Idiopātisks fibrozējošs alveolīts - Cēloņi un patoģenēze

Idiopātiska fibrozējošā alveolīta cēloņi

Idiopātiska fibrozējoša alveolīta cēloņi nav pilnībā noskaidroti. Pašlaik tiek apspriesti šādi iespējamie etioloģiskie faktori:

• vīrusu infekcija - tā sauktie latentie, "lēnie" vīrusi, galvenokārt C hepatīta vīruss un cilvēka imūndeficīta vīruss. Tiek pieņemta arī adenovīrusu, Epšteina-Barra vīrusa, iespējama loma (Egan, 1995). Pastāv viedoklis par vīrusu divējādu lomu idiopātiska fibrozējošā alveolīta attīstībā - vīrusi ir galvenie plaušu audu bojājumu attīstības ierosinātāji, un turklāt vīrusa replikācija notiek jau bojātos audos, kas dabiski veicina slimības progresēšanu. Ir arī konstatēts, ka vīrusi mijiedarbojas ar gēniem, kas regulē šūnu augšanu, un tādējādi stimulē kolagēna veidošanos, fibroformāciju. Vīrusi spēj arī pastiprināt esošo hronisko iekaisumu;
• vides un profesionālie faktori — ir pierādījumi par saistību starp idiopātisku fibrozējošo alveolītu un ilgstošu profesionālu saskari ar metāla un koksnes putekļiem, misiņu, svinu, tēraudu un dažiem neorganisko putekļu veidiem — azbestu, silikātu. Nav izslēgta agresīvu etioloģisko faktoru etioloģiskā loma. Tomēr jāuzsver, ka iepriekš minētie profesionālie faktori izraisa pneimokoniozi, un saistībā ar idiopātisku fibrozējošo alveolītu tos, iespējams, var uzskatīt par izraisītājfaktoriem;
• ģenētiska predispozīcija - šī faktora lomu apstiprina slimības ģimenes formu klātbūtne. Tiek pieņemts, ka ģenētiskās predispozīcijas uz idiopātisku fibrozējošo alveolītu pamatā ir iedzimts gēnu, kas kodē olbaltumvielas, kuras iesaistītas antigēnu apstrādē un prezentācijā T-limfocītiem, polimorfisms. Pēdējos gados liela loma idiopātiska fibrozējošā alveolīta attīstībā tiek piedēvēta ģenētiskam defektam - α1-antitripsīna deficītam (tas veicina interalveolāro starpsienu, intersticiālo audu iznīcināšanu, plaušu emfizēmas attīstību) un T-limfocītu T-supresorās funkcijas samazināšanos (tas veicina autoimūnu reakciju attīstību).

Idiopātiska fibrozējošā alveolīta patoģenēze

Galvenie patoloģiskie procesi, kas rodas idiopātiskā fibrozējošā alveolīta gadījumā, ir difūzs plaušu intersticiālā audu iekaisums un sekojoša intensīva plaši izplatīta fibrotiska procesa attīstība.

Plaušu intersticiālais audi ir alveolu sienas saistaudu matrica, kas galvenokārt sastāv no I tipa kolagēna un ko ieskauj epitēlija un endotēlija bazālās membrānas. Alveolu sienas ir kopīgas divām blakus esošām alveolām, alveolu epitēlijs pārklāj sienu abās pusēs. Starp abām epitēlija oderējuma slāņiem atrodas intersticijs, kurā ir kolagēna, retikulāru un elastīgu šķiedru saišķi, kā arī šūnas - histiocītus, limfocītus, neitrofīlus, fibroblastus un asins kapilāru tīklu. Alveolu epitēlijs un kapilāru endotēlijs atrodas uz bazālās membrānas.

Pašlaik ir zināmi šādi galvenie idiopātiskā fibrozējošā alveolīta patogenētiskie faktori.

Pastāvīgu autoimūnu procesu attīstība plaušu intersticijā

Nezināma etioloģiskā faktora ietekmē uz plaušu alveolu un intersticiālā audu šūnu membrānām tiek ekspresēti antigēni. Kā autoantigēni var darboties:

• plaušu audu proteīns, kura svars ir 70–90 kDa. Tas ir lokalizēts alveolu epitēlija šūnās, īpaši 2. tipa alveolocītos;
• dzimtā kolagēns.

Antivielas tiek ražotas pret autoantigēniem. 80% pacientu ar idiopātisku fibrozējošo alveolītu asinīs tiek konstatētas autoantivielas pret plaušu audu olbaltumvielām un I, II, III un IV tipa kolagēnu. Pēc tam plaušās veidojas imūnkompleksi (autoantigēni + autoantivielas), plaušu intersticijā attīstās imūniekaisuma process, kas iegūst noturīgu gaitu.

Alveolāro makrofāgu proliferācija un aktivācija

Pašlaik alveolārie makrofāgi tiek uzskatīti par centrālo iekaisuma šūnu. Alveolāros makrofāgus aktivizē imūnkompleksi, un tiem ir šāda loma idiopātiska fibrozējoša alveolīta attīstībā:

• aktīvi piedalās iekaisuma procesa attīstībā plaušu intersticiālajos audos, ražojot interleikīnu-1 un neitrofilo leikocītu ķemoatraktantus, izraisot to uzkrāšanos un paaugstinātu aktivitāti, kā arī atbrīvojot leikotriēnu B4, kam ir izteikta pretiekaisuma iedarbība;
• veicina fibroblastu un citu mezenhimālo šūnu augšanu un proliferāciju, fibrozes attīstību plaušu intersticiālajos audos. Alveolārie makrofāgi izdala augšanas faktorus (trombocītus, insulīnam līdzīgo augšanas faktoru, transformējošo augšanas faktoru), kā arī fibronektīnu. Augšanas faktoru ietekmē notiek fibroblastu aktivācija un proliferācija, fibronektīnam ir hemotaktiska iedarbība uz fibroblastiem. Aktivētie fibroblasti intensīvi sintezē matricas kolagēnu, elastīnu, proteolītisko enzīmu inhibitoru, un tādējādi izraisa fibrozes attīstību;
• atbrīvo skābekļa radikāļus, kas bojā plaušu parenhīmu.

Neitrofilu, eozinofilu un tuklo šūnu aktivācija un proliferācija

Papildus alveolāro makrofāgu aktivācijai notiek arī citu šūnu aktivācija un proliferācija, kurām ir svarīga loma IFA patogenezē:

• neitrofilo leikocītu aktivācija - neitrofili uzkrājas alveolu starpsienās, tieši pašos alveolos, tie tiek uzskatīti par galvenajām efektora šūnām idiopātiskā fibrozējošā alveolīta gadījumā. Neitrofili izdala vairākus bojājošus faktorus - proteāzes (kolagenāzi, elastāzi), skābekļa radikāļus;
• eozinofilu aktivācija - kopā ar vairāku vielu izdalīšanos, kurām ir pretiekaisuma un kaitīga iedarbība (leikotriēni, proteāzes, skābekļa radikāļi, eozinofilu katjonu proteīns, liels bāzes proteīns utt.);
• tuklo šūnu uzkrāšanās un aktivācija - fibrozes apgabalos tuklo šūnu skaits strauji palielinās, kas norāda uz to lomu fibrozes veidošanā; turklāt tuklo šūnu degranulācija notiek un izdala vairākus iekaisuma mediatorus - leikotriēnus, histamīnu, proinflammatoriskus prostaglandīnus utt.

Alveolu epitēlija šūnu bojājumi

Adamsona u.c. (1991) darbs noteica, ka alveolu epitēlija šūnu bojājumi veicina pamatā esošo saistaudu un intersticiālas fibrozes attīstību. Tas ir saistīts ar faktu, ka līdz ar alveolocītu bojājumiem notiek reģenerācijas procesi, un reģenerējošās epitēlija šūnas, galvenokārt 2. tipa alveolocīti, rada fibrogēnus faktorus: transformējošo faktoru, audzēja nekrozes faktoru.

Limfocītu loma slimības attīstībā un progresēšanā

Limfocīti piedalās patogēnēzē šādi:

• attīstās T-palīgu un T-supresoru attiecības nelīdzsvarotība ar izteiktu pēdējo aktivitātes samazināšanos. Rezultātā tiek aktivizēti T-palīgu limfocīti un B-limfocīti, un līdz ar to tiek radīti labvēlīgi apstākļi autoantivielu ražošanai un autoimūnu reakciju attīstībai;
• Citotoksiskie T-limfocīti ir ievērojami aktivizēti; tie veidojas no miera stāvoklī esošām T-prekursoru šūnām T-palīgu producētā interleikīna-2 un T-šūnu diferenciācijas faktora ietekmē. Aktivētie citotoksiskie T-limfocīti tieši mijiedarbojas ar autoantigēniem intersticiālajos audos, atbalsta iekaisuma procesu un stimulē fibrozes attīstību. Arī T-limfocītu producētais gamma interferons aktivizē makrofāgus, kuru loma ELISA izstrādē tika apspriesta iepriekš;
• limfocītu loma plaušu fibrozes attīstībā palielinās. Parasti limfocīti izdala migrējošu inhibējošu faktoru, kas kavē kolagēna sintēzi par 30–40%. Ar ELISA palīdzību šī faktora ražošana tiek ievērojami samazināta vai pilnībā pārtraukta. Līdz ar to limfocīti ražo lielu skaitu limfokīnu, kas veicina fibroblastu proliferāciju un aktivizē alveolāro makrofāgu spēju sintezēt kolagēnu.

Sistēmas "proteolītiskās aktivitātes - antiproteolīzes" traucējumi

Idiopātiskam fibrozējošam alveolītam raksturīga augsta proteolītisko enzīmu aktivitāte. Neitrofili ir galvenie proteāžu avoti - tie izdala kolagenāzi, kas noārda kolagēnu, un elastāzi. Kolagenolītiska aktivitāte piemīt arī šūnām, kas piedalās fibrozes procesā - alveolu makrofāgiem, monocītiem, fibroblastiem, eozinofiliem. Intensīva kolagēna sadalīšanās, galvenokārt neitrofilu kolagenāzes ietekmē, stimulē pastiprinātu patoloģiskā kolagēna resintēzi plaušu intersticiālajos audos. Antiproteolītiskā sistēma nespēj inaktivēt augstu proteāžu, īpaši kolagenāzes, līmeni, jo īpaši tāpēc, ka α1-antitripsīna inhibējošā iedarbība galvenokārt ir vērsta uz elastāzi un daudz mazākā mērā - uz kolagenāzi.

Proteāzes-antiproteāzes sistēmas nelīdzsvarotības rezultātā tiek radīti apstākļi kolagēna sadalīšanai un vēl lielākā mērā fibrozes attīstībai plaušu intersticiālajos audos.

Lipīdu peroksidācijas aktivācija

Lipīdu peroksidācijas (LPO) aktivācija ir ārkārtīgi raksturīga idiopātiskam fibrozējošam alveolītam. Intensīvas LPO rezultātā veidojas brīvie skābekļa radikāļi un peroksīdi, kas bojā plaušu audus, palielina lizosomu membrānu caurlaidību un veicina proteolītisko enzīmu izdalīšanos no tām, kā arī stimulē fibrozes attīstību. Līdz ar LPO aktivāciju ievērojami samazinās LPO inhibējošās antioksidantu sistēmas aktivitāte.

Iepriekš minēto patogēno faktoru darbības rezultātā attīstās plaušu parenhīmas epitēlija un endotēlija šūnu bojājumi un iekaisums, kam seko fibroblastu proliferācija un fibrozes attīstība.

Patomorfoloģija

Katzenšteina (1994, 1998) mūsdienu klasifikācija izšķir 4 morfoloģiskās formas:

1. Visbiežāk sastopamā forma ir parastā intersticiālā pneimonija (90% no visiem idiopātiskā fibrozējošā alveolīta gadījumiem). Patoloģiskā procesa sākumposmā morfoloģisko ainu raksturo tūska, izteikta limfocītu, monocītu, plazmas šūnu, eozinofilu infiltrācija alveolu sieniņās un fibroblastu kopu parādīšanās, kas sintezē kolagēnu. Vēlākajās slimības stadijās bojāto alveolu iekšpusē tiek atrasti olbaltumvielu detrīti, mucīns, makrofāgi, holesterīna kristāli, veidojas cistiski paplašināti gaisa lauki, kas izklāti ar kubveida alveolāru epitēliju, 1. tipa alveolocītus aizstāj 2. tipa alveolocītus. Normālu plaušu parenhīmu aizstāj rupji saistaudiem. Makroskopiskā izmeklēšanā atklājas plaušu audu sablīvēšanās, krokošanās un "šūnveida plaušu" attēls.
2. Deskvamatīva intersticiāla pneimonija - šīs formas biežums ir 5% starp visām idiopātiskā fibrozējošā alveolīta formām. Šīs formas vadošā patomorfoloģiskā pazīme ir liels skaits alveolāro makrofāgu alveolu dobumā, alveolas ir izklātas ar 2. tipa hiperplastiskiem alveolocītiem. Interalveolārās starpsienas ir infiltrētas ar limfocītiem, eozinofiliem, fibroblastiem, bet fibroze ir mazāk izteikta salīdzinājumā ar citām idiopātiskā fibrozējošā alveolīta formām. Deskvamatīvajai intersticiālajai pneimonijai raksturīga laba atbildes reakcija uz ārstēšanu ar glikokortikoīdiem, mirstība nepārsniedz 25%.
3. Akūta intersticiāla pneimonija - šo formu pirmo reizi aprakstīja Hammans un Ričs 1935. gadā, un tieši šo formu parasti sauc šo pētnieku vārdā (Hammana-Riča sindroms). Morfoloģiskās izmaiņas šajā formā zināmā mērā ir līdzīgas parastajai intersticiālajai formai (izteikts plaušu intersticija iekaisums un tūska, difūzs alveolu bojājums, 2. tipa alveolocītu proliferācija, intersticiālas fibrozes attīstība). Tomēr slimībai raksturīga smaga fulminanta gaita, ļoti slikta prognoze, un mirstība sasniedz 90%.
4. Nespecifiska intersticiāla pneimonija/fibroze - aprakstīta Katzensteina un Fiorela 1994. gadā un veido 5% no visām idiopātiskā fibrozējošā alveolīta formām. Šai formai raksturīga morfoloģiskā attēla homogenitāte, iekaisuma un fibrozes intensitāte plaušu intersticijā ir izteikta diezgan vienmērīgi, t.i., tās atrodas vienā attīstības stadijā, atšķirībā, piemēram, no visizplatītākās idiopātiskā fibrozējošā alveolīta formas, parastās intersticiālās pneimonijas, kurā agrīnās stadijās dominē iekaisums, bet vēlākās stadijās - intensīva fibroze. Iespējams, tieši šādu morfoloģisko īpatnību dēļ nespecifiskai intersticiālai pneimonijai raksturīga subakūta gaita, 80% pacientu novēro patoloģiskā procesa stabilizāciju vai pat regresiju, mirstība ir 11-17%.

Apkopojot idiopātiska fibrozējoša alveolīta morfoloģisko ainu, kā ierosinājuši MM Ilkovičs un LN Novikova (1998), plaušu parenhīmas izmaiņas šajā slimībā var attēlot trīs savstarpēji saistītu posmu (fāžu) veidā: intersticiāla (mazākā mērā alveolāra) tūska, intersticiāls iekaisums (alveolīts) un intersticiāla fibroze, kur alveolītam ir galvenā loma. Visizteiktākās patomorfoloģiskās izmaiņas tiek konstatētas plaušu perifērajās (subpleirālajās) daļās.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]