, kur vēzis attīstās vairāk nekā 30% pacientu ar cirozi, savukārt Indijā, Apvienotajā Karalistē un Ziemeļamerikā cirozes un aknu vēža sastopamība ir aptuveni 10–20%.

Saikne ar vīrusiem

Vīrusu izraisītas aknu slimības gadījumā hepatocelulāra karcinoma attīstās uz hroniska hepatīta un cirozes fona. Gandrīz visiem pacientiem ar vīrusu saistītu hepatocelulāru karcinomu ir vienlaicīga ciroze. Nekroze un palielināta hepatocītu mitotiskā aktivitāte veicina reģeneratīvo mezglu attīstību, kas noteiktos apstākļos noved pie hepatocītu displāzijas un vēža attīstības. Lai gan vairumā gadījumu vēzim seko mezglaina reģenerācija un ciroze, audzējs var attīstīties arī bez vienlaicīgas cirozes. Šādos gadījumos, pēc analoģijas ar hronisku murkšķu hepatītu (ko izraisa hepadnavīrusu dzimtas pārstāvis, kas ir tuvs B hepatīta vīrusam), nekroze un iekaisums ir nepieciešami nosacījumi vēža attīstībai.

Saikne ar B hepatīta vīrusu

Saskaņā ar pasaules statistiku, HBV nēsāšanas izplatība korelē ar hepatocelulārās karcinomas incidenci. Visaugstākā hepatocelulārās karcinomas incidenci novēro valstīs ar vislielāko HBV nesēju skaitu. Ir pierādīts, ka hepatocelulārās karcinomas risks HBV nesējiem ir lielāks nekā populācijā. Ir pierādīta citu hepadnavīrusu dzimtas pārstāvju, piemēram, murkšķu hepatīta vīrusa, etioloģiskā loma hepatocelulārās karcinomas attīstībā. HBV DNS ir atrodama hepatocelulārās karcinomas audos.

Kanceroģenēze ir daudzpakāpju process, kurā iesaistīts gan vīruss, gan saimniekorganisms. Šī procesa gala rezultāts ir hepatocītu DNS dezorganizācija un pārstrukturēšana. B hepatīta gadījumā vīruss integrējas saimnieka hromosomu DNS, taču HBV kancerogēnās iedarbības molekulārais mehānisms joprojām nav skaidrs. Integrāciju pavada hromosomu delēcijas un translokācijas, kas ietekmē šūnu augšanu un diferenciāciju (insercijas mutaģenēze). Tomēr delēcijas neatbilst vīrusa DNS integrācijas vietām, un 15% vēža gadījumu vīrusa genoma sekvences audzēja audos netiek konstatētas. Ir pierādīts, ka HBV DNS integrācija saimnieka genomā nav saistīta ne ar specifiska protoonkogēna ekspresijas palielināšanos, ne ar specifiska genoma reģiona, kas satur potenciālu antionkogēnu, delēcijām. Integrācijas raksturs saimnieka šūnas genomā nav nemainīgs, un vīrusa genoms dažādiem pacientiem var integrēties dažādos audzēja šūnu DNS reģionos.

HBV X antigēns tiek uzskatīts par transaktivatoru, kas palielina onkogēnu transkripcijas ātrumu.

HBV apvalka pre-S proteīns var uzkrāties pietiekamā toksiskā daudzumā, lai izraisītu audzēja attīstību. Pastiprināta HBV pre-S proteīna ražošana transgēnās pelēs izraisa smagu aknu iekaisumu un reģenerāciju, kā rezultātā attīstās audzējs. HBV apvalka proteīna ekspresijas disregulācija var rasties tā integrācijas dēļ saimniekšūnas DNS.

HBV DNS integrācija izraisa audzēja nomācošo gēnu translokāciju 17. hromosomā. Tādējādi audzēja nomācošie gēni, piemēram, p53 onkogēns 17. hromosomā, var spēlēt nozīmīgu lomu HBV atkarīgā hepatokarcinoģenēzē. Transformējošais augšanas faktors-a (TGF-a) ir pārmērīgi ekspresēts 80% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu. Tas var darboties kā kofaktors. Histoķīmiskie pētījumi liecina, ka TGF-a ir lokalizēts tajos pašos hepatocītos kā HBsAg, bet nav sastopams audzēja šūnās.

Visnozīmīgākais pirmsvēža stāvoklis ir hronisks B hepatīts, kas izraisa cirozi. HBV izraisa vēža attīstību, integrējoties, transaktivējot, mutējot audzēja nomācošo gēnus un palielinot TGF-α līmeni.

HBsAg nesējiem, kas inficēti ar HDV, hepatocelulārā karcinoma ir retāk sastopama, iespējams, HDV nomācošās iedarbības dēļ.

Saikne ar C hepatīta vīrusu

Pastāv skaidra saistība starp HCV infekcijas sastopamību un hepatocelulārās karcinomas izplatību. Japānā anti-HCV antivielas tiek konstatētas lielākajai daļai pacientu ar hepatocelulāru karcinomu serumā, un aptuveni pusei gadījumu ir veikta asins pārliešana. Skaidra korelācija starp hepatocelulārās karcinomas un HCV sastopamību ir novērota arī Itālijā, Spānijā, Dienvidāfrikā un Amerikas Savienotajās Valstīs. HCV loma hepatocelulārās karcinomas attīstībā ir neliela reģionos, kas ir endēmiski HBV infekcijai, piemēram, Honkongā. Epidemioloģisko pētījumu rezultātus ir ietekmējusi precīzāku HCV infekcijas diagnostikas metožu ieviešana nekā pirmās paaudzes testi. Tādējādi HCV infekcijas sastopamība hepatocelulārās karcinomas gadījumā Dienvidāfrikā bija 19,5%, nevis 46,1%. Amerikas Savienotajās Valstīs 43% pacientu ar hepatocelulāru karcinomu (HBsAg negatīvi) anti-HCV tiek konstatēti, izmantojot otrās paaudzes testu sistēmas vai HCV RNS serumā un aknās. Šķiet, ka HCV spēlē nozīmīgāku etioloģisko lomu hepatocelulārās karcinomas attīstībā nekā HBV. Hepatocelulārās karcinomas sastopamība pacientiem ar anti-HCV ir 4 reizes lielāka nekā HBsAg nesējiem. Hepatocelulārās karcinomas attīstība HCV infekcijas gadījumā nav atkarīga no vīrusa genotipa.

Zemā ar HCV saistītās hepatocelulārās karcinomas sastopamība Amerikas Savienotajās Valstīs salīdzinājumā ar Japānu ir saistīta ar pacientu vecumu. Hepatocelulārā karcinoma attīstās tikai 10–29 gadus pēc inficēšanās. Japānā HCV infekcija, iespējams, galvenokārt notika agrā bērnībā, injicējot ar nesterilām šļircēm. Amerikāņi inficējās galvenokārt pieaugušā vecumā (narkomānija, asins pārliešana), un hepatocelulārajai karcinomai dzīves laikā nebija laika attīstīties.

Atšķirībā no HBV, HCV ir RNS saturošs vīruss, tam trūkst enzīma reversās transkriptāzes un tas nespēj integrēties saimniekšūnas genomā. Hepatocelulārās karcinomas attīstības process nav skaidrs; acīmredzot tā notiek uz aknu cirotiskās transformācijas fona. Tomēr HCV genomu var noteikt šo pacientu audzējā un apkārtējos aknu audos.

Hepatocelulāras karcinomas attīstībā var būt HBV un HCV mijiedarbība, jo pacientiem ar HCV un HBV koinfekciju (HBsAg pozitīviem) hepatocelulāra karcinoma attīstās biežāk nekā pacientiem ar tikai anti-HCV.

HCV nesējiem, tāpat kā HBV nesējiem, regulāri jāveic hepatocelulārās karcinomas skrīnings, izmantojot ultraskaņu un nosakot alfa-fetoproteīna (alfa-FP) līmeni serumā.

Saistība ar alkohola lietošanu

Ziemeļeiropā un Ziemeļamerikā primārās hepatocelulārās karcinomas attīstības risks alkoholiķu, īpaši gados vecāku cilvēku, vidū ir četras reizes lielāks. Viņiem vienmēr ir cirozes pazīmes, un pats alkohols nav aknu kancerogēns.

Alkohols var būt HBV kokarcinogēns. B hepatīta marķieri bieži tiek atklāti pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi, ko sarežģī hepatocelulāra karcinoma. Alkohola stimulēta enzīmu indukcija var pastiprināt kokarcinogēnu pārvēršanu kancerogēnos. Alkohols var stimulēt arī kanceroģenēzi imūnsupresijas dēļ. Alkohols kavē kancerogēnu mediētu DNS alkilēšanu.

Pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi hepatocelulārās karcinomas gadījumā HBV DNS dažreiz tiek atrasta iestrādāta deģenerētu hepatocītu DNS. Tomēr hepatocelulārā karcinoma var attīstīties alkoholiķiem pat bez HBV infekcijas (pašreizējas vai iepriekšējas).

Mikotoksīni

Vissvarīgākais mikotoksīns ir aflatoksīns, ko ražo pelējuma sēne Aspergillus flavis. Tam ir izteikta kancerogēna iedarbība uz varavīksnes forelēm, pelēm, jūrascūciņām un pērtiķiem. Pastāv starpsugu jutības atšķirības pret aflatoksīna kancerogēno iedarbību. Aflatoksīns un citas toksiskas vielas, kas atrodas pelējumā, var viegli nokļūt pārtikas produktos, jo īpaši zemesriekstos un graudaugos, īpaši, ja tie tiek uzglabāti tropiskos apstākļos.

Dažādās Āfrikas daļās ir ziņots par pozitīvu korelāciju starp aflatoksīnu līmeni uzturā un hepatocelulārās karcinomas sastopamību. Aflatoksīns var darboties kā kokarcinogēns vīrusu hepatīta B gadījumā.

Pētījumos Mozambikā, Dienvidāfrikā un Ķīnā ir atklātas audzēja nomācošā gēna p53 mutācijas, kas saistītas ar paaugstinātu aflatoksīna līmeni pārtikā. Apvienotajā Karalistē, kur aflatoksīna iedarbība ir zema, šīs mutācijas aknu vēža pacientiem bija reti sastopamas.

Rase un dzimums

Nav pierādījumu par ģenētiskās predispozīcijas lomu hepatocelulārās karcinomas attīstībā.

Visā pasaulē hepatocelulārā karcinoma vīriešiem rodas trīs reizes biežāk nekā sievietēm. To daļēji var izskaidrot ar augstāku HBV nēsāšanas biežumu vīriešiem. Iespējama pastiprināta androgēnu receptoru ekspresija un estrogēnu receptoru nomākšana uz audzēja šūnām. Šīs parādības bioloģiskā nozīme nav zināma.

Citu faktoru loma

Hepatocelulārā karcinoma reti sarežģī autoimūna hroniska hepatīta un aknu cirozes gaitu.

Aflatoksīnu patēriņš un hepatocelulārās karcinomas sastopamība

Valsts	Reljefs	Aflatoksīna patēriņš, ng/kg dienā	HCC biežums uz 100 tūkstošiem cilvēku gadā
Kenija	Augstienes	3.5	1,2
Taizeme	Sonklas pilsēta	5.0	2.0
Svazilenda	Stepe (augsts virs jūras līmeņa)	5.1	2,2
Kenija	Vidēja augstuma kalni	5.9	2.5
Svazilenda	Stepe (vidējais augstums virs jūras līmeņa)	8.9	3.8
Kenija	Zemi kalni	10,0	4.0
Svazilenda	Lebombo kalni	15.4	4.3
Taizeme	Ratčaburi pilsēta	45,6	6.0
Svazilenda	Stepe (zems virs jūras līmeņa)	43.1	9.2
Mozambika	Inhambanes pilsēta	222,4	13,0

Vilsona slimības un primārās žultsceļu cirozes gadījumā hepatocelulārā karcinoma ir arī ļoti reta.

Hepatocelulārā karcinoma ir bieži sastopams nāves cēlonis pacientiem ar hemohromatozi. Tā bieži sastopama alfa1 antitripsīna deficīta, I tipa glikogēna uzkrāšanās slimības un porfīrijas cutanea tarda gadījumā.

Hepatocelulārā karcinoma var būt masīvas imūnsupresīvas terapijas komplikācija pacientiem pēc nieru transplantācijas.

Klonorhiāzi var sarežģīt hepatocelulāra karcinoma un holangiocelulāra karcinoma.

Nav pierādīta saistība starp šistosomiāzi un aknu vēzi.

Āfrikā un Japānā hepatocelulārā karcinoma ir saistīta ar membrānas obstrukciju apakšējā vena cava.