Hromosomu bojājumu sindromi

Imūndeficīts un hromosomu nestabilitāte ir ataksijas-telangiektāzijas (AT) un Neimegena lūzuma sindroma (NBS) marķieri, kas kopā ar Blūma sindromu un kserodermu pigmentosum pieder pie sindromu grupas ar hromosomu nestabilitāti. Gēni, kuru mutācijas izraisa AT un NBS attīstību, ir attiecīgi ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) un NBSl. ATM kodē tāda paša nosaukuma kināzes sintēzi, bet NBSl - nibrīnu. Abi proteīni ir iesaistīti divpavedienu DNS pārtraukumu atjaunošanā un šūnu cikla regulēšanā. Šūnām no pacientiem ar AT un NBS ir līdzīgs fenotips, un tām raksturīga paaugstināta jutība pret starojumu, šūnu cikla defekti, taču klīniskajām izpausmēm un imunoloģiskajiem traucējumiem ir būtiskas atšķirības, lai gan abām slimībām raksturīga paaugstināta ļaundabīgo audzēju sastopamība un spontāna hromosomu nestabilitāte, kā arī hromosomu pārrāvumi, galvenokārt skarot 7. un 14. hromosomu.

Ir zināms, ka šūnu cikls ir sadalīts 4 fāzēs: mitozē (M) un DNS sintēzē (S), ko atdala divi pārrāvumi G1 un G2. Šūnu cikla secība ir šāda: G1-S-G2-M. Pēc jonizējošā starojuma iedarbības rodas divpavedienu DNS pārrāvumi. Ja DNS tiek atjaunota, šūnu cikls tiek atjaunots, ja nē, šūna iet bojā apoptozes ceļā vai attīstās mutanta klons. Parasti šūnu cikls var tikt bloķēts divos kritiskos punktos, pakļaujot to starojumam - pārejā no G1 uz S un/vai no G2 uz M fāzi. Ar AT un NBS tiek traucēta šūnu cikla kontrole kritiskos punktos. ATM proteīnam ir izšķiroša loma šūnu cikla regulēšanas ceļu aktivizēšanā, kas notiek gan G1, gan G2 fāzēs. NBS1 gēns kodē nibrīna proteīnu, kas, tāpat kā ATM, ir iesaistīts šūnu cikla regulēšanā.

Parasti divpavedienu DNS pārrāvumi rodas imūnglobulīnu gēnu un T šūnu receptora V(D)J rekombinācijas laikā, krosingovera laikā un mejozes laikā. Procesi, kas atgādina imūnglobulīnu gēnu rekombināciju, notiek neironu nobriešanas laikā smadzenēs. Ir acīmredzams, ka daudzas klīniskās un imunoloģiskās izpausmes pacientiem ar NBS un AT, piemēram, traucējumi imūnglobulīnu sintēzē, dzimumorgānu funkcijā un nervu sistēmā, šajos gadījumos ir saistītas ar DNS reparācijas defektiem.

Ļoti reta klasiskā AT fenotipa kombinācija ar mikrocefāliju un ATM mutācijām tiek saukta par "AT-Fresno" sindromu. Būtībā AT-Fresno ir fenotips, kas atspoguļo AT saistību ar Neimegena sindromu.