Metastātisks prostatas vēzis - Ārstēšana

Pēc definīcijas lokāli progresējošs un metastātisks prostatas vēzis nav pakļauts radikālai ārstēšanai. Vēsturiski lielākajai daļai pacientu tika diagnosticēta šī slimības forma. Tomēr, iestājoties PSA skrīninga ērai, situācija ir mainījusies uz labo pusi. Tomēr, neskatoties uz to, pasaulē joprojām ir daudz vīriešu, kuriem šī slimība tiek diagnosticēta vēlīnā stadijā.

Lokāli progresējošs prostatas vēzis nozīmē, ka tas ir izplatījies ārpus kapsulas bez attālām metastāzēm vai metastāzēm reģionālajos limfmezglos. Metastātisks prostatas vēzis nozīmē metastāzes limfmezglos, kaulu metastāzes vai mīksto audu metastāzes.

Galvenā ārstēšanas metode pacientiem ar lokāli progresējošu un metastātisku prostatas vēža formu ir hormonālā terapija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonāla prostatas vēža ārstēšana

Hormonālās ārstēšanas (ķirurģiskas kastrācijas un estrogēnu ievadīšanas) efektivitāte pacientiem ar metastātisku prostatas vēzi pirmo reizi tika pierādīta 1941. gadā.

Kopš tā laika hormonālā terapija ir bijusi viena no galvenajām pacientu ar progresējošām prostatas vēža formām ārstēšanas metodēm. Pašlaik hormonālās terapijas lietošana neaprobežojas tikai ar pacientu grupu ar metastātiskām slimības formām; tās lietošana monoterapijā vai kā daļa no multimodālas ārstēšanas tiek apspriesta arī nemetastātiska prostatas vēža gadījumā.

Prostatas hormonālās kontroles molekulārais pamats

Prostatas šūnu augšana, funkcionālā aktivitāte un proliferācija ir iespējama ar atbilstošu androgēnu stimulāciju. Galvenais asinīs cirkulējošais androgēns ir testosterons. Lai gan tam nepiemīt onkogēnas īpašības, tas ir nepieciešams audzēja šūnu augšanai.

Galvenais androgēnu avots vīrieša organismā ir sēklinieki, aptuveni 5–10 % androgēnu sintezē virsnieru dziedzeri. Vairāk nekā puse testosterona asinīs ir saistīta ar dzimumhormonu, aptuveni 40 % ar albumīnu. Funkcionāli aktīvā, nesaistītā testosterona forma ir tikai 3 %.

Pēc pasīvas difūzijas caur šūnu membrānu testosterons tiek pārveidots par dihidrotestosteronu ar enzīma 5-α-reduktāzes palīdzību. Lai gan testosterona un dihidrotestosterona fizioloģiskā iedarbība ir līdzīga, pēdējais ir 13 reizes aktīvāks. Abu vielu bioloģiskā iedarbība tiek realizēta, saistoties ar androgēnu receptoriem, kas atrodas šūnu citoplazmā. Pēc tam ligandu-receptoru komplekss pārvietojas uz šūnas kodolu, kur tas piesaistās specifiskām gēnu promotera zonām.

Testosterona sekrēciju regulē hipotalāma-hipofīzes-gonadālo ass. Hipotalāma izdalītais LHRH stimulē LH un FSH sekrēciju hipofīzes priekšējā daļā. LH darbība ir vērsta uz testosterona sekrēcijas stimulēšanu sēkliniekos esošajās intersticiālajās Leidiga šūnās.

Negatīvas atsauksmes ar hipotalāmu nodrošina asinīs cirkulējošie androgēni un estrogēni, kas veidojas no androgēniem biotransformācijas rezultātā.

Androgēnu sintēzes regulēšana virsnieru dziedzeros notiek caur asi "hipotalāms (kortikotropīnu atbrīvojošais faktors), hipofīze (adrenokortikotropais hormons) - virsnieru dziedzeri (androgēni)", izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu. Gandrīz visi virsnieru dziedzeru izdalītie androgēni ir saistīti ar albumīnu, to funkcionālā aktivitāte ir ārkārtīgi zema, salīdzinot ar testosteronu un dihidrotestosteronu. Virsnieru dziedzeru izdalīto androgēnu līmenis pēc divpusējas orhiektomijas saglabājas tādā pašā līmenī.

Androgēnu trūkums prostatas šūnās beidzas ar to apoptozi (ieprogrammētu šūnu nāvi).

Androgēnu blokādes izveidošana

Pašlaik androgēnu blokādes izveidei tiek izmantoti divi galvenie principi:

• androgēnu sekrēcijas nomākšana sēkliniekos, izmantojot medicīnisku vai ķirurģisku kastrāciju;
• asinīs cirkulējošo androgēnu darbības inhibīcija receptoru mijiedarbības līmenī prostatas šūnās (antiandrogēni).

Šo divu principu kombinācija atspoguļojas "maksimālās (vai pilnīgas) androgēnu blokādes" koncepcijā.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Pazemināts testosterona līmenis asinīs (kastrācija)

Divpusēja orhiektomija

Divpusēja orhiektomija īsā laika periodā noved pie testosterona līmeņa samazināšanās līdz mazāk nekā 50 ng/dl (pamatojoties uz operāciju rezultātiem, šis līmenis tiek uzskatīts par kastrāciju). 24 stundas pēc ķirurģiskas kastrācijas testosterona koncentrācija samazinās par 90%. Ņemot to vērā, divpusēja orhiektomija tiek uzskatīta par "zelta" standartu androgēnu blokādes radīšanai, visu pārējo metožu efektivitāte tiek vērtēta salīdzinājumā ar šo operāciju.

Šo operāciju var veikt ambulatori lokālā anestēzijā, izmantojot vienu no divām metodēm: pilnīgu orhiektomiju vai subkapsulāru orhiektomiju, saglabājot sēklinieka piedēkli un maksts membrānas viscerālo slāni. Subkapsulāra orhiektomija ļauj pacientiem izvairīties no "tukšas" sēklinieku maisiņa negatīvās psiholoģiskās ietekmes, taču nepieciešama urologa uzmanība, lai pilnībā izņemtu intratestikulāros audus, kas satur Leidiga šūnas. Ja operācija tehniski tiek veikta pareizi, propoi un subkapsulāras orhiektomijas rezultāti ir identiski.

Nesen var atzīmēt ķirurģiskās kastrācijas izplatības samazināšanos, kas saistīta ar slimības diatonisko raksturu agrīnās stadijās, kā arī farmakoloģisko ārstēšanas metožu izmantošanu, kuru efektivitāte ir līdzvērtīga kastrācijai.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogēni

Estrogēniem ir daudzkomponentu darbības mehānisms:

• LHRH sekrēcijas samazināšanās atgriezeniskās saites mehānisma dēļ:
• androgēnu inaktivācija;
• Tieša Leidiga šūnu funkcijas inhibīcija:
• tieša citotoksiska iedarbība uz prostatas epitēliju (pierādīta tikai in vitro).

Visbiežāk lietotais estrogēns ir dietilstilbestrols. Estrogēnu lietošana ir ierobežota augstā kardiotoksicitātes līmeņa un asinsvadu komplikāciju riska (estrogēnu metabolītu trombogēnās īpašības) dēļ pat mazās devās (1 mg), neskatoties uz efektivitāti, kas salīdzināma ar ķirurģisku kastrāciju.

Pašlaik interese par estrogēnu terapiju balstās uz trim pozīcijām.

• Salīdzinot ar LHRH receptoru agonistiem, estrogēni ir lētāki un neizraisa bīstamas blakusparādības (osteoporoze, kognitīvie traucējumi).
• Estrogēni ir ļoti efektīvi pacientiem ar androgēnrefraktāru prostatas vēzi.
• Tagad ir atklāti jauni beta klases estrogēnu receptori, kas, domājams, ir saistīti ar prostatas onkoģenēzi.

Lai novērstu estrogēnu kardiovaskulāro toksicitāti, tiek ierosināts lietot parenterālu zāļu ievadīšanas veidu (lai izslēgtu toksisku metabolītu veidošanos pirmās caurlaides efekta dēļ caur aknām), kā arī kardioprotektīvus medikamentus. Tomēr pētījumi liecina, ka antikoagulantu un antiagregantu lietošana, pamatojoties uz to angioprotektīvo iedarbību, faktiski nemazina trombembolisku komplikāciju risku.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonu atbrīvojošie inhibitori

Atbrīvojošā hormona receptoru agonisti (LHRH) (buserelīns, goserelīns, leiprorelīns, triptorelīns) ir sintētiski LHRH analogi. To darbības mehānisms ir hipofīzes LHRH receptoru sākotnēja stimulācija un LH un FSH sekrēcija, kas palielina testosterona veidošanos Leidiga šūnās. Pēc 2–4 nedēļām atgriezeniskās saites mehānisms nomāc hipofīzes LH un FSH sintēzi, kā rezultātā testosterona līmenis asinīs samazinās līdz kastrācijas līmenim. Tomēr aptuveni 10 % gadījumu LHRH receptoru agonistu lietošana to nepanāk.

24 lielu pētījumu metaanalīzē, kurā piedalījās aptuveni 6600 pacientu, atklājās, ka pacientu ar prostatas vēzi, kuri tika ārstēti tikai ar LHRH receptoru agonistiem, izdzīvošana neatšķīrās no pacientu, kuriem bija veikta divpusēja orhiektomija.

Sākotnējais LH koncentrācijas un attiecīgi testosterona līmeņa asinīs "uzliesmojums" sākas 2-3 dienas pēc šo zāļu injekcijas un ilgst līdz 10-20 dienām. Šāds "uzliesmojums" var izraisīt dzīvībai bīstamu slimības simptomu saasināšanos, īpaši pacientiem ar plaši izplatītām formām. Starp šādiem simptomiem jāuzskaita kaulu sāpes, akūta urīna aizture, nieru mazspēja urīnvadu nosprostojuma dēļ, muguras smadzeņu saspiešana, nopietnas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas hiperkoagulācijas tendences dēļ. Pastāv atšķirības starp "klīniskā uzliesmojuma" un "bioķīmiskā uzliesmojuma" (paaugstināts PSA līmenis) fenomeniem. Pacienti ar lielu kaulu audu bojājumu apjomu, kas ir simptomātiski (apmēram 4-10% pacientu ar M1 stadijas slimību), ir visvairāk uzņēmīgi pret "klīniskā uzliesmojuma" fenomenu.

Lietojot LHRH receptoru agonistus, nepieciešams vienlaikus izrakstīt antiandrogēnus medikamentus, kas novērš aprakstītās paaugstināta testosterona līmeņa nevēlamās blakusparādības. Antiandrogēnus lieto 21–28 dienas.

Pacientiem ar augstu muguras smadzeņu saspiešanas risku nepieciešams lietot līdzekļus, kas izraisa strauju testosterona līmeņa pazemināšanos asinīs (ķirurģiska kastrācija, LHRH antagonisti).

Atbrīvojošo hormonu receptoru antagonisti

LHRH receptoru antagonistu (cetroreliksa) lietošana izraisa strauju testosterona līmeņa pazemināšanos, jo hipofīzē bloķējas LHRH receptori: 24 stundu laikā pēc lietošanas LH koncentrācija samazinās līdz 84%. Ņemot to vērā, nav nepieciešams ievadīt antiandrogēnus līdzekļus, jo nav "uzliesmojuma" fenomena.

Monoterapijas efektivitāte ar LHRH antagonistiem ir salīdzināma ar LHRH agonistu kombināciju ar antiandrogēniem.

Šīs grupas zāļu plašas lietošanas iespējamību sarežģī vairāki fakti. Lielākā daļa LHRH receptoru antagonistu spēj izraisīt nopietnas histamīna izraisītas alerģiskas reakcijas, arī pēc iepriekšējas veiksmīgas lietošanas. Ņemot to vērā, šīs zāles tiek izrakstītas pacientiem, kuri atteikušies no ķirurģiskas kastrācijas, kuriem citas hormonālās ārstēšanas iespējas nav iespējamas.

Medicīnas personāls uzrauga pacientu 30 minūtes pēc zāļu ievadīšanas, jo pastāv augsts alerģisku reakciju risks.

Androgēnu sintēzes inhibitori

Ketokonazols ir iekšķīgi lietojams pretsēnīšu līdzeklis, kas kavē androgēnu sintēzi virsnieru dziedzeros un testosterona sintēzi Leidiga šūnās. Iedarbība pēc zāļu lietošanas rodas ļoti ātri, dažreiz 4 stundu laikā pēc lietošanas: arī ketokonazola iedarbība ir ātri atgriezeniska, tāpēc, lai uzturētu testosterona līmeni zemā līmenī, ir nepieciešama pastāvīga (400 mg ik pēc 8 stundām) dozēšanas shēma.

Ketokonazols ir diezgan labi panesams un efektīvs medikaments; to izraksta pacientiem, kuriem pirmās izvēles hormonālā terapija ir izrādījusies neefektīva.

Neskatoties uz strauji attīstošo efektu, ilgstoša ārstēšana ar ketokonazolu pacientiem bez vienlaicīgas hormonālas modulācijas (ķirurģiska, medikamentoza kastrācija) noved pie pakāpeniskas testosterona līmeņa paaugstināšanās asinīs līdz normālām vērtībām 5 mēnešu laikā.

Pašlaik ketokonazola lietošana ir ierobežota ar pacientu grupu ar androgēnrefraktāru prostatas vēzi.
Ketokonazola terapijas blakusparādības ir ginekomastija, letarģija, vispārējs vājums, aknu darbības traucējumi, redzes traucējumi un slikta dūša.
Ņemot vērā virsnieru darbības nomākumu, ketokonazolu parasti ordinē kombinācijā ar hidrokortizonu (20 mg 2 reizes dienā).

Antiandrogēnu terapija

Antiandrogēni bloķē intracelulāros receptorus ar lielāku afinitāti nekā testosterons, tādējādi izraisot prostatas šūnu apoptozi.

Perorāli ievadītie antiandrogēni iedalās divās galvenajās grupās:

• antiandrogēni ar steroīdu struktūru (ciproterons, medroksiprogesterons);
• nesteroīdie antiandrogēni (flutamīds, bikalutamīds, nilutamīds).

Steroīdu antiandrogēniem ir arī nomācoša ietekme uz hipofīzi, kā rezultātā testosterona līmenis samazinās, savukārt, lietojot nesteroīdos medikamentus, testosterona līmenis saglabājas normāls vai nedaudz paaugstināts.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroīdie antiandrogēni

Ciproterons ir viens no pirmajiem un pazīstamākajiem medikamentiem antiandrogēnu grupā ar tiešu bloķējošu iedarbību uz androgēnu receptoriem, kā arī samazinot testosterona koncentrāciju asinīs centrālās nomākšanas dēļ (progestagēnas īpašības). Ciproteronu lieto iekšķīgi, ieteicamā deva ir 100 mg 2-3 reizes dienā.

Monoterapijā ciproterona efektivitāte ir salīdzināma ar flutamīdu.

Ciproterona blakusparādības izraisa hipogonādisms (samazināta libido, impotence, paaugstināts nogurums), līdz pat 10% pacientu var rasties smagas sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas, kas ierobežo šo zāļu lietošanu. Ginekomastija ir blakusparādība mazāk nekā 20% vīriešu, kas lieto ciproteronu. Literatūrā minēti reti fulminantu hepatotoksicitātes novērojumi.

Nesteroīdie antiandrogēni ("tīrie" antiandrogēni)

Bloķējot androgēnu receptorus ar antiandrogēniem, LH un testosterona koncentrācija palielinās aptuveni 1,5 reizes, pateicoties pozitīvas atgriezeniskās saites mehānismam ar hipotalāmu. Testosterona līmeņa samazināšanās neesamība ļauj izvairīties no vairākām hipogonādisma izraisītām blakusparādībām: libido zuduma, sliktas veselības, osteoporozes.

Lai gan trīs monoterapijā lietoto zāļu (bikalutamīda, flutamīda, nilutamīda) tieša salīdzināšana netika veikta, farmakoloģisko blakusparādību smaguma pakāpe ir praktiski vienāda: ginekomastija, mastodīnija, karstuma viļņi. Tomēr bkalutamils ir nedaudz drošāks salīdzinājumā ar nilutamīdu un flutamīdu.

Ginekomastija, mastodīnija, karstuma viļņi rodas liekā testosterona perifēras aromatizācijas rezultātā par estradiolu.
Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte (galvenokārt caureja) biežāk rodas pacientiem, kuri lieto flutamilu. Visi antiandrogēni ir hepatotoksiski dažādās pakāpēs (no vieglas līdz fulminantām formām), tāpēc nepieciešama periodiska aknu darbības kontrole.

Neskatoties uz to, ka "tīro" antiandrogēnu darbības mehānisms neietver testosterona līmeņa samazināšanos, erektilās funkcijas ilgstoša saglabāšana ir iespējama tikai katram piektajam pacientam.

Nilutamīds: Pašlaik nav veikti pētījumi par šo zāļu lietošanu monoterapijā prostatas vēža ārstēšanā, salīdzinot ar citiem antiandrogēniem vai kastrāciju.

Jaunākie pētījumi par nilutamīda lietošanu kā otrās izvēles medikamentu pacientu ar androgēnrefraktāru prostatas vēzi ārstēšanai liecina par labu terapijas atbildes reakciju.

Nilutamīda nefarmakoloģiskās blakusparādības ir redzes traucējumi (ilgstoša adaptācija tumsai pēc spilgtas gaismas - aptuveni 25% pacientu), 1% pacientu iespējama intersticiāla pneimonija (līdz plaušu fibrozei), hepatotoksicitāte, slikta dūša un sensibilizācija pret alkoholu.

Nilutamīda pusperiods ir 56 stundas. Eliminācija notiek, piedaloties aknu citohroma P450 sistēmai. Ieteicamā zāļu deva ir 300 mg vienu reizi dienā 1 mēnesi, pēc tam uzturošā deva ir 150 mg vienu reizi dienā.

Flutamīds ir pirmās zāles no "tīro" antiandrogēnu saimes. Flutamīds ir priekšzāles. Aktīvā metabolīta 2-hidroksiflutamīda pusperiods ir 5-6 stundas, kas prasa lietošanu 3 reizes dienā (250 mg 3 reizes dienā). 2-hidroksiflutamīds tiek izvadīts caur nierēm. Atšķirībā no steroīdajiem antiandrogēniem, nav blakusparādību, ko izraisītu šķidruma aizture vai trombemboliskas komplikācijas.

Flutamīda lietošana monoterapijā, salīdzinot ar orhiektomiju un maksimālu androgēnu blokādi, neietekmē pacientu ar progresējošu prostatas vēzi izdzīvošanu.

Nefarmakoloģiskas blakusparādības - caureja, hepatotoksicitāte (reti - fulminantu formas).

Bikalutamīds ir nesteroīds antiandrogēns ar ilgu eliminācijas pusperiodu (6 dienas). Bikalutamīdu ordinē vienu reizi dienā, un tam raksturīga augsta atbilstība.

Bikalutamīdam ir visaugstākā aktivitāte un labākais drošības profils starp "tīrajiem" antiandrogēniem. Zāļu farmakokinētiku neietekmē vecums, viegla vai vidēji smaga nieru un aknu mazspēja.

Lielākajai daļai pacientu testosterona līmenis asinīs paliek nemainīgs. Bikalutamīda lietošana 150 mg devā pacientiem ar lokāli progresējošām un metastātiskām slimības formām efektivitātes ziņā ir salīdzināma ar ķirurģisku vai medicīnisku kastrāciju. Tajā pašā laikā tai ir daudz labāka panesamība seksuālās un fiziskās aktivitātes ziņā. Tomēr ginekomastijas (66,2%) un mastodīnijas (72,8%) sastopamība šajā pacientu grupā ir augsta.

Bikalutamīds nav ieteicams pacientiem ar ierobežotu slimības gaitu, jo tas ir saistīts ar samazinātu paredzamo dzīves ilgumu.

Pēc tādu zāļu lietošanas, kas izraisa androgēnu deprivāciju, efekts lielākajai daļai pacientu ir vairāk vai mazāk acīmredzams. Ņemot vērā, ka hormonālās terapijas mērķis ir androgēniem jutīgas prostatas šūnas, nepilnīgs vai dzēsts efekts norāda uz androgēniem refraktāru šūnu populācijas klātbūtni. PSA kā bioloģiskajam marķierim ir noteikta paredzamā spēja attiecībā uz reakciju uz hormonālo ārstēšanu. Piemēram, pacientiem ar PSA samazināšanās dinamiku vairāk nekā 80% pēc 1 mēneša hormonālās terapijas paredzamais dzīves ilgums ir ievērojami ilgāks. Arī tādiem rādītājiem kā PSA nadirs un testosterona līmenis pirms ārstēšanas ir paredzamā spēja.

Pacientiem, kuriem PSA līmenis hormonālās terapijas laikā nav sasniedzis asinīs nenosakāmas vērtības, pārejas uz androgēnrefraktāru prostatas vēzi varbūtība 24 mēnešu laikā ir 15 reizes lielāka. Glīsona summas palielināšanās par 1 punktu palielina androgēnrefraktāra vēža attīstības varbūtību par 70%.

Aprēķinot slimības progresēšanas varbūtību, jāņem vērā PSA līmeņa pieauguma dinamika pirms ārstēšanas sākuma un līmeņa pazemināšanās hormonālās ārstēšanas laikā. Strauja PSA līmeņa paaugstināšanās pirms ārstēšanas sākuma un tā lēnā samazināšanās ir prognostiski nelabvēlīgi faktori attiecībā uz pacientu paredzamo dzīves ilgumu.

Gandrīz visiem pacientiem bez izņēmuma, kuriem klīniski vairs nav atbildes reakcijas uz hormonālo terapiju (pāreja uz androgēnrefraktāru prostatas vēzi), nepieciešama androgēnu blokādes stāvoklis, jo prostatas šūnas, kas joprojām ir rezistentas pret androgēnu trūkumu, ir pret tiem jutīgas. Pēc dažu autoru domām, šīs pacientu grupas paredzamā dzīves ilguma prognozētāji ir vispārējais somatiskais stāvoklis, LDH un sārmainās fosfatāzes aktivitāte asins serumā, hemoglobīna līmenis un atbildes reakcijas smagums uz otrās izvēles terapiju. Tāpat prognozējošie faktori ir PSA līmeņa samazināšanās par 50% ķīmijterapijas laikā, iekšējo orgānu slimību klātbūtne vai neesamība, sākotnējais PSA līmenis.

Kombinēta hormonālā ārstēšana

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimāla androgēnu blokāde (perifēra androgēnu blokāde)

Tas ietver vienlaicīgu 5-α-reduktāzes inhibitora un nesteroīdā antiandrogēna līdzekļa lietošanu. Šīs ārstēšanas shēmas priekšrocības ir dzīves kvalitātes un seksuālās funkcijas uzturēšana pieņemamā līmenī.

Kamēr nav iegūti klīnisko pētījumu galīgie rezultāti, šīs ārstēšanas shēmas lietošana nav ieteicama.

Maksimāla androgēnu blokāde

Ņemot vērā, ka pēc ķirurģiskas vai medicīniskas kastrācijas asinīs saglabājas noteikts zems virsnieru dziedzeru izdalīto androgēnu līmenis, interesanta ir maksimālās androgēnu blokādes (kastrācijas un antiandrogēnu kombinācijas) koncepcija.

Tomēr ikdienas klīniskajā praksē šādas ārstēšanas shēmas klīniskais ieguvums ir apšaubāms.

Nesen pabeigtu plaša mēroga pētījumu sistemātiski pārskati un metaanalīzes liecina, ka pacientu, kuri ārstēti ar maksimālu androgēnu blokādi, 5 gadu izdzīvošanas rādītājs ir mazāk nekā par 5% augstāks nekā pacientiem, kuri ārstēti ar monoterapiju (kastrāciju).

Maksimālas androgēnu blokādes lietošana pacientiem ar progresējošām prostatas vēža formām ir saistīta ar augstu blakusparādību biežumu un smagumu, kā arī ievērojamu ārstēšanas izmaksu pieaugumu.

Nepārtraukta vai periodiska hormonālā terapija

Pēc kāda laika pēc androgēnu deprivācijas terapijas uzsākšanas prostatas vēža šūnas kļūst androgēnrefraktāras: androgēnu neesamība vairs neizraisa apoptozi noteiktās šūnu līnijās.

Intermitējošas hormonālās terapijas koncepcija balstās uz pieņēmumu, ka, pārtraucot hormonālo terapiju, notiek tālāka audzēja attīstība androgēnjutīgo šūnu līnijas diferenciācijas dēļ. Tādējādi androgēnu atcelšanas fenomenu var izmantot atkārtoti. Tāpēc prostatas vēža pāreja uz androgēnrefraktāru var aizkavēties laikā.

Turklāt periodiska hormonālā ārstēšana var uzlabot pacientu dzīves kvalitāti starp ārstēšanas cikliem un samazināt ārstēšanas izmaksas.

Intermitējošas un nepārtrauktas pieejas līdzvērtība metastātiska prostatas vēža pacientu ārstēšanā, kā arī recidīva gadījumā pēc radikālas ārstēšanas ir apstiprināta vairākos klīniskajos pētījumos.

Vienā pētījumā PSA zemākais līmenis, kas tika sasniegts pēc 9 mēnešu ilgas ievadterapijas ar hormonālo terapiju, kalpoja par neatkarīgu prognostisku faktoru pacientu izdzīvošanai. PSA līmeņa samazināšanās pēc ievadterapijas cikla par mazāk nekā 0,2 ng/ml, mazāk nekā 4 ng/ml vai vairāk nekā 4 ng/ml atbilda mediānai dzīvildzei attiecīgi 75 mēneši, 44 mēneši un 13 mēneši pacientiem ar progresējošu prostatas vēzi.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Tūlītēja vai aizkavēta hormonāla ārstēšana

Pašlaik nav skaidra viedokļa par hormonālās ārstēšanas uzsākšanas laiku. Iepriekš piedāvātās shēmas liecina par iespēju uzsākt terapiju gan tūlīt pēc radikālas ārstēšanas neveiksmes, gan pēc metastāžu klīnisko pazīmju parādīšanās.

Šī situācija ir saistīta ar to, ka klīnisko pētījumu rezultātus nav iespējams ekstrapolēt ikdienas praksē to ierobežojumu dēļ.

Prostatas vēža gaitu un hormonālās ārstēšanas lietošanu raksturo vairāki fakti.

Pirmkārt, pat vīriešiem, kuriem hormonālais fons ir nemainīgs, prostatas vēzis progresē ilgstoši. Pētījumi liecina, ka pēc prostatas vēža recidīva metastāžu veidošanās prasa 8 gadus. Vēl 5 gadus no metastāžu brīža līdz pacienta nāvei.

Otrkārt, 20% vīriešu, kuriem tiek veikta hormonāla prostatas vēža ārstēšana, nāves cēlonis nebūs saistīts ar šo slimību, savukārt pārējiem nāves cēlonis ir vēža pāreja uz hormonrefraktāru formu. Viens no prospektīvajiem randomizētajiem pētījumiem liecina, ka 10 gadus pēc hormonālās ārstēšanas sākuma dzīvi palika tikai 7% pacientu grupas. Vidējais paredzamais dzīves ilgums pēc hormonālās terapijas sākuma ir 4,4 gadi, pēc 8 gadiem dzīvi paliek aptuveni 4,5% pacientu.

Treškārt, hormonālā ārstēšana nav nekaitīga. Neatkarīgi no terapijas blakusparādībām vīrieši, kuri saņem hormonālo ārstēšanu prostatas vēža ārstēšanai, noveco daudz ātrāk, izraisot priekšlaicīgu nāvi ar vecumu saistītu iemeslu dēļ.

Tāpēc ir nepieciešama racionāla pieeja hormonālās ārstēšanas uzsākšanas laikam pacientiem ar prostatas vēzi.

Pašlaik pastāv ļoti skaidra nostāja attiecībā uz hormonālo ārstēšanu pacientiem ar lokalizētu prostatas vēzi. Šīs pacientu grupas paredzamais dzīves ilgums hormonālās terapijas laikā ir ievērojami zemāks nekā pacientiem ar atlikto ārstēšanas stratēģiju. Tas ir saistīts ar faktu, ka hormonālās terapijas nozīmēšana noved pie to pacientu straujas novecošanās, kuriem nāves risks no prostatas vēža jau tā ir zems.

Šādā situācijā hormonālās ārstēšanas iecelšana detalizēti jāapspriež ar pacientu.

Prostatas vēzis ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos

Austrumu Kooperatīvās Onkoloģijas Grupas (ECOG) un Eiropas Urpūšļa vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijas pētnieku grupa izvērtēja tūlītējas un atliktas ārstēšanas ar hormonāliem medikamentiem rezultātus pacientiem ar pN1-3 stadijas slimību (histoloģiskā izmeklēšana pēc RP).

Pirmajā pētījumā tika pierādīts, ka pēc 7,1 gada novērošanas mirstība atliktās ārstēšanas grupā bija augstāka nekā tūlītējas hormonterapijas grupā. Šī pētījuma turpmākajā atjauninājumā tika pierādīts, ka vidējā dzīvildze tūlītējas ārstēšanas grupā bija 13,9 gadi, salīdzinot ar 11,3 gadiem atliktās ārstēšanas grupā. Neskatoties uz augsto mirstības līmeni, kas nav saistīts ar prostatas vēzi (55% pret 11% atliktās ārstēšanas grupā), tūlītējai hormonterapijai bija skaidras klīniskas priekšrocības.

Tomēr šī pētījuma rezultātu skaidra interpretācija un objektivitāte ir ierobežota nelielās pētīto pacientu grupas (100 vīrieši), paredzamā dzīves ilguma un audzēja šūnu diferenciācijas pakāpes korelācijas aprēķinu trūkuma, kā arī pacientu grupas neesamības dēļ, kuri saņēma tikai hormonālu ārstēšanu.

Eiropas Urīnpūšļa vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijas grupas pētījumā (302 pacienti ar pN1-3.M0 stadijas slimību bez primārās bojājuma ārstēšanas) tika pierādīts, ka pacientu, kuri saņēma hormonālo terapiju tūlīt pēc diagnozes noteikšanas, vidējais dzīvildze bija 7,8 gadi, salīdzinot ar 6,2 gadiem pacientu grupā ar aizkavētu terapiju.

Lokāli progresējošs un asimptomātisks metastātisks prostatas vēzis

Viens no Medicīnas pētījumu padomes Prostatas vēža darba grupas pētnieku grupas (934 pacienti) pētījumiem, kas tika uzsākts 1997. gadā (rezultāti tika izvērtēti 2004. gadā), parādīja, ka šīs grupas pacientiem tūlītēja hormonālās terapijas uzsākšana pozitīvi ietekmē gan vēža specifisko izdzīvošanas laiku, gan ar prostatas vēzi saistīto simptomu smagumu. Tomēr, ņemot vērā pacientu ilgtermiņa novērošanu, kopējais izdzīvošanas laiks būtiski nemainījās atkarībā no hormonālās ārstēšanas uzsākšanas laika.

Secinājumi

• Hormonālo terapiju nedrīkst lietot vīriešiem ar lokalizētu prostatas vēzi, jo tā neuzlabo kopējo izdzīvošanu un tikai pasliktina mirstību no citiem cēloņiem.
• Pacientiem ar lokāli progresējošu, asimptomātisku metastātisku un simptomātisku, bet nestadijušu prostatas vēzi tūlītējas hormonālas terapijas lietošana ievērojami palielina vēža specifisko dzīvildzi, neietekmējot kopējo dzīvildzi.
• Pacientiem ar N+ stadijas prostatas vēzi pēc RP vidējais dzīvildze ir ievērojami ilgāka, ja tiek uzsākta tūlītēja hormonāla terapija; pacientiem bez primārās ārstēšanas dzīvildzes pieaugums nav būtisks.

Prostatas vēža pacientu, kuri saņem hormonālu terapiju, novērošana

• Pacienti tiek izmeklēti 3 un 6 mēnešus pēc ārstēšanas sākuma. Minimālais izmeklējumu apjoms ir PSA līmeņa noteikšana, digitālā taisnās zarnas izmeklēšana un rūpīga simptomu novērtēšana, kuras mērķis ir iegūt pierādījumus par ārstēšanas efektivitāti un tās blakusparādībām.
• Pacienta individuāla uzraudzība tiek veikta, ņemot vērā simptomus, prognostiskos faktorus un noteikto ārstēšanu.
• Pacienti ar M0 stadijas slimību, kuriem ārstēšana ir bijusi veiksmīga, tiek pārbaudīti (simptomu novērtēšana, digitālā taisnās zarnas izmeklēšana, PSA noteikšana) ik pēc 6 mēnešiem.
• Pacientiem ar M1 stadijas slimību, kuriem ir bijusi laba atbildes reakcija uz ārstēšanu, tiek veikta novērtēšana (simptomu novērtēšana, digitālā taisnās zarnas izmeklēšana, PSA noteikšana, pilna asins aina, kreatinīns, sārmainā fosfatāze) ik pēc 3-6 mēnešiem.
• Gadījumos, kad ir slimības progresēšanas pazīmes vai vāja reakcija uz ārstēšanu, nepieciešama individuāla pieeja uzraudzībai.
• Stabilā pacienta stāvoklī nav ieteicams regulāri lietot instrumentālās izmeklēšanas metodes (ultraskaņu, MRI, KT, osteoscintigrāfiju).

Prostatas vēža hormonālās ārstēšanas komplikācijas

Hormonālās ārstēšanas blakusparādības pacientiem ar prostatas vēzi ir zināmas jau ilgu laiku (33.–19. tabula). Dažas no tām negatīvi ietekmē pacientu, īpaši jauniešu, dzīves kvalitāti, savukārt citas var ievērojami palielināt ar vecumu saistītu izmaiņu radītu veselības problēmu risku.

Hormonālās ārstēšanas blakusparādības

Kastrācija
Blakusparādības	Ārstēšana/profilakse
Samazināta libido	Nē
Impotence	Fosfodiesterāzes-5 inhibitori, intrakavernozas injekcijas, lokāla negatīvā spiediena terapija
Karstuma viļņi (55–80% pacientu)	Ciproterons, klonidīns, venlafaksīns
Ginekomastija, mastodīnija (50% maksimālā androgēnu blokāde, 10-20% kastrācija)	Profilaktiskā staru terapija, mammektomija, tamoksifēns, aromatāzes inhibitori
Svara pieaugums	Fiziskās aktivitātes
Muskuļu vājums	Fiziskās aktivitātes
Anēmija (smaga 13% pacientu ar maksimālu androgēnu blokādi)	Eritropoetīna preparāti
Osteopēnija	Vingrojumi, kalcija un D vitamīna piedevas, bisfosfonāti
Kognitīvie traucējumi	Nē
Sirds un asinsvadu sistēmas patoloģija (miokarda infarkts, sirds mazspēja, insults, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija)	Parenterāla ievadīšana, antikoagulanti
Antiandrogēni
Steroīdi
Farmakoloģiskās blakusparādības: samazināta libido, impotence, reti ginekomastija
Nefarmakoloģisks
Nesteroīds
Farmakoloģiskās blakusparādības: mastodīnija (40–72%), karstuma viļņi (9–13%), ginekomastija (49–66%)	Profilaktiskā staru terapija, mammektomija, tamoksifēns, aromatāzes inhibitori
Nefarmakoloģisks

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoze

Pacientu grupā, kuri saņem hormonālu prostatas vēža ārstēšanu, kaulu lūzumu risks ir ievērojami lielāks nekā vispārējā populācijā. Hormonāla ārstēšana 5 gadu garumā palielina lūzumu risku 1,5 reizes, bet 15 gadu garumā - vairāk nekā 2 reizes.

Osteoporozes diagnostika ietver rentgena absorbcijas metodes veikšanu, lai noteiktu augšstilba kaula kaulu blīvumu, kas tiek veikta visiem vīriešiem, kuriem plānota hormonāla ārstēšana.

Regulāras fiziskās aktivitātes, smēķēšanas atmešana un kalcija un D vitamīna piedevu lietošana var palīdzēt palielināt minerālblīvumu. Bisfosfonāti (vēlams zoledronskābe) jāizraksta visiem vīriešiem ar apstiprinātu osteoporozi, lai novērstu osteoporozi.

Karstuma viļņi

Karstuma viļņi ir subjektīva siltuma sajūta ķermeņa augšdaļā un galvā, ko objektīvi pavada pastiprināta svīšana.

Iespējams, ka šīs komplikācijas cēlonis ir adrenerģisko centru tonusa palielināšanās hipotalāmā, patoloģiskas novirzes beta-endorfīnu koncentrācijā un ar kalcitonīna gēnu saistīto peptīdu ietekme uz hipotalāma termoregulācijas centriem.

Karstuma viļņu ārstēšana jāveic tikai pacientiem, kuri nepanes šo hormonālās ārstēšanas blakusparādību.

Ciproterons (sākotnējā deva 50 mg/dienā, pēc tam titrējot līdz 300 mg/dienā) ievērojami samazina karstuma viļņu biežumu, pateicoties tā progestagēnajai iedarbībai.

Estrogēnu lietošana (minimāla dietilstilbestrola vai transdermālā estradiola deva) ir visefektīvākā (vairāk nekā 90% efektīva). Tomēr smaga mastodīnija un trombemboliskas komplikācijas, ko izraisa estrogēnu ievadīšana, parasti ierobežo to lietošanu.

Antidepresanti (īpaši selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori, venlafaksīns) samazina karstuma viļņu biežumu par 50%.

Seksuālā funkcija

Aptuveni 20 % pacientu, kuri saņem hormonālo terapiju, saglabā zināmu seksuālo funkciju. Libido tiek ietekmēta negatīvāk. Tikai aptuveni 5 % pacientu saglabā augstu seksuālās intereses līmeni.

Noteiktā pacientu grupā efektīvi ir perorāli 5. tipa fosfodiesterāzes inhibitori un alprostadila intrakavernozas injekcijas.

Ginekomastija

Ginekomastiju izraisa pārmērīgs estrogēna līmenis organismā (estrogēnu terapija, perifēra androgēnu pārveidošanās par estrogēniem ārstēšanas laikā ar antiandrogēniem līdzekļiem); līdz pat 66% pacientu, kuri lieto bikalutamīdu 150 mg devā, tiek konstatēta ginekomastija, no kuriem līdz pat 72% ziņo par sāpēm piena dziedzeros.

Lai novērstu vai likvidētu sāpīgu ginekomastiju, tika pētīta staru terapijas (10 Gy) izmantošanas iespēja, kas ir neefektīva, ja ginekomastija jau ir izpaudusies. Šīs komplikācijas ārstēšanai izmanto arī liposakciju un mastektomiju. Tamoksifēnu lieto, lai mazinātu mastodīnijas smagumu.

Anēmija

Normohroma, normocitāra anēmija tiek konstatēta 90% pacientu, kuri saņem hormonālu prostatas vēža ārstēšanu. Parasti tiek atzīmēts hemoglobīna satura samazinājums par aptuveni 10%. Vairumam vīriešu (87%) hemoglobīna koncentrācija samazinās pēc 1 mēneša un atgriežas sākotnējā līmenī pēc 24 mēnešiem kompensācijas mehānismu dēļ.

Anēmijas ārstēšanai neatkarīgi no etioloģijas tiek izmantoti rekombinantie eritropoetīna preparāti. Anēmija ir atgriezeniska pēc hormonālās terapijas pārtraukšanas gada laikā.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]