Iedzimtu virsnieru garozas disfunkcijas ārstēšana

Iedzimta adrenogenitāla sindroma ārstēšana sastāv no glikokortikoīdu deficīta un kortikosteroīdu hiperprodukcijas novēršanas, kam piemīt anaboliska un virilizējoša iedarbība.

Iedzimta adrenogenitāla sindroma glikokortikoīdu terapija ir aizvietojošā terapija. Tiek atjaunota hipofīzes-virsnieru garozas sistēmas atgriezeniskā saite, un tādējādi tiek kavēta hipofīzes AKTH pastiprinātā sekrēcija, kas savukārt noved pie androgēnu sekrēcijas nomākšanas virsnieru garozā. Tā rezultātā samazinās biosintēzes starpproduktu - 17-hidroksiprogesterona un progesterona - veidošanās un līdz ar to gan androgēnu biosintēze, gan sekrēcija. Ilgstoši lietojot glikokortikoīdus (prednizolonu u.c.), samazinās organisma virilizācija. "Androgēnu bremzes" noņemšanas rezultātā no "mērķa" orgāniem meitenēm un sievietēm notiek feminizācija, piena dziedzeri attīstās savu olnīcu hormonu ietekmē, un atjaunojas menstruālais cikls. Papildu dzimumhormonu ievadīšana parasti nav nepieciešama. Zēniem notiek patiesa dzimumattīstība, parādās spermatoģenēze, un dažreiz izzūd audzējam līdzīgi veidojumi sēkliniekos.

Lai ātri nomāktu adrenokortikotropo aktivitāti un virsnieru garozas androgēno hiperfunkciju, ieteicams sākt ārstēšanu ar lielām deksametazona devām, ko izmanto diferenciāldiagnostikas testu veikšanai: 2 dienas ik pēc 6 stundām ievada 4 tabletes (2 mg) deksametazona, kam seko samazināšana līdz 0,5-1 mg (1-2 tabletes). Pēc tam pacienti parasti tiek pārcelti uz prednizolonu. Ja iedzimta adrenogenitāla sindroma diagnoze nav apšaubāma, prednizolonu ordinē pa 10 mg dienā 7-10 dienas, pēc tam atkārtoti nosaka 17-KS izdalīšanos urīnā vai 17-hidroksiprogesterona līmeni asinīs. Atkarībā no iegūtajiem rezultātiem prednizolona deva tiek palielināta vai samazināta. Dažos gadījumos ir nepieciešama dažādu steroīdu zāļu kombinācija. Piemēram, ja pacientam ir virsnieru mazspējas pazīmes, nepieciešams lietot glikokortikoīdus, kas pēc darbības ir tuvi dabiskajam hormonam kortizolam. Vienlaikus tiek ievadīts arī deoksikortikosterona acetāts (DOXA), un ēdienam pēc garšas pievieno vārāmo sāli, parasti 6–10 g dienā. Tāda pati ārstēšana tiek noteikta arī slimības sāls zudumu izraisošās formas gadījumā.

Tabulā ir parādīts dažu sintētisko steroīdu analogu pusperiods, t. i., pusperiods, saistībā ar to glikokortikoīdu un mineralokortikoīdu aktivitāti. Dati par šo aktivitāti ir sniegti attiecībā pret kortizolu, kura indikators tiek ņemts par vienu.

Dažādu glikokortikoīdu zāļu aktivitāte

Sagatavošana	Bioloģiskais pusperiods, min	Saistīšanās ar olbaltumvielām, %	Aktivitāte
			Glikokortikoīds	Minerālkortikoīds
Kortizols Kortizons Prednizolons Prednizons Deksametazons Aldosterons	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500–1000

Salīdzinošā analīze par dažādām zālēm, ko mēs lietojam iedzimta adrenogenitāla sindroma ārstēšanai, parādīja, ka vispiemērotākās zāles ir deksametazons un prednizolons. Turklāt prednizolonam piemīt dažas nātriju aizturošas īpašības, kas ir pozitīvi pacientu ar relatīvu mineralokortikoīdu deficītu ārstēšanā. Dažos gadījumos nepieciešama zāļu kombinācija. Tādējādi, ja prednizolons 15 mg devā nesamazina 17-KS izdalīšanos līdz normālām vērtībām, tad jāizraksta zāles, kas spēcīgāk nomāc AKTH sekrēciju, piemēram, deksametazons 0,25-0,5-1 mg dienā, biežāk kombinācijā ar 5-10 mg prednizolona. Zāļu devu nosaka pacienta stāvoklis, asinsspiediens, 17-KS un 17-OCS izdalīšanās ar urīnu un 17-hidroksiprogesterona līmenis asinīs.

Ņemot vērā grūtības izvēlēties optimālo zāļu devu, ārstēšanu ieteicams uzsākt slimnīcā, kontrolējot 17-KS izdalīšanos ar urīnu un 17-hidroksiprogesterona līmeni asinīs. Pēc tam to turpina ambulatori, pastāvīgi uzraugot ārstu.

Pacientu ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu ārstēšanai jābūt nepārtrauktai un mūža garumā. Vidējās prednizolona devas parasti ir 5-15 mg dienā. Ja pacientam attīstās interkurenta slimība, devu palielina atkarībā no slimības gaitas, parasti par 5-10 mg. Glikokortikoīdu blakusparādības ir ārkārtīgi reti sastopamas, novērotas tikai gadījumos, kad tiek pārsniegtas zāļu fizioloģiskās devas, un var izpausties kā Itsenko-Kušinga slimības simptomu komplekss (svara pieaugums, spilgtu striju parādīšanās uz ķermeņa, matronisms, hipertensija). Pārmērīgas glikokortikoīdu devas dažkārt izraisa osteoporozi, pazeminātu imunitāti, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas veidošanos. Lai atbrīvotos no šīm parādībām, nepieciešams pakāpeniski samazināt devas, kontrolējot 17-KS izdalīšanos urīnā vai 17-hidroksiprogesterona līmeni asinīs. Nekādā gadījumā ārstēšanu nedrīkst atcelt vai pārtraukt.

Dažreiz pacienti ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu tiek ārstēti nepareizi, izrakstot lielas glikokortikoīdu devas, izmantojot periodisku ārstēšanu un pārtraucot glikokortikoīdu lietošanu interkurentu slimību gadījumā (nevis palielinot devu). Atteikšanās no zāļu lietošanas, pat uz īsu laiku, izraisa slimības recidīvu, kas izpaužas kā 17-KS izdalīšanās palielināšanās ar urīnu. Turklāt, ilgstoši pārtraucot ārstēšanu un neārstētiem pacientiem, var attīstīties virsnieru garozas adenomatoze vai audzējs, olnīcu mikrocistiska deģenerācija meitenēm un sievietēm, kā arī audzējam līdzīgi sēklinieku veidojumi vīriešiem. Dažos gadījumos, ja ārstēšana netiek veikta, pacientiem pakāpeniski rodas virsnieru garozas izsīkums ar hroniskas virsnieru mazspējas izpausmi ilgstošas AKTH hiperstimulācijas rezultātā.

Slimības hipertoniskās formas ārstēšanā kopā ar glikokortikoīdiem tiek lietoti hipotensīvi līdzekļi. Hipotensīvo līdzekļu lietošana atsevišķi ir neefektīva. Šajā formā periodiska ārstēšana ar glikokortikoīdiem ir īpaši bīstama, jo tā veicina komplikācijas sirds un asinsvadu sistēmā un nierēs, kas savukārt noved pie pastāvīgas hipertensijas.

Atšķirībā no virilās (nesarežģītās) slimības formas, ārstējot pacientus ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu ar hipertensijas formu, jākoncentrējas ne tikai uz 17-CS izdalīšanās datiem ar urīnu, kas dažkārt var nebūt ļoti augsti pat ar augstu hipertensiju. Papildus klīniskajiem datiem atbilstošas terapijas pareizību nosaka frakcionēta 17-OCS izdalīšanās ar urīnu, īpaši deoksikortizola, pētījuma rezultāti. Atšķirībā no citām formām, pacientu ārstēšanas rezultāts ar iedzimta adrenogenitāla sindroma hipertensijas formu ir atkarīgs no terapijas savlaicīgas uzsākšanas un hipertensijas smaguma pakāpes tās sākumā.

Pacienti ar iedzimta adrenogenitāla sindroma sāls izšķērdēšanas formu mirst agrā bērnībā bez ārstēšanas. Glikokortikoīdu zāļu devas tiek izvēlētas tāpat kā virila (nesarežģīta) slimības forma. Ārstēšana jāsāk ar parenterālu (biežas vemšanas un caurejas dēļ) {glikokortikoīdu zāļu ievadīšanu. Līdztekus glikokortikoīdiem tiek izrakstītas mineralokortikoīdu vielas: ēdienam pievieno galda sāli (bērniem - 3-5 g, pieaugušajiem - 6-10 g dienā).

Pirmajos ārstēšanas mēnešos ieteicams ievadīt 0,5% eļļas deoksikortikosterona acetāta (DOXA) šķīdumu 1-2 ml intramuskulāri katru dienu atkarībā no pacienta stāvokļa 10-15 dienas, pakāpeniski samazinot dienas devu (bet ne mazāk kā 1 ml) vai palielinot intervālus starp injekcijām (ik pēc 1-2 dienām, 1 ml).

Pašlaik DOXA eļļas šķīduma vietā tiek lietots tablešu preparāts Cortinef (Florinef), kam galvenokārt ir mineralokortikoīdu iedarbība. Viena tablete satur 0,0001 vai 0,001 g preparāta. Ārstēšana jāsāk ar % tableti no rīta, pakāpeniski palielinot devu atbilstoši klīniskajiem un bioķīmiskajiem datiem. Aptuvenā maksimālā preparāta dienas deva ir 0,2 mg. Cortinef blakusparādība ir šķidruma aizture (tūska). Ja preparāta dienas nepieciešamība ir lielāka par 0,05 mg, nepieciešams samazināt glikokortikoīdu zāļu (prednizolona) devu, lai izvairītos no pārdozēšanas. Deva tiek izvēlēta katram pacientam individuāli. Dispepsijas simptomu izzušana, svara pieaugums, dehidratācijas novēršana, elektrolītu līdzsvara normalizēšanās ir preparātu pozitīvas iedarbības rādītāji.

Ķirurģiska ārstēšana pacientiem ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu tiek izmantota, lai novērstu izteiktu ārējo dzimumorgānu virilizāciju indivīdiem ar ģenētisku un gonadālu sieviešu dzimumu. To nosaka ne tikai kosmētiska nepieciešamība. Ārējo dzimumorgānu heteroseksuāla struktūra dažkārt noved pie patoloģiskas personības veidošanās un var kļūt par pašnāvības cēloni. Turklāt ārējo dzimumorgānu patoloģiska struktūra traucē normālu dzimumdzīvi.

Ārstēšana ar glikokortikoīdiem pēcpubertātes vecumā izraisa strauju pacientu ar sieviešu ģenētisko un dzimumdziedzeru dzimumu ķermeņa feminizāciju, piena dziedzeru, dzemdes, maksts attīstību un menstruāciju sākšanos. Tāpēc vēlams veikt ārējo dzimumorgānu plastisko rekonstrukciju pēc iespējas ātrāk pēc ārstēšanas sākuma (ne agrāk kā 1 gada). Glikokortikoīdu terapijas ietekmē ieeja makstī ievērojami paplašinās, samazinās klitora sasprindzinājums, kas tehniski atvieglo operāciju. Veicot ārējo dzimumorgānu rekonstruktīvās operācijas meitenēm un sievietēm ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu, jāievēro princips par maksimālu tuvināšanu sievietes ārējo dzimumorgānu normālajai konfigurācijai, nodrošinot atbilstošu kosmētisko efektu un seksuālās aktivitātes iespēju, un pēc tam reproduktīvās funkcijas veikšanu. Pat ar smagu ārējo dzimumorgānu virilizāciju (dzimumlocekļa formas klitors ar dzimumlocekļa urīnizvadkanālu) ar kompensējošu terapiju ar glikokortikoīdiem, jautājums par mākslīgas maksts veidošanos nekad nerodas; tā ārstēšanas laikā attīstās līdz normālam izmēram.

Pacientu ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu ārstēšana grūtniecības laikā

Ar pareizu ārstēšanu, pat ja tā tiek uzsākta pieaugušā vecumā, ir iespējama normāla seksuālā attīstība, grūtniecība un dzemdības. Grūtniecības laikā jāņem vērā, ka šīs ir pacientes ar virsnieru garozas glikokortikoīdu nepietiekamību. Līdz ar to jebkurā stresa stāvoklī viņām nepieciešama papildu glikokortikoīdu ievadīšana. Vairumā gadījumu ilgstoša androgēnu iedarbība noved pie endometrija un miometrija nepietiekamas attīstības. Neliels androgēnu līmeņa paaugstināšanās ar nepietiekamu prednizolona devu traucē normālu grūtniecības gaitu un bieži noved pie tās spontānas pārtraukšanas.

Daži pētnieki ir konstatējuši, ka pacientiem ar iedzimtu adrenoģenitālu sindromu grūtniecības laikā ir estriola deficīts. Tas rada arī spontānā aborta risku. Ar augstu androgēnu līmeni grūtnieces organismā nepietiekamas prednizolona devas dēļ sieviešu dzimuma auglim ir iespējama ārējo dzimumorgānu intrauterīna virilizācija. Šo īpatnību dēļ pacientu ar iedzimtu adrenoģenitālu sindromu ārstēšana grūtniecības laikā jāveic stingri kontrolējot 17-KS izdalīšanos ar urīnu vai 17-hidroksiprogesterona līmeni asinīs, kam jāpaliek normas robežās. Pēdējā grūtniecības mēnesī vai draudoša spontāna aborta gadījumā paciente jāievieto dzemdību namā un, ja nepieciešams, jāpalielina prednizolona deva vai papildus jāievada estrogēni un gestagēni. Draudīga spontāna aborta gadījumā istmiski-dzemdes kakla nepietiekamības dēļ dažreiz ir nepieciešams uzlikt šuves dzemdes kaklam. Agrīna skeleta pārkaulošanās rezultātā veidojas šaurs iegurnis, kas parasti prasa dzemdības ar ķeizargriezienu.

Dzimumu atlase pacientiem ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu

Dažreiz bērnam ar ģenētisku un gonadālu dzimumu dzimšanas brīdī kļūdaini tiek piešķirts vīriešu dzimums izteiktas ārējo dzimumorgānu maskulinizācijas dēļ. Izteiktas pubertātes virilizācijas gadījumā pusaudžiem ar īstu sieviešu dzimumu tiek piedāvāts mainīt dzimumu uz vīriešu dzimumu. Ārstēšana ar glikokortikoīdiem ātri noved pie feminācijas, piena dziedzeru attīstības, menstruāciju parādīšanās un pat reproduktīvās funkcijas atjaunošanas. Iedzimta adrenogenitāla sindroma gadījumā indivīdiem ar ģenētisku un gonadālu sieviešu dzimumu vienīgā piemērotā izvēle ir sieviešu dzimtes dzimums.

Dzimuma maiņa kļūdaini noteikta dzimuma gadījumā ir ļoti sarežģīts jautājums. Tas jārisina pēc iespējas agrākā pacienta vecumā pēc visaptverošas izmeklēšanas specializētā slimnīcā, konsultējoties ar seksologu, psihiatru, urologu un ginekologu. Papildus endokrīni-somatiskajiem faktoriem ārstam jāņem vērā pacienta vecums, viņa psihosociālo un psihoseksuālo attieksmi stiprums, nervu sistēmas tips. Mainot dzimumu, nepieciešama pastāvīga un mērķtiecīga psiholoģiskā sagatavošanās. Iepriekšēja sagatavošanās un sekojoša adaptācija dažreiz prasa 2–3 gadus. Pacienti, kuri saglabājuši kļūdaini piešķirto vīriešu dzimumu, ir lemti neauglībai, bieži vien pilnīgai dzīvības neiespējamībai "penisa" attīstības defekta, pastāvīgas androgēnu lietošanas dēļ glikokortikoīdu terapijas fonā. Dažos gadījumos ir nepieciešams ķerties pie iekšējo dzimumorgānu (dzemdes ar piedēkļiem) izņemšanas, kas bieži noved pie smagas pēckastrācijas sindroma attīstības. Vīriešu dzimuma saglabāšana pacientiem ar ģenētisku un gonadālu sieviešu dzimumu var tikt uzskatīta par medicīnisku kļūdu vai nepietiekami nopietnas pacienta psiholoģiskās sagatavošanās sekām.

Dzīves un darba aktivitātes prognoze ar savlaicīgu ārstēšanu ir labvēlīga. Neregulāras ārstēšanas gadījumā, īpaši hipertensijas un sāls izšķērdēšanas iedzimta adrenogenitāla sindroma formās, pacientiem var rasties komplikācijas (piemēram, pastāvīga hipertensija), kas izraisa invaliditāti.

Pacientu ar iedzimtu adrenogenitālu sindromu klīniskā izmeklēšana

Lai saglabātu terapeitisko efektu, kas iegūts visu iedzimta adrenogenitāla sindroma formu gadījumā, nepieciešama glikokortikoīdu mūža lietošana, kas prasa pastāvīgu pacientu uzraudzību ambulatorā endokrinologa vadībā. Vismaz 2 reizes gadā viņš tos izmeklē un organizē ginekologa un urologa pārbaudes. Vismaz 2 reizes gadā jāveic arī pētījums par 17-KS izdalīšanos ar urīnu vai 17-hidroksiprogesterona līmeni asinīs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]