Iekaisuma miopātijas - ārstēšana

Iekaisuma miopātiju ārstēšana

Zāļu lietošana iekaisuma miopātiju gadījumā ir empīriska. To efektivitāte nav apstiprināta plaša mēroga dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Turklāt daudzos klīniskajos pētījumos nav identificētas pacientu apakšgrupas ar dermatomiozītu un polimiozītu. Tāpēc noteiktu ārstēšanas metožu gaita un patiesā efektivitāte katrai no šīm dažādajām slimībām joprojām nav skaidra. Tādējādi pašreizējās ārstēšanas shēmas bieži vien balstās uz atsevišķu gadījumu ziņojumiem. Neskatoties uz visaptverošas informācijas trūkumu, lielākā daļa ekspertu piekrīt, ka imūnsupresīvā terapija ir efektīva daudziem pacientiem ar iekaisuma miopātijām. Tas radīs ētiskas grūtības, veicot plaša mēroga kontrolētus šo zāļu pētījumus nākotnē. Tomēr šādiem pētījumiem ir liela nozīme, lai novērtētu jaunu, specifiskāku pieeju efektivitāti iekaisuma miopātiju ārstēšanā, kas ir vērstas pret imunoloģiskiem "mērķiem", kuri pašlaik netiek risināti (piemēram, komplementa mediēts humorāls "uzbrukums" perimiziālajiem asinsvadiem dermatomiozīta gadījumā vai oligoklonāls citotoksiskais T-limfocītu uzbrukums muskuļu šķiedrām polimiozīta gadījumā).

Gan dermatomiozīta, gan polimiozīta ārstēšana parasti sākas ar kortikosteroīdiem. Sākotnējās iekšķīgi lietojamā prednizolona devas ir no 30 līdz 100 mg dienā, taču priekšroka tiek dota agresīvākai pieejai, jo, jo lielāka ir kopējā deva, jo lielāks klīniskais ieguvums pirmajos ārstēšanas mēnešos. Turklāt, jo agrāk tiek uzsākta ārstēšana, jo labāks, visticamāk, būs rezultāts. Vēla ārstēšanas uzsākšana samazina tās efektivitāti. Prednizolonu parasti ievada vienu reizi dienā no rīta (80 līdz 100 mg vai 1 mg/kg) 4 līdz 6 nedēļas, līdz uzlabojas muskuļu spēks un/vai sāk samazināties kreatīnfosfokināzes (KFK) līmenis. Lai gan ir ziņots, ka KFK līmeņa pazemināšanās parasti notiek pirms muskuļu spēka palielināšanās, esam novērojuši vairākus pacientus, kuriem KFK aktivitātes samazināšanās notika kādu laiku pēc tam, kad muskuļu vājums bija uzlabojies. Tādējādi, nosakot kortikosteroīdu devu, var paļauties uz abiem rādītājiem, taču klīniskā atbildes reakcija tiek uzskatīta par ticamāku, nevis viena vai otra laboratorijas rādītāja izmaiņas.

Ja atbildes reakcija ir labvēlīga un nav nevēlamu blakusparādību, prednizolona devu var pakāpeniski samazināt par 20 mg ik pēc 3-4 nedēļām, līdz tiek sasniegta uzturošā deva 15-20 mg dienā vai 30 mg katru otro dienu (parasti pēc 4-6 mēnešiem). Turpmākā devas samazināšana tiek veikta ļoti lēni - par 2,5 mg (ikdienas lietošanai) vai 5 mg (katru otro dienu) ik pēc 4-6 nedēļām, ar nosacījumu, ka terapeitiskais efekts tiek saglabāts vai palielināts. Efekta uzturēšanai bieži vien ir nepieciešams lietot prednizolona uzturošo devu (< 10-20 mg katru otro dienu) daudzus mēnešus, pat pacientiem, kuriem ir bijusi laba atbildes reakcija uz steroīdiem. Retrospektīvā kortikosteroīdu un citu perorālo imūnsupresantu efektivitātes analīze 113 pacientiem ar iekaisīgām miopātijām parādīja, ka dermatomiozīts labāk reaģēja uz ārstēšanu ar prednizolonu: 30% pacientu bija pilnīga simptomu regresija, 60% bija daļēja iedarbība, un tikai 10% pacientu bija rezistenti pret ārstēšanu. Pacientiem ar polimiozītu pilnīga simptomu regresija tika novērota 10% pacientu, daļēja uzlabošanās - 73% un nekāda efekta nebija 17%. Miozīta gadījumā ar ieslēgumiem šie skaitļi bija attiecīgi 0, 58 un 42%.

Smagos gadījumos bieži lieto lielas intravenozas metilprednizolona devas (1 g/dienā). Lai gan kontrolēti pētījumi, kuros salīdzināta perorālas un intravenozas ievadīšanas veidu efektivitāte, nav veikti, lielas intravenozas steroīdu devas efektivitāte iekaisuma slimību gadījumā, kas, iespējams, saistītas ar imunoloģiskiem mehānismiem (piemēram, vaskulīts un saistaudu slimības), attaisno šīs metodes izmantošanu dermatomiozīta un polimiozīta ārstēšanā. Pieredze liecina, ka metilprednizolona ikdienas lietošana (1 g intravenozi no rīta 2 stundas) 3-5 dienu laikā ļauj agrīni aktīvi atvieglot iekaisuma procesu. Šo ārstēšanas metodi var veikt dienas stacionāra apstākļos, ja rūpīgi tiek kontrolēts elektrolītu līmenis, glikoze, dzīvības funkcijas un nevēlamas emocionālas reakcijas. Dažos gadījumos lielas kortikosteroīdu devas ir jāpārtrauc smagas hiperaktivitātes vai, gluži pretēji, smagas depresijas attīstības dēļ. Pēc intravenozas ievadīšanas pabeigšanas pacienti tiek pārcelti uz perorālu prednizolona devu. Sākumā tiek nozīmēta relatīvi liela deva - 80 mg/dienā, ko pacienti lieto 2 nedēļas. Pēc tam devu pakāpeniski samazina, vispirms līdz 60 mg/dienā (3-4 nedēļas), pēc tam 50 mg/dienā (3-4 nedēļas) un 40 mg/dienā (3-4 nedēļas). Alternatīva šai shēmai ir atkārtota vienreizēja ("pastiprinātāja") metilprednizolona intravenoza ievadīšana ik pēc 3-4 nedēļām, taču šī pieeja ir dārgāka un praksē mazāk ērta.

Ja 3 mēnešus pēc perorālas vai intravenozas kortikosteroīdu terapijas sākuma nav objektīvu uzlabošanās pazīmju (muskuļu spēka palielināšanās), var diagnosticēt rezistenci pret kortikosteroīdiem – šajā gadījumā zāļu lietošanas pārtraukšana jāpaātrina.

Izrakstot kortikosteroīdus, pacients rūpīgi jāpārbauda, lai izslēgtu vienlaicīgas slimības, kas palielina blakusparādību risku. Kortikosteroīdi ir kontrindicēti cukura diabēta, gastrīta, kuņģa čūlas, arteriālas hipertensijas, osteoporozes vai infekcijas gadījumā komplikāciju riska dēļ. Bet pat bez šiem stāvokļiem kortikosteroīdu terapijas laikā var attīstīties tādas blakusparādības kā svara pieaugums, glikozes tolerances traucējumi, Kušingoīdas pazīmes, paaugstināts asinsspiediens, gastrīts un kuņģa čūla, osteoporoze, gūžas avaskulārā nekroze, katarakta, glaukoma, aizkaitināmība un augšanas aizkavēšanās bērniem. Zāļu lietošana katru otro dienu samazina šo blakusparādību iespējamību. Lai gan nav pētījumu, kas pierādītu, ka ārstēšanas efektivitāte, lietojot zāles katru otro dienu, ir zemāka nekā lietojot zāles katru dienu, vairums klīnicistu dod priekšroku kortikosteroīdu izrakstīšanai katru dienu vairākus mēnešus, līdz parādās terapeitiskais efekts, un pēc tam pacienta pārejai uz zāļu lietošanu katru otro dienu. Lai novērstu blakusparādības, tiek nozīmēti antacīdi un H2 receptoru antagonisti, ieteicama diēta ar zemu kaloriju daudzumu un ierobežots sāls patēriņš. Sejas pietvīkums un vispārēja aizkaitināmība ir bieži sastopamas, taču daudzi pacienti ir gatavi samierināties ar šīm blakusparādībām, tiklīdz uzzina, ka šīs blakusparādības izzudīs, samazinot kortikosteroīdu devu. Bezmiegu var mazināt, izrakstot prednizolonu agri no rīta. Ja rodas nepanesamas blakusparādības, prednizolona deva jāsamazina vai zāļu lietošana jāpārtrauc.

Steroīdu miopātija ir viena no nopietnākajām blakusparādībām, un to ir grūti koriģēt. Ilgstoši lietojot lielas prednizolona devas, var attīstīties selektīva 2. tipa muskuļu šķiedru atrofija, kas izraisa pieaugošu muskuļu vājumu. Vājums īpaši bieži palielinās apakšējo ekstremitāšu proksimālajos muskuļos, piemēram, gūžas saliecējmuskuļos. Tie paši muskuļi bieži tiek skarti dermatomiozīta vai polimiozīta saasinājumu laikā. Tādējādi steroīdu miopātiju var būt grūti atšķirt no pašas iekaisuma miopātijas progresēšanas. Fibrilāciju un pozitīvu asu viļņu (noteikts EMG) saglabāšanās norāda uz iekaisuma miopātiju. No praktiskā viedokļa pieaugošu muskuļu vājumu biežāk izraisa slimības progresēšana, un tāpēc ir nepieciešams palielināt prednizolona devu. Tomēr katrā šādā gadījumā rūpīgi jāizvērtē pacienta stāvoklis - vai ir sistēmiskas slimības vai infekcijas pazīmes, kas varētu izraisīt saasinājumu, vai pasliktināšanās sekoja prednizolona devas palielināšana, kurās muskuļu grupās vājums ir palielinājies. Piemēram, ja apakšējo ekstremitāšu proksimālo muskuļu vājuma palielināšanās ir saistīta ar kakla locītāju vājuma palielināšanos un disfāgijas palielināšanos, tad steroīdu miopātija ir mazāk ticama. No otras puses, ir iespējama steroīdu miopātijas un iekaisuma miopātijas saasināšanās kombinācija. Šajā gadījumā ir nepieciešams samazināt kortikosteroīdu devu, kompensējot to, izrakstot citu ("steroīdus aizstājošu") imūnsupresantu.

Azatioprīnu bieži lieto kombinācijā ar kortikosteroīdiem. Pacientiem ar dermatomiozītu un polimiozītu tas tiek nozīmēts, lai samazinātu prednizolona devu blakusparādību gadījumā vai kā galveno līdzekli kortikosteroīdu rezistences gadījumā. Azatioprīna izrakstīšana pirms kortikosteroīdu lietošanas nav pamatota. Azatioprīna deva ir 2 mg/kg/dienā, bet daži klīnicisti lieto lielākas devas - līdz 3 mg/kg/dienā. Azatioprīna galvenās blakusparādības parasti ir atkarīgas no devas, un tāpēc tās var novērst, samazinot zāļu devu. Lietojot azatioprīnu, ir iespējama kaulu smadzeņu nomākšana ar leikopēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas attīstību, kā arī toksiski aknu bojājumi. Būtisks azatioprīna trūkums ir tas, ka tā iedarbība izpaužas 3-6 mēnešu laikā, kas padara tā lietošanu nepiemērotu gadījumos, kad nepieciešama ātra iedarbība. Tāpēc ir lietderīgi pievienot azatioprīnu ārstēšanas shēmai tikai tad, ja kortikosteroīdi nav pietiekami efektīvi.

Ir ziņots, ka metotreksāts ir efektīvs pacientiem ar iekaisīgām miopātijām, kas ir rezistentas pret kortikosteroīdiem. Metotreksāts iedarbojas ātrāk nekā azatioprīns, lai gan tā absorbcija, lietojot iekšķīgi, ir mainīga. Metotreksātam var būt hepatotoksiska iedarbība, tas var izraisīt stomatītu, kaulu smadzeņu nomākumu un pneimonītu. Lietojot iekšķīgi, metotreksātu ordinē 5–10 mg nedēļā pirmās 3 nedēļas (2,5 mg lieto ik pēc 12 stundām), pēc tam devu pakāpeniski palielina par 2,5 mg nedēļā līdz 20–25 mg nedēļā. Zāles var ordinēt arī intravenozi 0,4–0,8 mg/kg nedēļā. Kopumā neirologi iekaisīgas miopātijas biežāk ārstē ar citiem imūnsupresantiem un reti izmanto metotreksātu.

Intravenozi ievadītu imūnglobulīnu visbiežāk lieto iekaisīgu miopātiju gadījumā, ja kortikosteroīdu terapija ir neefektīva. Bērniem un gados vecākiem cilvēkiem, kā arī citām pacientu kategorijām ar augstu komplikāciju risku kortikosteroīdu terapijas laikā, intravenozu imūnglobulīnu bieži uzskata par pirmās izvēles medikamentu. Kombinētajos pētījumos intravenozs imūnglobulīns izraisīja klīniski nozīmīgu uzlabojumu 20 no 23 pacientiem ar dermatomiozītu un 11 no 14 pacientiem ar polimiozītu. Pacientiem ar dermatomiozītu intravenozs imūnglobulīns mazināja muskuļu vājuma, ādas izmaiņu un imunoloģisko anomāliju smagumu, kā arī palielināja kapilāru blīvumu, samazināja membrānas uzbrukuma kompleksa noteikšanu asinsvados un MHC-1 ekspresijas pakāpi uz muskuļu šķiedrām. Nav ziņots par kontrolētiem pētījumiem, kuros salīdzinātas dažādas ārstēšanas shēmas, bet imūnglobulīnu visbiežāk empīriski ievada ar kopējo devu 2 g/kg 2-5 dienu laikā. Intravenozi ievadīta imūnglobulīna iedarbība parasti ilgst ne ilgāk kā 4-8 nedēļas. Tādēļ, lai saglabātu efektu vairākus mēnešus, zāles turpina ievadīt reizi mēnesī ("pastiprinātāji"). Ja 3–4 mēnešu laikā nav novērojama iedarbība, turpmāka zāļu lietošana reizi mēnesī nav ieteicama. Zemas devas perorālie kortikosteroīdi un intravenozi ievadīts imūnglobulīns var darboties sinerģiski, taču, lai apstiprinātu šo efektu, ir nepieciešami kontrolēti pētījumi.

Galvenie intravenozas imūnglobulīna trūkumi ir tā augstās izmaksas un īsais darbības ilgums, kas prasa ikmēneša uzturošo ievadīšanu. Intravenozas imūnglobulīna blakusparādības parasti ir minimālas, ja infūzijas ātrums nepārsniedz 200 ml/h un deva ir 0,08 ml/kg. Blakusparādības ir galvassāpes, drebuļi, nespēks, mialģija, diskomforts krūtīs un paaugstināts asinsspiediens, ko bieži koriģē, samazinot infūzijas ātrumu. Anafilaktiskas reakcijas ir reti, bet var rasties, ja pacientam ir zems IgA līmenis (iespējams, antivielu klātbūtnes dēļ pret to) un imūnglobulīna preparāts satur vismaz nelielu IgA daudzumu. Iespējama arī nieru toksicitāte, īpaši cilvēkiem ar nieru darbības traucējumiem. Ir aprakstīti aseptiska meningīta gadījumi, biežāk pacientiem ar migrēnu. Pastāv arī paaugstināts trombembolisku komplikāciju risks, jo intravenoza imūnglobulīna ievadīšana palielina seruma viskozitāti.

IV imūnglobulīna darbības mehānisms joprojām nav skaidrs. Eksperimentālie dati liecina, ka lielas IV imūnglobulīna devas var mazināt komplementa atkarīgus imūnsistēmas bojājumus, kas varētu izskaidrot tā terapeitisko efektu. Turklāt IV imūnglobulīns var kavēt komplementa nogulsnēšanos, neitralizēt citokīnus, traucēt Fc receptoru mediētu fagocitozi, samazināt autoantivielu veidošanos (izmantojot negatīvu atgriezenisko saiti) vai izraisīt citus modulējošus efektus, kas saistīti ar anti-idiotipisku antivielu klātbūtni. IV imūnglobulīna darbības mehānisms cilvēka iekaisuma miopātijās vēl nav noskaidrots.

Ciklofosfamīds un ciklosporīns ir lietoti arī dermatomiozīta un polimiozīta gadījumā, taču to blakusparādības, pastāvīgu komplikāciju iespējamība ar mērenu efektivitāti ierobežo to lietošanu atsevišķos gadījumos ar agresīvu gaitu, rezistenci pret kortikosteroīdiem un pieaugošām sistēmiskām izpausmēm. Kontrolētu pētījumu trūkums par šiem savienojumiem (atsevišķi vai kombinācijā ar citām zālēm) arī ierobežo to lietošanu. Ciklofosfamīdu ordinē iekšķīgi devā 1–2,5 mg/kg dienā, leikocītu skaitam ārstēšanas laikā nevajadzētu samazināties zem 2500/μl. Nopietnu blakusparādību dēļ – hemorāģisks cistīts, alopēcija, neauglība, kaulu smadzeņu nomākums, kā arī paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks – zāles lieto tikai kā pēdējo līdzekli. Šādā situācijā to var lietot saskaņā ar shēmu, ko izmanto nekrotiska vaskulīta ārstēšanā – 3 g intravenozi 5–6 dienas, kontrolējot leikocītu un granulocītu skaitu, pēc tam nepieciešama uzturošā terapija ikmēneša ievadīšanas veidā devā 750–1000 mg/ ^m2.

Ciklosporīns, kas kavē T šūnu aktivāciju ar interleikīnu-2 vai citām T šūnu aktivējošām reakcijām, darbojas, saistoties ar specifisku imūnofilīnu, un var izraisīt nefrotoksicitāti, hepatotoksicitāti un hipertensiju. Vairāki pētījumi ar nelielām pacientu grupām ar dermatomiozītu un polimiozītu ir pierādījuši ciklosporīna labvēlīgo ietekmi, taču tā augstās izmaksas un iespējamās blakusparādības ierobežo tā lietošanu. Ārstēšana tiek uzsākta ar devu 6 mg/kg/dienā, pēc tam samazinot līdz 4 mg/kg/dienā, lai samazinātu nefrotoksicitātes risku. Seruma zāļu koncentrācijas kontrole var padarīt tā lietošanu drošāku. Ieteicamais seruma līmenis ir no 100 līdz 150 μg/ml.

Teorētiski plazmaferēzei varētu būt labvēlīga ietekme iekaisīgu miopātiju, īpaši dermatomiozīta, gadījumā, jo tā var samazināt cirkulējošo imūnkompleksu un imūnglobulīnu līmeni. Tomēr dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 39 pacienti ar polimiozītu un dermatomiozītu, kas rezistenti pret kortikosteroīdiem, plazmaferēzes efektivitāte netika pierādīta.

Vissvarīgākā iezīme, kas atšķir ieslēgumu ķermenīšu miozītu no dermatomiozīta un polimiozīta, ir zema atbildes reakcija uz imūnsupresīvu terapiju. Kortikosteroīdiem rezistenta polimiozīta gadījumos atkārtota biopsija bieži atklāj ieslēgumu ķermenīšu miozīta morfoloģiskās iezīmes. Tomēr neliela daļa pacientu ar ieslēgumu ķermenīšu miozītu pozitīvi reaģē uz kortikosteroīdiem. Tāpēc visos gadījumos ieteicams 3 mēnešus ilgs perorāla prednizolona lietošanas izmēģinājums. Ja nav efekta, indicēts intravenozs imūnglobulīns. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 19 pacienti ar ieslēgumu ķermenīšu miozītu, 6 (28%) gadījumos tika novērota "funkcionāli nozīmīga uzlabošanās". Tomēr efekts labākajā gadījumā bija mērens; tomēr pētījums ar nelielu pacientu skaitu, iespējams, neatklāja pietiekami pozitīvu intravenoza imūnglobulīna ietekmi ieslēgumu ķermenīšu miozīta gadījumā. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi par šīs slimības patogenezi un efektīvas ārstēšanas meklējumiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]