Specifiskā imunitāte: attīstība un nostiprināšanās

Specifiskas imunoloģiskas reakcijas veic organisma imūnsistēma, kas sastāv no centrālajiem un perifērajiem imunoģenēzes orgāniem. Specifisko imunitāti, saskaroties ar noteiktu antigēnu, veic T un B limfocīti. Intrauterīnajā periodā notiek intensīva limfoīdās sistēmas nobriešanas dinamika.

B- un T-sistēmu šūnu dažādu nobriešanas posmu secīgas izmaiņas var kontrolēt ar atbilstošo nobriešanas vai diferenciācijas posmu imunoloģiskajiem marķieriem.

Imūnās atbildes reakcijā iesaistīto šūnu diferenciācijas marķieri

CD marķieris	Šūnas tips, kurā atrodas marķieris	Funkcija
CD1	T-limfocītu	Dalība antigēnu prezentācijā
CD2	T-limfocītu	Citotoksisku T-limfocītu adhēzija pie endotēlija, pie aizkrūtes dziedzera epitēlija šūnām
SDZ	T-limfocītu	T-šūnu aktivācijas signāla vadīšana, kas ir vairuma nobriedušu T-limfocītu marķieris
CD4	T-limfocītu	TCR koreceptors, T-palīgu šūnu marķieris
CD8	T-limfocītu	GCS ierobežotu limfocītu nobriešana un atlase aizkrūts dziedzerī, kas ir citotoksisku T-limfocītu marķieris
CD25	T-, B- un NK-šūnas, timocīti, makrofāgi	T un B limfocītu, dabisko killeru, timocītu un makrofāgu, IL-2 receptora α apakšvienības aktivitātes un proliferācijas indukcija
CD28	T-limfocītu	TCR neatkarīga kostimulējoša signalizācijas molekula
СДЗ0	T-limfocītu	Signāla vadīšana, lai izraisītu T limfocītu apoptozi
CD5	T un B limfocīti	Specifiski autoimūnām slimībām
CD9	B-limfocīti	Atrodas pre-B šūnās, kas ir atbildīgas par trombocītu agregāciju un aktivāciju
CD19, 20, 21	B-limfocīti	B limfocītu aktivācijas un proliferācijas regulēšana
CD22	B-limfocīti	Atbildīgs par adhēziju pie eritrocītiem, T un B limfocītiem, monocītiem un neitrofiliem
CD40	B-limfocīti	B šūnu aktivācija, proliferācija un diferenciācija
CD16	Dabisks slepkava	Antigēnatkarīgas komplementa mediētas citotoksicitātes un citokīnu ražošanas aktivācija
CD56	Dabisks slepkava	Citotoksicitātes un citokīnu ražošanas aktivizēšana
CD94	Dabisks slepkava	Dabisko killeršūnu citotoksicitātes inhibīcija/aktivācija
CD11α CD18	Monocītu granulocītu	Leikocītu adhēzija pie endotēlija un leikocītu pie leikocītiem
CD11β CD18	Monocītu granulocītu	Monocītu un neitrofilu adhēzija pie endotēlija, komplementa saistīto daļiņu opsonizācija
C11c CD18tov	Monocītu granulocītu	Monocītu un granulocītu adhēzija pie endotēlija, fagocītu receptors iekaisumā
CD45	Granulocīts	Tirozīna fosfatāzes receptors
CD64	Makrofāgi	Makrofāgu aktivācija
CD34	Cilmes šūnas vai apzināti koloniju veidojoši priekšteči	Limfocītu L-selektīna piestiprināšanās endotēlijam, cilmes šūnu piestiprināšanās kaulu smadzeņu stromai

B limfocītu diferenciācijas marķieri

Pro/pre-B-1 šūna	Liela pirms B-97-N šūna	Maza pirms-B-97-II šūna	Nenobriedušas B šūnas	Nobriedušas B šūnas
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-limfocītu diferenciācijas marķieri

Pro-T šūnas TH	Pre-T šūnas	Nenobriedušas TN T šūnas	DP šūnas	Nobriedis
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Pārkārtojums

Visu nespecifiskās un specifiskās imunitātes sistēmu, galvenokārt šūnu, attīstība sākas aptuveni 2–3 nedēļu laikā, kad veidojas multipotentās cilmes šūnas. Visu limfocītu, neitrofilo leikocītu un monocītu apakšpopulāciju kopīgo cilmes šūnu priekšteci var identificēt kā CD34+ T šūnu.

T-prekursori aizkrūts dziedzerī iziet nobriešanas ciklu un tur notiek negatīvas un pozitīvas selekcijas procesi, kā rezultātā tiek likvidētas vairāk nekā 90% limfoīdo šūnu, kas ir potenciāli bīstamas organismam autoimūnu reakciju attīstības riska ziņā. Pēc selekcijas atlikušās šūnas migrē un apdzīvo limfmezglus, liesu un grupas limfātiskos folikulus.

3. mēnesī jau tiek atzīmēta pozitīva blastu transformācijas reakcija uz fitohemaglutinīnu, kas sakrīt ar aizkrūtes dziedzera sadalīšanos garozā un serdes daļā. Līdz 9.–15. dzīves nedēļai parādās šūnu imunitātes funkcionēšanas pazīmes. Aizkavēta tipa paaugstinātas jutības reakcija veidojas vēlākos intrauterīnās attīstības posmos un sasniedz vislielāko funkcionēšanu pēc dzimšanas – līdz pirmā dzīves gada beigām.

Primārais limfoīdais orgāns, aizkrūts dziedzeris, tiek izveidots apmēram 6 nedēļu vecumā un histomorfoloģiski nobriest līdz aptuveni 3 mēnešu gestācijas vecumam. Sākot ar 6 nedēļām, auglim sāk tipizēties HLA antigēni. Tas nozīmē, ka jau no šī perioda auglis kļūst par "imunoloģisku personību" ar savu individuālo antigēna konstitucionālo "portretu" un daudzām konstitucionālām iezīmēm visās imūnsistēmas reakcijās. No 8. līdz 9. nedēļai aizkrūts dziedzerī parādās mazi limfocīti. Tie tiek atpazīti kā limfoīdo šūnu pēcteči, kas vispirms migrēja no dzeltenuma maisiņa, vēlāk no aknām vai kaulu smadzenēm. Pēc tam intensīvi palielinās limfocītu skaits augļa perifērajās asinīs - no 1000 uz 1 mm3 12. nedēļā līdz 10 000 uz 1 mm3 ^līdz20. -25. nedēļai.

Humorālo stimulatoru un daļēji lokālās mikrovides ietekmē T limfocīti var uzņemties citotoksisku šūnu, palīgu, nomācēju un atmiņas šūnu funkcijas. Līdz dzimšanas brīdim bērna absolūtais T limfocītu skaits ir lielāks nekā pieaugušajam, un funkcionāli šī sistēma ir diezgan spējīga, lai gan daudzas T limfocītu funkcijas īpašības ir zemākā līmenī nekā vecākiem bērniem un pieaugušajiem. Tiem ir novājināta spēja producēt interleikīnus 4 un 5, interferonu-γ, un CD40β antigēns, kas ir nepieciešams T un B sistēmu mijiedarbības organizēšanai imūnreakcijā, ir vāji izteikts.

Imūnās atbildes pazīmju raksturlielumus lielā mērā nosaka iesaistīto šūnu spēja producēt humorālās komunikācijas vielas un regulēt citokīnus vai interleikīnus. Zinātniskos pētījumos jau ir identificētas un kvantitatīvi pētītas vairākas desmiti šādu informācijas un regulējošo molekulu. Klīniskajā imunoloģijā vislielākā nozīme tiek piešķirta 10–15 šīs grupas bioloģiski aktīvo vielu identificēšanai.

Aizkrūts dziedzera agrīna morfoloģiskā un funkcionālā nobriešana sakrīt ar T šūnu sistēmas progresējošu attīstību. Transplantāta atgrūšanas reakcijas ir aprakstītas, sākot no 12 grūtniecības nedēļām. Līdz dzimšanas brīdim aizkrūts dziedzera limfoīdie audi jau ir ievērojami izmērojuši.

Pirmie perifērie limfmezgli veidojas, sākot ar 3. grūtniecības mēnesi, bet to "populācija" ar limfoīdiem elementiem notiek nākamā (4.) mēneša laikā. Limfmezgli un kuņģa-zarnu trakta veidojumi veidojas tikai pēc 21. grūtniecības nedēļas.

B šūnu diferenciācija sākas arī aknās vai kaulu smadzenēs, un šī diferenciācija ir cieši saistīta ar Brutona tirozīnkināzes gēnu. Ja šī gēna nav, diferenciācija nav iespējama, un bērns cietīs no agammaglobulinēmijas. B limfocītu diferenciācijas laikā notiek delēcijas rekombinācija ar imūnglobulīnu gēniem. Tas ļauj B šūnām uz savas virsmas prezentēt imūnglobulīna M struktūru un rezultātā migrēt un atjaunoties liesā un limfmezglos. Ilgstoša intrauterīnās attīstības periodā dominējošās B šūnas aknās un perifērajās asinīs paliek pre-B limfocīti, kuru citoplazmā ir smagās M globulīnu ķēdes, bet nav virsmas receptoru imūnglobulīniem. Šo šūnu skaits līdz dzimšanas brīdim ievērojami samazinās. Pre-B šūnu transformācija šūnās, kas spēj producēt imūnglobulīnus, notiek aizkrūtes dziedzera faktoru ietekmē. B šūnu galīgai nobriešanai ar iespēju tās pārveidoties par plazmas šūnām ir nepieciešama tiešās mikrovides līdzdalība, t.i., limfmezglu stromas elementi, zarnu grupas limfātiskie folikuli un liesa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifiskā imunitāte un interleikīni

Interleikīns	Izglītības avots	Funkcijas
IL-1	Makrofāgi, dendritiskās šūnas, fibroblasti, NK šūnas, endotēlija šūnas	Paātrina antigēna prezentāciju, stimulē IL-2 veidošanos Th šūnās, B limfocītu nobriešanu, veicina iekaisumu un pirogēnu iedarbību
IL-2	Aktivētie T limfocīti (galvenokārt Th1)	T un B limfocītu augšanas faktors, aktivizē Th un citotoksisko T limfocītu diferenciāciju, stimulē NK šūnas un Ig sintēzi B limfocītos
IL-3	T šūnas un cilmes šūnas	Plazmas šūnu augšanas faktors, daudzkoloniju stimulējošais faktors
IL-4	Th2 šūnas, tuklās šūnas	Th0 diferenciācija Th2 šūnās, B diferenciācija, IgE sintēzes paātrināšanās, plazmas šūnu augšana, nomāc citotoksisko limfocītu un NK šūnu veidošanos, nomāc interferona-γ veidošanos
IL-5	Th2 šūnas	Imūnglobulīnu, īpaši IgA, sintēzes paātrināšanās, eozinofilu ražošanas paātrināšanās
IL-6	T un B limfocīti, makrofāgi, fibroblasti, endotēlija šūnas	Imūnglobulīnu sintēzes paātrināšana, stimulē B limfocītu proliferāciju, hepatocītu augšanas faktoru, pretvīrusu aizsardzību
IL-7	Stromas šūnas, fibroblasti, endotēlija šūnas, T limfocīti, kaulu smadzeņu šūnas	Pre-T un pre-B šūnu augšanas paātrināšanās
IL-8	T šūnas, makrofāgi, endotēlija šūnas, fibroblasti, hepatocīti	Neitrofilu aktivācija, limfocītu, neitrofilu, makrofāgu un eozinofilu ķīmijterapeits
IL-9	Th2 šūnas	Sinerģisms ar IL-4, palielinot IgE sintēzi, plazmas šūnu augšanu, stimulē T limfocītu un bazofilu proliferāciju
IL-10	Th0 un Th2 šūnas, CD8+, makrofāgi, dendritiskās šūnas	Faktors, kas kavē proinflammatorisku citokīnu sintēzi, nomāc makrofāgu funkcijas, paātrina B limfocītu un tuklo šūnu augšanu
IL-12	Makrofāgi, neitrofili, B limfocīti un dendrītiskās šūnas	Dabisko killeru stimulēšana, limfocītu citotoksicitātes nobriešana, TM- šūnu augšanas un diferenciācijas stimulēšana Th1 šūnās, kavē IgE, iekaisuma citokīna, sintēzi.
IL-13	Th2 šūnas un tuklās šūnas	IgE sintēzes paātrināšana, B limfocītu augšanas paātrināšana, makrofāgu aktivācijas inhibīcija
IL-14	T un B limfocīti	Samazina Ig veidošanos, palielina B limfocītu proliferāciju
IL-15	Monocīti un epitēlija šūnas	T limfocītu augšanas faktors, aktivizē T un citotoksisko T limfocītu diferenciāciju, stimulē NK šūnu un Ig sintēzi B limfocītos
IL-16	Eozinofīli, CD8+, tuklās šūnas	Aktivizē T šūnu, eozinofilu un monocītu ķemotaksi
IL-17	Atmiņas T šūnas un NK šūnas	Veicina IL-6, IL-8 veidošanos, pastiprina ICAM-1 ekspresiju, stimulē fibroblastu aktivitāti
IL-18	Makrofāgi	Interferona-γ sintēzes paātrināšanās
IL-19	Monocīti	IL-10 homologs
IL-20	Keratinocīti	Piedalās ādas iekaisuma procesos psoriāzes gadījumā
IL-21	T limfocīti un tuklās šūnas	Veicina T, B limfocītu un NK šūnu proliferāciju
IL-22	T-limfocīti	IL-10 homologs
IL-23	Aktivētās dendritiskās šūnas	Palielina CD4+ atmiņas T-limfocītu proliferāciju un stimulē interferona-γ veidošanos
IL-24	Aktivētie monocīti, T limfocīti	IL-10 homologs
IL-25	Kaulu smadzeņu stromas šūnas	Palielina Th2 citokīnu veidošanos
IL-26	Aktivētie monocīti, T limfocīti, NK šūnas	IL-10 homologs
Interferons-γ	T šūnas	Makrofāgu aktivācija, IgE sintēzes inhibīcija, pretvīrusu aktivitāte
Audzēja nekrozes faktors	Monocīti, makrofāgi, T un B limfocīti, neitrofili, NK šūnas, endotēlija šūnas	Izraisa makrofāgu IL-1 un IL-6 sintēzi, akūtas fāzes olbaltumvielu veidošanos, stimulē angioģenēzi, izraisa apoptozi, audzēju hemorāģisko nekrozi
Hemokīni (RANTES, MIP, MCP)	T šūnas, endotēlijs	Ķīmiatotraktants (hemokīns) monocītiem, eozinofiliem, T šūnām

Relatīvi nobriedušus B limfocītus identificē pēc imūnglobulīnu antigēnu receptoru klātbūtnes uz to virsmas. Aknās šādas šūnas sāk noteikt pēc 8 nedēļām. Sākumā tie ir imūnglobulīnu G un M receptori, vēlāk - A receptori. Pēc 20. nedēļas šūnas ar receptoriem jau tiek konstatētas liesā un perifērajās asinīs.

B sistēmas šūnu spēja producēt antivielas pašām auglim ir apstiprināta, sākot no 11.-12. nedēļas. Visagrāk auglis iegūst spēju veidot imūnglobulīnu M (no 3. mēneša), nedaudz vēlāk imūnglobulīnu B (no 5. mēneša) un imūnglobulīnu A (no 7. mēneša). Imūnglobulīna D sintēzes laiks pirmsdzemdību periodā nav pietiekami pētīts. Augļa paša imūnglobulīna E producēšana tiek konstatēta no 11. nedēļas plaušās un aknās, bet no 21. nedēļas - liesā. Nabassaites asinīs ir atrodami daudzi limfocīti, kas nes imūnglobulīnu E, bet paša imūnglobulīna E saturs ir ļoti zems. Līdz 37. grūtniecības nedēļai tas nepārsniedz 0,5 SV/ml. 38 nedēļu vecumā imūnglobulīns E tiek noteikts 20% jaundzimušo, bet pēc 40. nedēļas - 34%.

Kopumā imūnglobulīnu sintēze intrauterīnās attīstības laikā ir ļoti ierobežota un tiek pastiprināta tikai ar antigēna stimulāciju (piemēram, intrauterīnas infekcijas rezultātā). Augļa un jaundzimušā humorālā imūnreakcija gan kvalitatīvi, gan kvantitatīvi būtiski atšķiras no vecāka bērna vai pieaugušā reakcijas.

Tajā pašā laikā intrauterīnās attīstības periodā daži mātes imūnglobulīni tiek pārnesti transplacentāri auglim. Starp pēdējiem šāda spēja piemīt imūnglobulīnam B. Mātes imūnglobulīna M pārnešana auglim ir iespējama tikai pateicoties palielinātai placentas caurlaidībai. Parasti tas tiek novērots tikai mātes ginekoloģisko slimību gadījumā, piemēram, endometrīta gadījumā. Citas mātes imūnglobulīnu klases (A, E, D) transplacentāri nepārnesas.

Mātes imūnglobulīna B selektīvā transportēšana caur placentu var tikt uzskatīta par būtisku faktoru perinatālajā adaptācijā. Šī pāreja sākas pēc 12. grūtniecības nedēļas un palielinās līdz ar tās ilgumu. Ir ļoti svarīgi, lai bērns no mātes saņemtu plašu specifisku antivielu klāstu, gan antibakteriālu, gan pretvīrusu, kuru mērķis ir aizsargāt viņu no patogēnu klāsta, ar kuriem saskārās viņa māte un kuriem ir nozīme vietējā vidē. Imūnglobulīna B2 pāreja caur placentu ir īpaši viegla.

Ir acīmredzams, ka augļa imūnglobulīnu un pat bērna limfocītu apgrieztā pāreja mātes asinīs ir iespējama, kaut arī nenozīmīgā daudzumā, kas rada risku viņas imunizācijai pret augļa imūnglobulīnu alloantigēniem. Tiek uzskatīts, ka šim mehānismam var būt nozīme augļa alloantigēnu sintēzes nomākšanas mehānisma veidošanā. Sievietes imūnsupresija un savstarpēja imunoloģiskā tolerance grūtniecības laikā ir evolucionāri attīstītas adaptācijas, kas, neskatoties uz mātes un augļa antigēniskajām atšķirībām, ļauj nodrošināt normālu grūtniecības gaitu un bērnu savlaicīgu dzimšanu.

Pēc dzimšanas jaundzimušo asinīs T un B šūnu attiecība ievērojami svārstās. Jaundzimušo perifērajās asinīs T un B limfocītu saturs ir lielāks, un tas samazinās līdz ar vecumu. Jāatzīmē arī izteiktāka blastu transformācijas reakcija – gan spontāna, gan fitohemaglutinīna stimulēta. Tomēr funkcionālā ziņā limfocīti ir mazāk aktīvi, ko, no vienas puses, izskaidro imūnsupresija ar vielām, kas grūtniecības laikā tiek pārnestas no sievietes organisma, un, no otras puses, augļa antigēnas stimulācijas neesamība dzemdē. Pierādījums par pēdējo nostāju ir imūnglobulīnu A un mazākā mērā imūnglobulīnu M satura palielināšanās jaundzimušajiem, kuriem ir bijusi intrauterīna infekcija vai kuri ar to slimo.

Ļoti sarežģīts diferenciācijas un "mācīšanās" mehānisms izpaužas klonu atlasē, kas spēj ražot antivielas pret normālas dzīvotnes faktoriem, vai šāda veida reakciju aktīvā pagarināšanā. Var runāt par alerģiskas tolerances vai alerģiskas predispozīcijas (atopiskās diatēzes) veidošanās perinatālajiem aspektiem. Tolerances pret alergēniem (atopēniem) attīstība intrauterīnā periodā notiek pašu alergēnu ietekmē, viegli iekļūstot placentas barjerā, bet galvenokārt - caur alergēnu-antivielu imūnkompleksu iekļūšanu. Alergēnu un imūnkompleksu nespēja izraisīt toleranci bieži kļūst par intrauterīnās sensibilizācijas cēloni. Pēdējās desmitgadēs ir plaši izplatījušās pārtikas alerģijas, un intrauterīnās sensibilizācijas nozīme ir pārliecinoši apstiprināta.

Alerģiskas reaktivitātes attīstības laikā imūnsistēmas pirmo "kontaktu" raksturlielumiem ar ārējās vides antigēniem vai alergēniem var būt iespējama un būtiska ietekme. Ir atklāts, ka jau pirmajās dzīves stundās iepazīšanās ar antigēniem, kas saistīti ar atbildes ķēžu kompetenci, kas rodas no vienas no T-helperu apakšpopulācijām - Th1 vai Th2 - citokīniem, var būt izšķiroša attiecībā uz turpmāko atopiskās diatēzes attīstību. Th2 produkcijas dominance intrauterīnās dzīves beigās ir adaptīva rakstura un ir vērsta uz placentas aizsardzību pret potenciālu Th toksicitāti. Šī dominance var saglabāties kādu laiku pēc dzimšanas. Šajā periodā tiek atzīmēta "atvērtā loga" parādība ārējai sensibilizācijai un stereotipa veidošanās atopiskās reaktivitātes reakcijām. Saskaņā ar provizoriskiem datiem, bērna aizsardzība no saskares ar atopēniem vai konkurētspējīgas iedarbības ar antigēniem, tostarp Th helperu populācijām, var kļūt par "organizētas agrīnas pieredzes" piemēru imūnkompetentajai sistēmai, kas noved pie visefektīvākās alerģisko slimību profilakses.

Ir arī pietiekami daudz pierādījumu par specifisku alergēnu nozīmi, kas ietekmē jaundzimušo pirmajās dzīves stundās un dienās. Šādas "agrīnas pieredzes" vai iepazīšanās ar alergēnu sekas var būt klīniski nozīmīgas sensibilizācijas izveidošanās ar tās atklāšanu pēc daudziem dzīves gadiem. Jaundzimušā primārās adaptācijas sarežģītajā imunoloģiskajā pārstrukturēšanā evolucionāri tiek noteikta cita dalībnieka loma vai adaptācijas mehānisms - tās ir jaundzimušā uztura īpatnības, mātes jaunpiena un piena īpašās funkcijas jau no pirmajām pēcdzemdību dzīves stundām.