Sekundārais imūndeficīts

Ievērojama hronisku infekcijas un iekaisuma slimību izplatība iedzīvotāju vidū, kas ir lēnas pret tradicionālo ārstēšanu un pavada daudzas somatiskās slimības; smaga akūtu infekcijas slimību gaita, dažkārt beidzas letāli; septiskas komplikācijas pēc ķirurģiskas iejaukšanās, smagiem ievainojumiem, stresa, apdegumiem; infekcijas komplikācijas ķīmijterapijas un staru terapijas fonā; augsta bieži un ilgstoši slimo cilvēku izplatība, izraisot līdz pat 40% no visiem darbaspēka zaudējumiem; tādas imūnsistēmas infekcijas slimības kā AIDS parādīšanās noteica sekundārā imūndeficīta termina rašanos.

Sekundāro imūndeficītu raksturo imūnsistēmas traucējumi, kas attīstās vēlīnā pēcdzemdību periodā pieaugušajiem un bērniem un nav ģenētiska defekta rezultāts. Tiem ir neviendabīgs izcelsmes mehānisms, kas izraisa paaugstinātu infekcijas saslimstību; netipiska dažādu lokalizāciju un etioloģiju infekcijas un iekaisuma procesa gaita, kas neiztur adekvāti izvēlētu etiotropisku ārstēšanu. Sekundāro imūndeficītu raksturo obligāta strutaina-iekaisuma procesa infekcijas klātbūtne. Jāatzīmē, ka pati infekcija var būt gan imūnās atbildes pārkāpuma izpausme, gan cēlonis.

Dažādu faktoru (infekciju, farmakoterapijas, staru terapijas, dažādu stresa situāciju, traumu u. c.) ietekmē var attīstīties imūnās atbildes mazspēja, kas izraisa gan pārejošas, gan neatgriezeniskas imūnās atbildes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt pretinfekcijas aizsardzības pavājināšanās cēlonis.

[ 1 ]

Kas izraisa sekundāru imūndeficītu?

Visizplatītāko un pieņemtāko sekundāro imūndeficītu klasifikāciju ierosināja RM Khaiton. Viņi izšķir trīs sekundāro imūndeficītu formas.

1. iegūts sekundārs imūndeficīts (AIDS);
2. izraisīts;
3. spontāns.

Inducēts sekundārs imūndeficīts rodas ārēju iemeslu rezultātā, kas izraisīja tā rašanos: infekcijas, rentgena stari, citostatiska ārstēšana, glikokortikoīdu lietošana, traumas un ķirurģiskas iejaukšanās. Inducētā forma ietver arī imūnsistēmas traucējumus, kas attīstās sekundāri pamatslimības (diabēta, aknu slimības, nieru slimības, ļaundabīgu audzēju) gadījumā. Konkrēta cēloņa klātbūtnē, kas noved pie neatgriezeniska imūnsistēmas defekta, veidojas sekundārs imūndeficīts ar raksturīgām klīniskām izpausmēm un ārstēšanas principiem. Piemēram, staru terapijas un ķīmijterapijas fonā ir iespējams neatgriezenisks bojājums šūnu kopumam, kas atbild par imūnglobulīnu sintēzi, un tad šie pacienti savā klīniskajā gaitā un ārstēšanas principos atgādina pacientus ar PID ar bojājumiem imunitātes humorālajā saitē. 20. gadsimtā cilvēce pirmo reizi saskārās ar HIV vīrusu infekciju, kuras gadījumā vīruss neatgriezeniski bojā imūnsistēmas šūnas, kā rezultātā attīstās smaga infekcijas slimība AIDS. Šai slimībai raksturīga augsta mirstība, savas epidemioloģiskās pazīmes, savs klīnisko izpausmju kopums un ārstēšanas principi. Šajā gadījumā imūndeficīta attīstības induktors ir imunotropisks vīruss, kas neatgriezeniski bojā limfocītus, izraisot sekundāru imūndeficītu. Ņemot vērā vīrusa tiešos neatgriezeniskos bojājumus imūnkompetentām šūnām (T-limfocītiem), kā arī šīs slimības gaitas smagumu un epidēmiskās iezīmes, tā tika izolēta atsevišķā ģenētiski nenoteikta imūndeficīta grupā, proti, sekundārā iegūtā imūndeficīta gadījumā - AIDS.

Ar atgriezenisku imūnsistēmas defektu neatkarīga slimība nerodas, bet palielinās infekcijas saslimstība uz pamatslimības fona (cukura diabēts, nieru slimība, aknu slimība, ļaundabīgi audzēji utt.) vai uz induktora efekta fona (infekcijas, stress, farmakoterapija utt.). Šādu sekundāru imūndeficītu bieži var novērst, novēršot to izraisošo cēloni un ar atbilstoši izvēlētu pamata slimības ārstēšanu. Šādu pacientu ārstēšana galvenokārt balstās uz pareizu diagnozi, uz vienlaicīgu patoloģiju korekciju, ņemot vērā farmakoterapijas blakusparādības, kuru mērķis ir novērst tās, kas izraisa imūndeficītu.

Spontānu sekundāru imūndeficītu raksturo acīmredzama cēloņa neesamība, kas izraisījis traucējumus imūnsistēmā. Šīs formas klīniskā izpausme ir hroniskas, bieži atkārtotas bronhopulmonālā aparāta, deguna blakusdobumu, uroģenitālās un gremošanas sistēmas, acu, ādas, mīksto audu infekcijas un iekaisuma slimības, ko izraisa oportūnistiski vai oportūnistiski mikroorganismi. Pacienti ar spontāniem sekundāriem imūndeficītiem ir heterogēna grupa, un daudzi uzskata, ka šīm slimībām jābūt balstītām uz kādiem cēloņiem, kurus mēs vēl neesam noteikuši. Var pieņemt, ka sekundāro imūndeficītu cēlonis ir iedzimts kādas imūnsistēmas komponentes deficīts, kas noteiktu laiku tiek kompensēts, pateicoties citu šīs sistēmas posmu normālai augstai funkcionālajai aktivitātei. Šādu deficītu nevar identificēt dažādu iemeslu dēļ: nepietiekama metodoloģiskā pieeja, nepiemērota materiāla izmantošana pētījumiem vai neiespējamība identificēt traucējumus šajā zinātniskās attīstības posmā. Kad tiek konstatēts imūnsistēmas defekts, daži pacienti vēlāk var nonākt grupā ar PID. Tādējādi robeža starp primārā un sekundārā imūndeficīta jēdzieniem (īpaši spontānā formā) var būt nosacīta. Iedzimtības faktori un inducētās sekas spēlē izšķirošu lomu imūndeficīta formas noteikšanā. No otras puses, ļoti bieži pacientiem tiek veikta nepietiekama izpēte, un tāpēc imūndeficīta cēlonis paliek nenoteikts. Jo rūpīgāk tiek veikta pacientu ar spontānu sekundāru imūndeficītu izmeklēšana, jo mazāka kļūst šī grupa.

Kvantitatīvā izteiksmē dominē inducēta sekundāra imūndeficīta forma. Ir jāizvairās no galvenās kļūdas pacientu vadībā un praktiskajā veselības aprūpē, kad smagu un lēnu infekcijas iekaisuma slimības gaitu izraisa nevis imūnsistēmas defekts, bet gan nepareizi novietoti cēloņu un seku akcenti, kā arī kļūda diagnostikā.

Tā kā pašreizējā stadijā, ņemot vērā klīniskās imunoloģijas diagnostikas bāzes stāvokli, ne vienmēr ir iespējams noteikt imūndeficīta stāvokļu laboratoriskos marķierus, "sekundārā imūndeficīta" diagnoze galvenokārt ir klīnisks jēdziens. Galvenā sekundārā imūndeficīta klīniskā pazīme ir netipiska akūtu un hronisku infekciozu iekaisuma procesu gaita, kas ir letarģiska pret atbilstošu ārstēšanu.

Kad var būt aizdomas par sekundāru imūndeficītu?

Visbiežāk sastopamās slimības, kas var būt saistītas gan ar iedzimtām, gan iegūtām imūndeficīta formām un kurām nepieciešama obligāta imunoloģiska pārbaude:

• ģeneralizētas infekcijas: sepse, strutains meningīts utt.;
• hronisks bronhīts ar biežiem recidīviem un pneimonijas anamnēzi, kā arī kombinācija ar LOR slimībām (strutojošu sinusītu, otītu, limfadenītu), kas ir rezistenta pret standarta terapiju;
• bieži atkārtota pneimonija un bronhopleuropneumonija;
• bronhektāze;
• hroniskas bakteriālas ādas un zemādas audu infekcijas (pioderma, furunkuloze, abscesi, flegmoni, septiskas granulomas, recidivējošs paraproctīts pieaugušajiem);
• hroniskas ādas un gļotādu sēnīšu infekcijas, kandidoze, parazitāras slimības;
• atkārtots aftozs stomatīts kombinācijā ar akūtu elpceļu vīrusu infekciju biežuma palielināšanos;
• atkārtota dažādu lokalizāciju herpes vīrusa infekcija;
• gastroenteropātija ar hronisku caureju ar nezināmu etioloģiju, zarnu disbakterioze;
• limfadenopātija, recidivējošs limfadenīts;
• ilgstoša subfebrila temperatūra, LNG.

Šīs slimības var rasties uz esošo somatisko patoloģiju fona, kuru gaita un ārstēšana predisponē imūndeficīta veidošanos ar infekciju tolerances samazināšanos (cukura diabēts; autoimūnas, onkoloģiskas slimības utt.).

Kā izpaužas sekundārais imūndeficīts?

Sekundārā imūndeficīta simptomi ir nespecifiski un daudzšķautņaini. ICD-10 nav "sekundārā imūndeficīta" diagnozes, izņemot iegūto imūndeficītu (AIDS). Šajā klasifikācijā pieaugušajiem nav PID diagnozes (atšķirībā no pediatriskās slimību klasifikācijas). Tāpēc rodas pamatots jautājums par "sekundārā imūndeficīta" diagnozes saskaņošanu ar ICD-10. Daži iesaka šādu risinājumu šim jautājumam: ja imūnsistēmas stāvokļa izmaiņas ir neatgriezeniskas un noved pie slimības veidošanās, tad diagnoze jānosaka konstatētajam imunoloģiskajam defektam, jo tas nozīmē noteiktu un pastāvīgu terapeitisko pasākumu kompleksu, piemēram, AIDS; AO ar komplementa sistēmas traucējumiem; galvenā diagnoze ir smadzeņu audzējs; stāvoklis pēc staru terapijas un ķīmijterapijas ir hipogammaglobulinēmija; hronisks strutains sinusīts.

Ja imūnsistēmas stāvokļa izmaiņas ir atgriezeniskas un pavada somatiskas slimības vai var būt farmakoloģisku vai citu ārstēšanas metožu rezultāts, tad noteiktās pārejošās laboratorisko analīžu novirzes diagnozē netiek iekļautas. Diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz pamatslimību un vienlaicīgām patoloģijām, piemēram: pamatdiagnoze ir II tipa cukura diabēts, smaga gaita, insulīnatkarīgs variants, dekompensācijas fāze; komplikācijas ir hroniska recidivējoša furunkuloze, paasinājums.

Kā atpazīt sekundāro imūndeficītu?

Skrīninga imunoloģiskie laboratorijas testi (1. līmenis) ir pieejami, piemēroti un tos var veikt daudzās slimnīcās un klīnikās, kur ir pieejama klīniskās diagnostikas laboratorija. Šādi testi ietver šādu rādītāju izpēti:

• absolūtais leikocītu, neitrofilu, limfocītu un trombocītu skaits;
• olbaltumvielu un y frakcijas līmeņi;
• seruma imūnglobulīnu IgG, IgA, IgM, IgE līmenis;
• komplementa hemolītiskā aktivitāte;
• aizkavēta paaugstināta jutība (ādas testi).

Padziļinātu analīzi var veikt tikai specializētā medicīnas un profilakses iestādē ar modernu klīniskās imunoloģijas laboratoriju.

Imūnsistēmas stāvokļa pētījumos imūndeficīta gadījumā jāiekļauj galveno imūnsistēmas komponentu daudzuma un funkcionālās aktivitātes izpēte, kuriem ir galvenā loma organisma pretinfekcijas aizsardzībā. Tie ietver fagocītu sistēmu, komplementa sistēmu un T- un B-limfocītu apakšpopulācijas. Metodes, ko izmanto imūnsistēmas darbības novērtēšanai, R. V. Petrovs un līdzautori 1984. gadā nosacīti iedalīja 1. un 2. līmeņa testos. 1. līmeņa testi ir indikatīvi; to mērķis ir identificēt rupjus imūnsistēmas defektus, kas nosaka pretinfekcijas aizsardzības samazināšanos.

2. līmeņa testi ir papildu testi, kuru mērķis ir identificēt konkrētu imūnsistēmas traucējumu. Tie būtiski papildina informāciju par atbilstošās imūnsistēmas darbību.

1. līmeņa testi fagocītu saites novērtēšanai:

• neitrofilu un monocītu absolūtā skaita noteikšana;
• mikroorganismu neitralizācijas intensitātes noteikšana ar neitrofiliem un monocītiem;
• aktīvo skābekļa formu satura noteikšana.

1. līmeņa testi imunitātes B sistēmas novērtēšanai:

• IgG, IgA, IgM un IgE līmeņa noteikšana asins serumā;
• B limfocītu (CD19, CD20) procentuālā daudzuma un absolūtā skaita noteikšana perifērajās asinīs.

Imūnglobulīna līmeņa noteikšana ir svarīga un uzticama metode imunitātes B sistēmas funkciju novērtēšanai. To var uzskatīt par galveno metodi visu imūndeficīta formu diagnosticēšanai, kas saistītas ar antivielu sintēzes traucējumiem. Šāda veida traucējumi tiek novēroti visbiežāk. Tie var būt saistīti ar daudzām somatiskām slimībām un akūtiem stāvokļiem, kas saistīti ar pastiprinātu katabolismu vai imūnglobulīnu sintēzes traucējumiem.

1. līmeņa testi imunitātes T sistēmas novērtēšanai:

• kopējā limfocītu skaita noteikšana;
• nobriedušu T-limfocītu (CD3 un to divu galveno apakšpopulāciju: palīgšūnu (CD4) un killeršūnu (CD8)) procentuālā daudzuma un absolūtā skaita noteikšana;
• T-limfocītu proliferatīvās atbildes noteikšana pret mitogēniem (fitohemaglutinānu un konkanavalīnu A).

2. līmeņa testi ir vērsti uz padziļinātu imūnsistēmas stāvokļa izpēti, imūnsistēmas traucējumu un defektu cēloņu identificēšanu šūnu, molekulārā un molekulāri ģenētiskā līmenī.

2. līmeņa fagocitozes novērtēšanas testi:

• fagocītu ķemotakses intensitātes noteikšana:
• adhēzijas molekulu (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) ekspresijas noteikšana neitrofilu virsmas membrānā;
• fagocitozes pabeigšanas noteikšana ar sēšanas vai plūsmas citometriju.

2. līmeņa testi imunitātes B sistēmas novērtēšanai:

• imūnglobulīnu apakšklašu (īpaši IgG) satura noteikšana:
• sekrēcijas IgA satura noteikšana;
• kappa un lambda ķēžu attiecības noteikšana:
• specifisku antivielu satura noteikšana pret olbaltumvielām un polisaharīdu antigēniem;
• Limfocītu spējas reaģēt uz mitogēniem ar proliferāciju noteikšana: B šūnas - stafilokoki, enterobaktēriju lipopolisaharīds; T un B šūnas - pokeweed mitogēns.

IgG apakšklašu noteikšanai ir noteikta diagnostiska vērtība, jo imūnglobulīnu apakšklašu deficīts var rasties arī ar normālu IgG līmeni. Dažos gadījumos šādiem cilvēkiem ir sekundārs imūndeficīts novājinātas pretinfekcijas aizsardzības IgG2 veidā - IgG apakšklase, kas galvenokārt satur antivielas pret iekapsulētu baktēriju (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) polisaharīdiem. Svarīgu informāciju par humorālās imunitātes stāvokli sniedz antivielu līmeņa noteikšana pret baktēriju olbaltumvielām un polisaharīdu antigēniem, jo organisma aizsardzības pakāpe no konkrētas infekcijas ir atkarīga no vispārējā imūnglobulīnu līmeņa un antivielu skaita pret tā patogēnu. Tāpēc specifisku IgG antivielu neesamība pret iepriekšēju infekciju vienmēr ir prognostiski labvēlīga zīme. Vērtīgu informāciju par humorālās imunitātes stāvokli var iegūt arī, pētot to funkcionālās īpašības. Pirmkārt, tas ietver tādu antivielu īpašību kā afinitāte, no kuras lielā mērā ir atkarīgs antivielu mijiedarbības stiprums ar antigēnu. Zema afinitātes antivielu veidošanās var izraisīt nepietiekamu aizsardzību pret infekciju.

B imūnsistēmu var novērtēt pēc imūnglobulīnu funkcionālās aktivitātes līmeņa un kvalitātes, jo tie ir šo šūnu galvenais gala produkts. Šādu pieeju joprojām ir grūti ieviest attiecībā uz T imūnsistēmu, jo T limfocītu aktivācijas galvenais gala produkts ir citokīni, un sistēmas to noteikšanai praktiskajā veselības aprūpē joprojām ir vāji pieejamas. Tomēr T imūnsistēmas funkcionālās aktivitātes novērtēšana ir ārkārtīgi svarīgs uzdevums, jo šo aktivitāti var ievērojami samazināt ar normālu T šūnu skaitu un to apakšpopulāciju attiecību. T limfocītu funkcionālās aktivitātes novērtēšanas metodes ir diezgan sarežģītas. Vienkāršākā no tām ir blastu transformācijas reakcija, izmantojot divus galvenos T mitogēnus: fitohemaglutinīnu un konkanavalīnu A. T limfocītu proliferatīvā reakcija uz mitogēniem ir samazināta gandrīz visos hroniskos infekcijas un iekaisuma procesos, ļaundabīgās slimībās (īpaši hematopoētiskajā sistēmā); visu veidu imūnsupresīvā ārstēšanā, AIDS un visu veidu primārā T šūnu imūndeficīta gadījumā.

Joprojām liela nozīme ir limfocītu un makrofāgu producētās citokīnu koncentrācijas noteikšanai. Tādu citokīnu kā TNF, IL-1 un IF-γ noteikšanai ir liela nozīme dažādu akūtu un hronisku iekaisuma procesu, kas ir ne tikai infekciozi, bet arī autoimūni, etiopatoģenēzē. To pastiprināta veidošanās ir galvenais septiskā šoka cēlonis.

Jāatzīmē, ka citokīni ir šūnu mijiedarbības mediatori; tie nosaka tikai gan infekciozā, gan neinfekciozā iekaisuma smagumu.

Pētot aktivācijas molekulu un adhēzijas molekulu ekspresiju uz limfocītu virsmas, tiek iegūta svarīga informācija par to aktivācijas pakāpi. IL-2 receptora ekspresijas traucējumi tiek novēroti daudzās ļaundabīgās asins slimībās (T šūnu leikēmija, matšūnu leikēmija, limfogranulomatoze u.c.) un autoimūnos procesos (reimatoīdais artrīts, sistēmiskā sarkanā vilkēde, aplastiskā anēmija, sklerodermija, Krona slimība, sarkoidoze, cukura diabēts u.c.).

Saskaņā ar ārvalstu speciālistu ieteikumiem un saskaņā ar PVO ekspertu ieteikumiem, ādas testēšana T šūnu imūndeficīta diagnostikā tiek izmantota kā skrīninga testi vai 1. līmeņa testi. Ādas testi ir vienkāršākie un vienlaikus informatīvākie testi, kas ļauj novērtēt T limfocītu funkcionālo aktivitāti. Pozitīvi ādas testi ar dažiem mikrobu antigēniem ar lielu varbūtību ļauj izslēgt T šūnu imūndeficīta klātbūtni pacientam. Vairāki Rietumu uzņēmumi ir izstrādājuši standartizētas sistēmas ādas testu veikšanai, kas ietver galvenos antigēnus T šūnu imunitātes noteikšanai. Tas ļauj novērtēt imunitātes T sistēmas funkcionālo aktivitāti stingri kontrolētos apstākļos. Diemžēl Krievijā nav ādas testu sistēmu imunitātes T sistēmas novērtēšanai, un tāpēc tās praktiski netiek izmantotas.

Dažādu imūnsistēmas saikņu pārbaudes shēma

Humorālā imunitāte:

• imūnglobulīnu galvenās klases un apakšklases: IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA, IgM, IgE; antigēnspecifiskie IgA, IgM, IgG, IgE; cirkulējošie imūnkompleksi;
• komplementa sistēma: C3, C4, C5, C1 inhibitors;
• antivielu afinitāte.

Fagocitoze:

• neitrofilu un monocītu fagocītu indekss;
• opsoniskais indekss;
• fagocītu intracelulārā baktericīdā un fungicīda aktivitāte;
• reaktīvo skābekļa sugu veidošanās luminola un lucentinīnatkarīgā spontānā un inducētā ķīmiluminiscencē.

Imunofenotipēšana:

• CD19, CD3, CD3 CD4, CD3 CD8, CD3-HLA-DR, CD3-HLA-DR;
• CD3 CD16/56. CD4 CD25.

Limfocītu funkcionālā aktivitāte:

• Proliferatīva reakcija uz T- un B-mitogēniem;
• RL šūnu citotoksiskā aktivitāte;
• Citokīnu profila noteikšana (IL I, IL-2, IL-4, IL-6 utt.).

Interferona profils:

• IF-α noteikšana asins serumā un Ņūkāslas slimības vīrusa aktivizētu leikocītu suspensiju supernatantā;
• IF-γ noteikšana asins serumā un fitohemaglutinīna aktivētu limfocītu suspensiju supernatantā.

Pamatojoties uz imunoloģiskās izmeklēšanas laikā konstatēto izmaiņu raksturu, pacientus ar sekundāru imūndeficītu var iedalīt trīs grupās:

• pacienti ar imūndeficīta klīniskām pazīmēm un konstatētām izmaiņām imūnstatusa parametros;
• pacienti, kuriem ir tikai imūndeficīta klīniskās pazīmes un normāli imūnsistēmas stāvokļa rādītāji;
• pacientiem bez klīniskām imūndeficīta izpausmēm, bet ar konstatētām imūnā statusa parametru izmaiņām.

1. un 2. grupai jāizvēlas imunotropiska ārstēšana. 3. grupai nepieciešama imunologa novērošana un kontroles izmeklējumi, lai izslēgtu pētījuma artefaktus, kā arī padziļināta klīniskā izmeklēšana, lai noskaidrotu cēloņus, kas izraisīja imunoloģiskas izmaiņas.