Hronisks B hepatīts: patoģenēze

Pats B hepatīta vīruss nav citopatogēns attiecībā pret hepatocītiem. Slimības attīstība ir atkarīga no izmaiņām vīrusa replikācijas fāzē; imūnās atbildes rakstura un smaguma; autoimūno mehānismu smaguma; saistaudu aktivācijas aknās un lipīdu peroksidācijas aktivācijas procesiem.

1. Izmaiņas hepatocītos, kas rodas vīrusa replikācijas fāzē

Pēc tam, kad B hepatīta vīruss ir nonācis asinsritē, tas ar pre-Sl un S2 proteīnu palīdzību iekļūst hepatocītos, kur notiek vīrusa replikācijas fāze, proti, hepatocītos tiek ražots liels skaits jaunu vīrusa daļiņu.

Vīrusu replikācijas fāzes laikā hepatocīti piedzīvo izmaiņas, un dažos gadījumos parādās “mutanti hepatocīti”, t.i., uz hepatocītu virsmas parādās gan vīrusu, gan vīrusa izraisīti neoantigēni.

Reaģējot uz to, organisma imūnreakcija attīstās ar hepatocītu bojājumiem, kas nosaka hroniska hepatīta formu.

2. Organisma imūnās atbildes raksturs un smagums

Hroniska vīrusu etioloģijas hepatīta gadījumā attīstās imūnās reakcijas, kuru izpausmes pakāpe lielā mērā ir atkarīga no imūnās atbildes ģenētiskajām īpašībām, kā arī no HLA sistēmas īpašībām; jo īpaši HLA B8 klātbūtne _predisponē izteiktāku imūno atbildi.

Hepatoloģijā jautājums par galveno vīrusa antigēnu, kas ekspresējas hepatocītu membrānā un kalpo kā mērķis citotoksiskiem efektora T limfocītiem, ir ilgstoši apspriests. Jebkurš B hepatīta vīrusa antigēns var būt kandidāts šai lomai. Ilgu laiku par šādu antigēnu tika uzskatīts HBsAg.

Pašlaik hroniska vīrushepatīta imūnās agresijas galvenais mērķis ir HBcAg, uz kuru tiek vērsta T-limfocītu citotoksicitāte un antivielu atkarīgā šūnu citotoksicitāte. Līdztekus tam milzīgu lomu spēlē otrais antigēns HBeAg, kas faktiski ir HBcAg apakškomponents.

Galvenais imunopatoloģiskās reakcijas veids, kas attīstās saistībā ar hepatocītiem, ir aizkavēta tipa paaugstināta jutība (DTH) pret HBeAg, HBcAg.

Hroniska hepatīta viena vai otra varianta attīstība ir atkarīga no DTH smaguma pakāpes, kā arī no T-limfocītu apakšpopulāciju attiecības, kas piedalās šajā reakcijā.

Hronisks persistējošs hepatīts (HPH) raksturojas ar vāju organisma imūnreakciju pret B hepatīta vīrusa antigēniem. HPH gadījumā ir zināma T-helperu funkcijas samazināšanās, T-supresoru funkcijas saglabāšanās, imūnocītu zema sensibilizācija pret vīrusu antigēniem un aknu lipoproteīniem, T-killeru hipofunkcija, dabisko killeru (NK) normāla funkcija. Šajā gadījumā tiek radīti apstākļi B hepatīta vīrusa noturībai (nepietiekama pretvīrusu antivielu veidošanās), nav izteiktu autoimūnu procesu (zema un pārejoša sensibilizācija pret specifiskiem aknu lipoproteīniem, saglabāta T-supresoru funkcija), nav izteikta citolīzes sindroma (T-killeru un NK funkcija nav palielināta).

Hroniska aktīva B hepatīta (CAH) gadījumā samazinās T-supresoru funkcija, palielinās T-limfocītu sensibilizācija pret vīrusu antigēniem un aknu specifiskajiem lipoproteīniem, palielinās antivielu veidošanās pret tiem un palielinās T-killeru un NK šūnu funkcija. Šie apstākļi rada apstākļus aktīva imūniekaisuma procesa attīstībai aknās, izteiktam citolīzes sindromam. CAH ar augstu aktivitāti imūnreakcija ir saspringta, RHT ir ļoti izteikta un attīstās ievērojama aknu audu nekroze.

Šajā gadījumā tiek novērota izteikta makrofāgu šūnu reakcija, kuras mērķis ir palielināt nekrotisko hepatocītu rezorbciju. Tomēr pilnīga vīrusa eliminācija nenotiek.

Ar augstu CAH aktivitāti attīstās arī plašas imūnkompleksu reakcijas: vaskulīts (venulīts, kapilarīts, arteriolīts, arterīts). Šie vaskulīti attīstās dažādos orgānos un audos B hepatīta vīrusa ekstrahepatiskas replikācijas un imūnkompleksu bojājumu dēļ asinsvados. Šo reakciju atspoguļojums ir artrīta, polimiozīta, Šegrena sindroma, miokardīta un fibrozējošā alveolīta attīstība CAH gadījumā.

Tādējādi CAH-B gadījumā patoloģiskā imūnreakcija izraisa hepatocītu bojājumus (izteikts citolīzes sindroms), noved pie HBV mutācijas (t. i., pie mutanta vīrusa rašanās, ko nevar eliminēt un tāpēc atbalsta hepatocītu iznīcināšanu) un imūnkompleksu patoloģijas attīstības, kas izraisa CAH-B ekstrahepatiskas izpausmes.

3. Autoimūno mehānismu izpausme

Autoimūnām reakcijām ir vislielākā patoloģiskā nozīme hroniska autoimūna hepatīta gadījumā, bet tām ir arī liela nozīme hroniska vīrusu hepatīta B gadījumā.

Autoimūnu mehānismu attīstības ierosinātājs ir T-supresoru funkcijas deficīts, kas var būt iedzimts (biežāk sastopams) vai iegūts defekts. T-supresoru aktivitātes deficīts ir īpaši izplatīts HIABg gadījumā.

CAH-B gadījumā vissvarīgākā ir autoimūnu reakciju attīstība pret aknu specifisko lipoproteīnu (LSP) un aknu membrānas antigēniem. Aknu specifisko lipoproteīnu pirmo reizi izolēja Meijers un Bušenfelds 1971. gadā.

LSP ir heterogēns materiāls no hepatocītu membrānām, kas satur 7-8 antigēnus determinantus, no kuriem daži ir specifiski aknām, citi ir nespecifiski. Parasti LSP nav pieejams limfocītiem, bet kļūst pieejams citolīzes laikā. Antivielas pret LSP izraisa autoimūnu reakciju, attīstoties antivielām atkarīgai hepatocītu šūnu citolīzei.

Hronisku vīrusu izraisītu aknu slimību gadījumā sensibilizācijas biežums pret LSP ir robežās no 48 līdz 97%.

Citas antivielas (antinukleārās, gludo muskuļu, mitohondriju) CAH-B gadījumā ir retāk sastopamas; tām ir liela nozīme autoimūna rakstura CAH.

Tādējādi CAH-B gadījumā T-limfocīti, kas sensibilizēti pret vīrusu antigēniem, uztver vīrusa modificētus hepatocītus ar specifiskiem antigēniem LSP determinantiem kā svešus. Līdz ar hepatocītu imūno T-šūnu citolīzi attīstās autosensitizācija pret LSP, kas uztur iekaisuma procesu aknās.

4. Saistaudu aktivācija aknās

Hroniska hepatīta gadījumā aknu saistaudi tiek aktivizēti. Aktivācijas iemesls nav skaidrs, bet tiek pieņemts, ka to izraisa hepatocītu, aknu parenhīmas, bojāeja.

Aktivētajiem saistaudiem ir kaitīga ietekme uz neskartiem hepatocītiem, kas veicina pakāpeniskas nekrozes attīstību un aktīva hepatīta pašprogresēšanu.

5. Lipīdu peroksidācijas procesu aktivizēšana

Lipīdu peroksidācija (LPO) ir ievērojami aktivizēta hroniska B hepatīta gadījumā, īpaši hroniska autoimūna hepatīta gadījumā.

LPO aktivācijas rezultātā veidojas brīvie radikāļi un peroksīdi, kas stimulē fibrozes veidošanās procesus aknās un veicina hepatocītu citolīzi.

Hroniska B hepatīta ekstrahepatisko izpausmju patogeneze ir šāda:

• B hepatīta vīrusa replikācija ne tikai hepatocītos, bet arī perifērās mononukleārajās šūnās, aizkuņģa dziedzera šūnās, endotēlijā, leikocītos un citos audos;
• dažādu lokalizāciju mikrotromboze, kas attīstās imūnkompleksu cirkulācijas rezultātā;
• HBsAg-anti-HBs imūnkompleksam ir primāra nozīme, jo tas ir lielākais. HBeAg-anti-HBe imūnkomplekss un citi ir mazāki, tāpēc tiem ir mazāka kaitīgā ietekme;
• HBV tieša inhibējoša iedarbība uz dažu orgānu un sistēmu darbību.

Hronizācijas mehānismi

Progresēšana ir atkarīga no notiekošās vīrusa replikācijas aknās un pacienta stāvokļa (īpaši imūnsistēmas). Vīrusam nav tiešas citopātiskas iedarbības, un inficēto hepatocītu līzi nosaka saimnieka imūnā atbilde. Vīrusa noturība var būt saistīta ar specifisku T šūnu defektu, kas novērš HBV antigēnu atpazīšanu.

Pacientiem ar diagnosticētu hronisku hepatītu ir nepietiekama šūnu mediēta imūnreakcija pret vīrusu. Ja reakcija ir pārāk vāja, aknu bojājumi ir nelieli vai to nav, un vīruss turpina vairoties, neskatoties uz normālu aknu darbību. Šādi pacienti parasti ir veseli vīrusa nesēji. Viņiem aknās ir ievērojams HBsAg daudzums bez hepatocelulāras nekrozes. Pacientiem ar izteiktāku šūnu mediētu imūnreakciju attīstās hepatocelulāra nekroze, bet reakcija nav pietiekama, lai iznīcinātu vīrusu, kā rezultātā rodas hronisks hepatīts.

Tādējādi humorālās un šūnu imunitātes traucējumi nosaka B hepatīta iznākumu. Ja notiekošās vīrusa replikācijas fonā ir defekts, attīstās hronisks nesēja stāvoklis ar hronisku hepatītu vai bez tā. Tas ir īpaši svarīgi pacientiem ar leikēmiju, nieru mazspēju vai orgānu transplantācijas saņēmējiem, kā arī pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, homoseksuāļiem ar AIDS un jaundzimušajiem.

Ar vīrusu inficēto hepatocītu līzes nespēju izskaidro dažādi mehānismi. Tas var būt saistīts ar pastiprinātu nomācošo (regulējošo) T šūnu funkciju, citotoksisko (killer) limfocītu defektu vai bloķējošu antivielu klātbūtni uz šūnu membrānas. Jaundzimušajiem infekciju var izraisīt mātes intrauterīnās antivielas HBc, kas iegūtas dzemdē un bloķē vīrusa kodolantigēna ekspresiju uz hepatocītu membrānas.

Dažiem pacientiem, kuriem pieaugušā vecumā attīstās hronisks B hepatīts, ir samazināta spēja producēt interferonus (IFN), kas traucē HLA I klases antigēnu ekspresiju hepatocītu membrānā.

Tomēr IFN-α deficīts nav pierādīts. Vīrusu antigēns uz hepatocītu membrānas var būt HBc, HBe vai HBs.

Iespējama citokīnu iesaistīšanās. Aktīvas HBV infekcijas laikā aknās lokāli tiek ražoti IFN-α, interleikīns-1 (IL-1) un audzēja nekrozes faktors-α (TNF-α). Tomēr tas var būt vienkārši nespecifisks iekaisuma atspoguļojums.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]