Iedzimta imunitāte

Iedzimtā imunitāte (dabiska, iedzimta, nespecifiska rezistence) izmanto nespecifiskus aizsargfaktorus antigēna neitralizēšanai, atšķirībā no iegūtās imunitātes, kas aizsargā pret stingri definētiem antigēniem.

Nespecifiskie aizsardzības faktori, kas filoģenētiski ir senāki, ir nobrieduši un piedalās aizsardzības adaptīvajās reakcijās, apsteidzot imūnfaktorus. Tie uzņemas galveno aizsardzības funkciju līdz attīstītāku imūnmehānismu galīgai nobriešanai, kam ir liela nozīme gan auglim, gan bērniem pirmajās dzīves dienās un mēnešos.

Iedzimtā imunitāte ietver anatomisku barjeru klātbūtni infekcijas iekļūšanai - ādu ar tās sekrēcijas aparātu un baktericīdām sviedru un tauku dziedzeru sekrēcijas sastāvdaļām, gļotādu barjeras ar mukociliāro klīrensu bronhos, zarnu kustībā un urīnceļos. Nespecifisku aizsargājošu efektu piemīt daudzām audu un cirkulējošām makrofāgu šūnām, kā arī dabiskajiem killeriem (NK) un intraepitēlija T-limfocītiem. Fagocītu šūnas, kas cirkulē ar asinīm, ir īpaši aktīvas opsonīnu un komplementa faktoru klātbūtnē. Kā nespecifiskas antiinfekciozas aizsardzības vielas var klasificēt arī asins seruma metālu saistošos proteīnus, lizocīmu, properdīnu, interferonus, fibronektīnu, C-reaktīvo proteīnu un citus "akūtas fāzes reaģentus".

Nespecifiskie aizsargfaktori ir pirmie, kas reaģē uz antigēnu un piedalās iegūtās (specifiskās) imunitātes veidošanā. Pēc tam iedzimtā un iegūtā imunitāte darbojas sinhroni, harmoniski papildinot un pastiprinot viena otru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Iedzimtā imunitāte un lizocīms (muromidāze)

Tas ir enzīms, kas iznīcina (lizē) baktēriju membrānu mukopolisaharīdus, īpaši grampozitīvo baktēriju membrānu. Tas ir atrodams asarās, siekalās, asinīs, elpceļu gļotādās, zarnās un dažādos orgānu audos. Cilvēkiem leikocīti (10) un asaras (7) ir visbagātākie ar lizocīmu (gramos uz 1 kg ķermeņa masas), siekalas (0,2) un asins plazma (0,2) ir mazāk bagātas. Lizocīmam ir svarīga loma lokālajā imunitātē. Tas darbojas sadarbībā ar sekrēcijas imūnglobulīniem. Augsts lizocīma līmenis asins serumā ir pierādīts jau no dzimšanas brīža, kas pat pārsniedz tā līmeni pieaugušajiem.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Tas ir viens no svarīgākajiem faktoriem, kas nodrošina organisma rezistenci. Tas piedalās komplementārās reakcijas alternatīvā aktivācijas ceļā. Properdīna saturs dzimšanas brīdī ir zems, bet burtiski pirmās dzīves nedēļas laikā tas strauji palielinās un saglabājas augstā līmenī visu bērnību.

Interferonam ir liela nozīme nespecifiskā aizsardzībā. To ir vairākas, atkarībā no galvenajām producenta šūnām. Ir divas interferonu grupas: I tips (interferons-α, interferons-β un interferons-ω) un II tips - interferons-γ. I tipa interferoni ir "pirmsimūnie" interferoni, kas iesaistīti pretvīrusu un pretvēža aizsardzībā. II tipa interferons (interferons-γ) ir "imūnais" interferons, kas aktivizē T- un B-limfocītus, makrofāgus un NK šūnas.

Iepriekš tika uzskatīts, ka interferonu-α ("leikocītu" interferonu) ražo mononukleārie fagocīti. Tagad ir noskaidrots, ka par šāda veida sintēzi galvenokārt ir atbildīgas DC2 tipa limfoīdās dendritiskās šūnas. Interferons-β jeb "fibroblastiskais" veido olbaltumvielu struktūras, kas ir ļoti līdzīgas interferonam-α. Interferonam-γ jeb imūnajam interferonam savā struktūrā ir ļoti maz kopīga ar pirmajiem diviem. Tas rodas (tiek ražots) T limfoīdās šūnās (Thl un CD8+ citotoksiskie limfocīti) un NK šūnās. Interferonus pamatoti var klasificēt kā nespecifiskus aizsardzības faktorus, jo to indukciju var izraisīt ļoti plašs gan infekcijas izraisītāju, gan mitogēnu klāsts, un arī pēc indukcijas sasniegtā rezistence ir plaša nespecifiska rakstura.

Interferoniem piemīt īpašība nomākt infekciozo un onkogēno vīrusu vairošanos. Tiem piemīt sugas specifiskums un zema antigēna aktivitāte. To veidošanās organismā parasti notiek paralēli vīrusa iekļūšanai un drudžainas reakcijas sākumam. Tos ražo šūnas, kuras galvenokārt skar vīrusi. Visaktīvākie interferona ražotāji ir leikocīti. Interferoni iedarbojas vīrusu vairošanās intracelulārajā stadijā. Jo īpaši ir pierādīts, ka interferoni var bloķēt RNS veidošanos, kas ir nepieciešama vīrusu replikācijai.

Papildus pretvīrusu iedarbībai interferons ietekmē arī intracelulāros parazītus (trahomas hlamīdijas, malārijas plazmodijas, toksoplazmu, mikoplazmu un riketsiju), kā arī tam piemīt aizsargājošas īpašības pret ekso- un endotoksīniem. Zemas interferonu devas veicina antivielu veidošanos, kā arī zināmā mērā aktivizē imunitātes šūnu saiti. Interferoni pastiprina fagocitozi, būtiski maina specifiskās imunitātes reakcijas.

Spēja veidot interferonu tūlīt pēc piedzimšanas ir augsta, bet bērniem vecumā no 1 gada tā samazinās, un tikai ar vecumu tā pakāpeniski palielinās, sasniedzot maksimumu līdz 12-18 gadiem. Interferona veidošanās vecuma dinamikas īpatnības ir viens no iemesliem mazu bērnu paaugstinātajai jutībai pret vīrusu infekcijām un to smagāko gaitu, īpaši akūtām elpceļu infekcijām.

Komplementa sistēma

Komplementa sistēma sastāv no trim paralēlām sistēmām: klasiskās, alternatīvās (properdīna apakšsistēma) un lektīna. Šo sistēmu kaskādes aktivācijai ir daudzvirzienu funkcija. Komplementa sistēmas aktivētie komponenti pastiprina baktēriju šūnu fagocitozes un līzes reakcijas gan neatkarīgā nespecifiskās imūnās aizsardzības režīmā, gan kombinācijā ar antigēnspecifisko antivielu darbību. Sistēma sastāv no 20 olbaltumvielu komponentiem, 5 membrānas regulatoriem proteīniem un 7 membrānas receptoriem. Klasiskā ceļa nespecifiskā aktivācija notiek C-reaktīvā proteīna un tripsīnam līdzīgo enzīmu ietekmē, alternatīvo ceļu aktivizē endotoksīni un sēnīšu antigēni. Lektīnu aktivācijas ceļu ierosina manozi saistošais proteīns - asins lektīns, kas pēc struktūras ir līdzīgs komplementa komponentam C1q. Mikrobu manozes virsmas saskare ar asins lektīnu noved pie C3 konvertāzes (C4β2a) veidošanās, izmantojot klasisko komplementa sistēmas aktivācijas ceļu. Komplementa sistēma galvenokārt veidojas laikā no 8. līdz 15. grūtniecības nedēļai, bet pat līdz dzimšanas brīdim kopējais komplementa saturs nabassaites asinīs ir tikai puse no tā satura mātes asinīs. Komponentus C2 un C4 sintezē makrofāgi, C3 un C4 - aknās, plaušās un vēderplēves šūnās, C1 un C5 - zarnās, bet C inhibitoru - aknās.

Komplementa sistēmas proteīni spēj attīstīt savstarpējas aktivācijas kaskādes reakcijas, kas ir aptuveni analogas kaskādes reakcijām asins koagulācijas sistēmas proteīnos fibrinolīzes vai kininoģenēzes sistēmā. Klasiskā aktivācijas ceļa galvenie dalībnieki ir apzīmēti kā sistēmas "komponenti" - ar burtu "C"; alternatīvā aktivācijas ceļa dalībnieki tiek saukti par "faktoriem". Visbeidzot, tiek izdalīta komplementa sistēmas regulējošo proteīnu grupa.

Seruma komplementa sistēmas komponenti, faktori un regulējošie proteīni

Komplementa komponenti	Daudzums, mg/l
Klasiskā ceļa sastāvdaļas:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternatīvie ceļa faktori:
Properdin	25
B faktors	1
D faktors	1
Membrānas uzbrukuma komplekss:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Regulējošie proteīni:
C1 inhibitors	180
H faktors	500
I faktors	34

Komplementa pirmais komponents ietver trīs apakškomponentus: C1q, C1r un Cβ. Komplementa komponenti asinīs atrodas kā prekursori, kas nesavienojas ar brīvajiem antigēniem un antivielām. Mijiedarbība starp C1q un agregētiem imūnglobulīniem B vai M (antigēna + antivielu komplekss) izraisa klasiskā komplementa reakcijas ceļa aktivāciju. Vēl viena komplementa aktivācijas sistēma ir alternatīvais ceļš, kas balstīts uz properdīnu.

Visas komplementa sistēmas aktivācijas rezultātā izpaužas tās citolītiskā darbība. Komplementa sistēmas aktivācijas pēdējā posmā veidojas membrānas uzbrukuma komplekss, kas sastāv no komplementa komponentiem. Membrānas uzbrukuma komplekss iekļūst šūnas membrānā, veidojot kanālus ar diametru 10 nm. Līdztekus citolītiskajiem komponentiem C3a un C5a ir anafilatoksīni, jo tie izraisa histamīna izdalīšanos no tuklajām šūnām un pastiprina neitrofilu hemotaksi, bet C3c pastiprina ar komplementu piesātinātu šūnu fagocitozi. Alternatīvs komplementa sistēmas aktivācijas ceļš nodrošina vīrusu un izmainītu eritrocītu izvadīšanu no organisma.

Komplementa sistēmai ir aizsargfunkcija, taču tā var veicināt arī paša organisma audu bojājumus, piemēram, glomerulonefrīta, sistēmiskās sarkanās vilkēdes, miokardīta u. c. gadījumos. Kopējā komplementa aktivitāte tiek izteikta hemolītiskās vienībās. Komplementa sistēmas aktivitāte jaundzimušajiem ir zema un, pēc dažiem datiem, ir aptuveni 50 % no aktivitātes pieaugušajiem (tas attiecas uz C1, C2, C3, C4). Tomēr pirmajā dzīves nedēļā komplementa saturs asins serumā strauji palielinās, un no 1 mēneša vecuma tas neatšķiras no pieaugušo aktivitātes.

Pašlaik ir aprakstītas vairākas slimības, kuru pamatā ir ģenētiski noteikts dažādu komplementa komponentu deficīts. Iedzimtība visbiežāk ir autosomāli recesīva (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β inhibitors); tikai C1 inhibitora deficīts ir autosomāli dominējošs.

C1 inhibitora deficīts klīniski izpaužas kā angioedēma, kas parasti ir nesāpīga. Parasti nav ādas apsārtuma. Ja tūska ir lokalizēta balsenē, tā var izraisīt elpošanas mazspēju obstrukcijas dēļ. Ja līdzīga aina rodas zarnās (parasti tievajās zarnās), pacientam ir sāpes, vemšana (bieži ar žulti), bieža ūdeņaina vēdera izeja. Ar C1r, C2, C4, C5 deficītu rodas klīniskās izpausmes, kas raksturīgas sistēmiskai sarkanajai vilkēdei (SLE sindromam), hemorāģiskajam vaskulītam (Šēnleina-Henoha slimībai), polimiozītam, artrītam. C3, C6 satura samazināšanās izpaužas kā atkārtotas strutainas infekcijas, tostarp pneimonija, sepse, otīts.

Zemāk mēs aplūkosim dažādu slimību riska struktūras, kas saistītas ar komplementa sistēmas faktoru, komponentu vai regulējošo olbaltumvielu deficītu.

Fagocitoze un dabiskā imunitāte

Fagocitozes teorija ir saistīta ar I. I. Mečņikova vārdu. Filoģenētiski fagocitoze ir viena no senākajām organisma aizsardzības reakcijām. Evolūcijas procesā fagocitārā reakcija ir kļuvusi ievērojami sarežģītāka un uzlabojusies. Fagocitoze acīmredzot ir agrīns augļa aizsardzības mehānisms. Nespecifisko imunitātes sistēmu pārstāv fagocīti, kas cirkulē (polimorfonukleārie leikocīti, monocīti, eozinofili), kā arī fiksēti audos (makrofāgi, liesas šūnas, aknu stellātu retikuloendoteliocīti, plaušu alveolārie makrofāgi, limfmezglu makrofāgi, smadzeņu mikrogliju šūnas). Šīs sistēmas šūnas parādās relatīvi agrīnā augļa attīstības stadijā - no 6. līdz 12. grūtniecības nedēļai.

Izšķir mikrofāgus un makrofāgus. Mikrofāgi ir neitrofīli, un makrofāgi ir lielas mononukleāras šūnas, kas atrodas vai nu fiksētos audos, vai cirkulē un ir saistītas ar monocītiem. Makrofāgu reakcija auglim veidojas nedaudz vēlāk.

Leikocītu ar polimorfiem kodoliem pussabrukšanas periods ir tikai 6–10 stundas. To funkcija ir uztvert un intracelulāri sagremot strutainas baktērijas, dažas sēnītes un imūnkompleksus. Tomēr, lai īstenotu šo funkciju, ir nepieciešams vesels faktoru komplekss, kas regulē un "vada" vai virza polimorfonukleāro leikocītu migrāciju. Šajā kompleksā ietilpst adhēzijas molekulas: selektīni, integrīni un hemokīni. Faktiskais mikroorganismu iznīcināšanas process tiek veikts, ieslēdzot oksidāzes sistēmas, tostarp superoksīdus un peroksīdus, kā arī granulu hidrolītiskos enzīmus: lizocīmu un mieloperoksidāzi. Svarīga loma ir arī īsiem peptīdiem, ko sauc par "defensīniem". To molekula sastāv no 29–42 aminoskābēm. Defensīni veicina baktēriju šūnu un dažu sēnīšu membrānu integritātes traucējumus.

Visā augļa periodā un pat tajos, kas iegūti no perifērajām nabassaites asinīm, jaundzimušo leikocītiem ir zema fagocitozes spēja un zema mobilitāte.

Ja jaundzimušajiem fagocītu absorbcijas spēja ir pietiekami attīstīta, tad fagocitozes pēdējā fāze vēl nav perfekta un veidojas vēlākā stadijā (pēc 2–6 mēnešiem). Tas galvenokārt attiecas uz patogēniem mikroorganismiem. Bērniem pirmajos 6 dzīves mēnešos neenzimātisko katjonu olbaltumvielu saturs, kas piedalās fagocitozes pēdējā stadijā, ir zems (1,09+0,02), pēc tam tas palielinās (1,57±0,05). Katjonu olbaltumvielas ietver lizocīmu, laktoferīnu, mieloperoksidāzi utt. Visā dzīves laikā fagocitozes procentuālais daudzums, sākot no 1. dzīves mēneša, nedaudz svārstās, sasniedzot aptuveni 40. Izrādījās, ka pneimokoki, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae nav pakļauti fagocitozei, kas, iespējams, izskaidro lielāku pneimonijas sastopamību bērniem, īpaši agrīnā vecumā, ar tās smagāku gaitu, bieži izraisot komplikācijas (plaušu bojājumus). Turklāt tika konstatēts, ka stafilokoki un gonokoki pat saglabā spēju vairoties fagocītu protoplazmā. Vienlaikus fagocitoze ir ļoti efektīvs antiinfekciozas aizsardzības mehānisms. Šo efektivitāti nosaka arī lielais gan audu, gan cirkulējošo makrofāgu un mikrofāgu absolūtais skaits. Kaulu smadzenes dienā saražo līdz (1...3)x1010 ^neitrofilu, to pilns nobriešanas periods ir aptuveni 2 nedēļas. Infekcijas laikā neitrofilo leikocītu ražošana var ievērojami palielināties, un nobriešanas periods var samazināties. Turklāt infekcija noved pie kaulu smadzenēs nogulsnēto leikocītu "pieņemšanas darbā", kuru skaits ir 10-13 reizes lielāks nekā cirkulējošajās asinīs. Stimulētā neitrofila aktivitāte izpaužas vielmaiņas, migrācijas, adhēzijas procesu reorganizācijā, īsās ķēdes olbaltumvielu - defensīnu - lādiņa atbrīvošanā, skābekļa "sprādziena" īstenošanā, objekta absorbcijā, gremošanas vakuolas (fagosomas) veidošanā un sekrēcijas degranulācijā. Fagocitozes aktivitāte pastiprina opsonizācijas efektu, kurā kopīgi piedalās pats fagocīts, fagocitozes objekts un olbaltumvielas ar opsonizējošām īpašībām. Pēdējā lomu var veikt imūnglobulīns G, C3, C-reaktīvais proteīns un citi "akūtās fāzes" proteīni - haptoglobīns, fibronektīns, skābais α-glikoproteīns, α2-makroglobulīns. Ļoti svarīga ir komplementa sistēmas H faktora opsonizējošā loma. Šī faktora deficīts ir saistīts ar nepietiekamu fagocītu aizsardzības efektivitāti jaundzimušajiem. Asinsvadu endotēlijam ir arī nozīmīga loma fagocitozes reakciju regulēšanā. Adhēzijas molekulas darbojas kā tā dalības regulatori šajā procesā: selektīni, integrīni un hemokīni.

Ilgdzīvojošus audu makrofāgus, kas iegūti no monocītiem, galvenokārt aktivizē interferons-γ un T-limfocīti. Pēdējie reaģē ar fagocītu membrānas CD40 krustenisko antigēnu, izraisot slāpekļa oksīda sintēzes, CD80 un CD86 molekulu ekspresiju un interleikīna 12 veidošanos. Šīs ķēdes ir nepieciešamas antigēna prezentācijai specifiskās šūnu imunitātes veidošanās ķēdē. Tādējādi pašlaik fagocitozes sistēmu nevar uzskatīt tikai par evolucionāri primitīvu primārās nespecifiskās aizsardzības līniju.

Bērniem var būt primāri un sekundāri fagocitozes traucējumi. Primārie traucējumi var skart gan mikrofāgus (neitrofilus), gan makrofāgus (mononukleārās šūnas). Tie var tikt pārmantoti no paaudzes paaudzē, t.i., iedzimti. Fagocītu reakcijas traucējumu pārnešana var būt saistīta ar X hromosomu (hroniska granulomatoza slimība) vai autosomāli, biežāk recesīvā tipa, kas izpaužas kā asins baktericīdo īpašību samazināšanās.

Parasti fagocītu reakciju traucējumi izpaužas kā palielināti limfmezgli, biežas ādas un plaušu infekcijas, osteomielīts, hepatosplenomegālija utt. Šajā gadījumā bērni ir īpaši uzņēmīgi pret slimībām, ko izraisa Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (piena sēnīte).

Fagocītu šūnu morfoloģisko pazīmju relatīvā un absolūtā skaita, citoķīmisko īpašību - mieloperoksidāzes, glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes aktivitātes - un funkcionālo pazīmju (piemēram, mikro- un makrofāgu mobilitātes) izpēte var būt arguments pieņēmumam, ka patoloģiskā procesa pamatā ir fagocitozes traucējumi. Sekundāri fagocitozes traucējumi, kā likums, ir iegūta rakstura, attīstās uz medikamentozās ārstēšanas fona, piemēram, ilgstošas citostatisku zāļu lietošanas. Gan primāros, gan sekundāros fagocitozes traucējumus var definēt kā dominējošus ķemotakses, adhēzijas, objekta intracelulārās šķelšanās traucējumus. Iedzimti vai iegūti pēc smagām slimībām vai intoksikācijām fagocitozes sistēmas traucējumi var noteikt dažu slimību biežuma palielināšanos un to klīnisko izpausmju īpatnības.