Hormoniem rezistents prostatas vēzis - Ārstēšana

Hormonrefraktārs prostatas vēzis ir heterogēna slimība, kas ietver vairākas pacientu apakšgrupas ar atšķirīgu vidējo paredzamo dzīves ilgumu.

Aptuvenais paredzamais dzīves ilgums pacientiem ar hormonrefraktāru prostatas vēzi atkarībā no klīniskās ainas

Klīniskā aina	Paredzamais pacienta dzīves ilgums
Asimptomātiska PSA līmeņa paaugstināšanās
Nav metastāžu Minimālās metastāzes Liels skaits metastāžu	24–27 mēneši 16–18 mēneši 9–12 mēneši
Simptomātiska PSA līmeņa paaugstināšanās
Minimālās metastāzes Liels skaits metastāžu	14–16 mēneši 9–12 mēneši

Lai definētu prostatas vēzi, kas progresē pēc sākotnēji efektīvas ārstēšanas, tiek izmantots liels skaits terminu. Tomēr ir nepieciešams nošķirt androgēnneatkarīgu, bet hormonjutīgu prostatas vēzi no patiesi hormonrefraktāra prostatas vēža. Pirmajā gadījumā sekundārām hormonālām manipulācijām (antiandrogēnu, estrogēnu, glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanai) parasti ir atšķirīga ietekme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Hormonu refraktāra prostatas vēža kritēriji

• Kastrācijas testosterona līmenis serumā.
• Divi vai vairāki rezultāti, kuros PSA līmenis ir par 50% virs zemākā līmeņa trīs secīgos testos ar 2 nedēļu intervālu.
• Antiandrogēnu lietošanas pārtraukšana vismaz uz 4 nedēļām (nepieciešama, lai apstiprinātu hormonrefraktāra prostatas vēža diagnozi).
• Paaugstināts PSA līmenis, neskatoties uz sekundāru hormonālu manipulāciju (nepieciešams, lai apstiprinātu hormonrefraktāra prostatas vēža diagnozi).
• Metastāžu progresēšana kaulos vai mīkstajos audos.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hormonrefraktāra prostatas vēža pacientu ārstēšanas efektivitātes novērtējums

Lai gan nav pilnīgas izpratnes par to, kā ārstēšana ietekmē PSA līmeni, šis marķieris ir viens no galvenajiem pacienta izdzīvošanas prognozētājiem. PSA līmenis jānovērtē saistībā ar klīniskajiem datiem.

Tādējādi ilgstoša (līdz 8 nedēļām) PSA daudzuma samazināšanās par vairāk nekā 50% ārstēšanas laikā parasti nosaka ievērojami ilgāku pacientu dzīves ilgumu.

Pacientiem ar simptomātiskiem metastātiskiem kaulu bojājumiem sāpju intensitātes samazināšanās vai to pilnīga izzušana var kalpot par parametriem ārstēšanas efektivitātes novērtēšanai.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgēnu blokāde pacientiem ar hormonrefraktāru prostatas vēzi

Prostatas vēža progresēšana uz kastrācijas fona nozīmē slimības pāreju uz androgēnrefraktāru formu. Tomēr pirms šīs diagnozes noteikšanas ir jāpārliecinās, ka testosterona līmenis asinīs atbilst kastrācijas līmenim (mazāk nekā 50 ng/dl).

Neskatoties uz prostatas vēža pāreju uz hormonrefraktāru formu, ir jāuztur androgēnu blokāde. Dati, ka androgēnu blokādes saglabāšana ļauj pagarināt pacientu dzīves ilgumu, ir pretrunīgi, taču lielākā daļa zinātnieku ir vienisprātis par tās nepieciešamību.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Otrās izvēles hormonālā terapija

Pacientiem ar prostatas vēža progresēšanu uz androgēnu blokādes fona ir iespējamas šādas terapeitiskās iespējas: antiandrogēnu lietošanas pārtraukšana, antiandrogēnu pievienošana terapijai, ārstēšana ar estrogēniem, adrenolītiskiem līdzekļiem un citām jaunām zālēm, kas pašlaik tiek pētītas.

Neatkarīgi no sākotnēji izvēlētās hormonālās ārstēšanas metodes (medikamentoza/ķirurģiska kastrācija vai jonoterapija ar antiandrogēniem), ir nepieciešams radīt maksimālu androgēnu blokādi, ārstēšanas shēmai pievienojot attiecīgi antiandrogēnus vai LHRH analogus.

Nākotnē, ja pacienta ārstēšanai lieto antiandrogēnu flutamilu, to var aizstāt ar bikalutamīdu 150 mg devā, kura iedarbība novērojama 25–40% pacientu.

Obligāts nosacījums otrās hormonālās ārstēšanas līnijas uzsākšanai ir testosterona daudzuma noteikšana asinīs un tā uzturēšana kastrācijas līmenī.

Slimības tālākas progresēšanas gadījumā viena no terapeitiskajām iespējām ir antiandrogēnu zāļu lietošanas pārtraukšana. Šajā gadījumā aptuveni trešdaļai pacientu ar hormonrefraktāru prostatas vēzi 4–6 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rodas antiandrogēnu atcelšanas sindroms (PSA līmeņa samazināšanās par vairāk nekā 50%). Iedarbības ilgums parasti nepārsniedz 4 mēnešus.

Ņemot vērā, ka aptuveni 10% cirkulējošo androgēnu tiek sintezēti virsnieru dziedzeros, to izvadīšana no asinīm (divpusēja adrenalektomija, medikamentoza ablācija) var apturēt hormonrefraktāra prostatas vēža progresēšanu, jo dažas audzēja šūnas parasti saglabā hormonālo jutību. Lai sasniegtu šo mērķi, tiek lietots ketokonazols un glikokortikoīdi; atbildes reakcija uz ārstēšanu ar šīm zālēm rodas vidēji 25% pacientu (ilgums aptuveni 4 mēneši).

Kā otrās izvēles terapiju ir iespējams lietot arī lielas estrogēnu devas, kuru iedarbība, domājams, tiek realizēta tiešas citotoksiskas iedarbības uz audzēja šūnām ceļā. Klīniskais efekts, kas sasniegts vidēji 40% pacientu, bieži vien ir saistīts ar sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijām (apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, miokarda infarkts).

Nehormonāla ārstēšana (citotoksiskas zāles)

Pašlaik pacientiem ar hormonrefraktāru prostatas vēža ārstēšanu tiek izmantotas vairākas ķīmijterapijas shēmas. Nedaudz efektīvāki (pamatojoties uz pacientu izdzīvošanas analīzi) ir ārstēšanas režīmi, kuros lieto docetakselu, salīdzinot ar mitoksantronu un tā kombinācijām ar prednizolonu. Blakusparādību smagums, lietojot dažādas shēmas, parasti neatšķiras. Ar docetakselu ārstēto pacientu vidējais izdzīvošanas laiks ir 15,6–18,9 mēneši. Ķīmijterapijas zāļu lietošanas laiks parasti tiek noteikts individuāli; ar katru pacientu jāapspriež iespējamais ieguvums no ķīmijterapijas līdzekļu lietošanas un iespējamās blakusparādības.

Viena no pašobrīd visefektīvākajām terapijas shēmām ir docetaksela lietošana 75 mg/m2 devā ik pēc 3 nedēļām. Lietojot docetakselu, parasti rodas blakusparādības: mielosupresija, tūska, nogurums, neirotoksicitāte, aknu darbības traucējumi.

Pirms ārstēšanas nepieciešams divkāršs apstiprinājums par progresējošu PSA līmeņa paaugstināšanos hormonu terapijas fonā. Lai pareizi interpretētu citotoksiskās ārstēšanas efektivitāti, PSA līmenim pirms tās uzsākšanas jābūt lielākam par 5 ng/ml.

Pašlaik tiek pētītas docetaksela kombinācijas ar kalcitriolu, kā arī alternatīvas ķīmijterapijas shēmas, izmantojot pegilētu doksorubicīnu, estramustīnu, cisplatīnu, karboplatīnu un citus līdzekļus, un rezultāti ir iepriecinoši.