HIV infekcijas/ AIDS patoģenēze

Katrs vīrusa veids ietekmē noteikta veida šūnas. Vīrusa spēju iekļūt šūnā nosaka konkrētā vīrusa receptora klātbūtne mērķa šūnā, kā arī vīrusa genoma spēja integrēties šūnas genomā. Ir zināms, ka šūnai var būt receptori dažādu veidu vīrusiem, un noteikta vīrusa receptori var atrasties dažādu veidu šūnās.

HIV receptors ir diferenciācijas antigēns CD4, kā arī nespecifiskas sastāvdaļas, kas nav atkarīgas no CD4 klātbūtnes. CD4 ir glikoproteīns ar molekulmasu 55 000, kas pēc struktūras ir līdzīgs noteiktām imūnglobulīnu daļām. Līdzīga struktūra ir arī vīrusa proteīnam gp 120, kas nosaka HIV spēju iekļūt šūnā. Šūnu, kas satur CD4 receptorus, bojājuma pakāpe ir atkarīga no šo receptoru blīvuma uz šūnu membrānas. To blīvums ir visaugstākais limfocītu T-helperu apakšpopulācijā, kas nosaka slimības patogenezi. Papildus galvenajam HIV-1 receptoram - CD4 - ir vairāki koreceptori, jo īpaši hemokīnu receptori, kas nepieciešami, lai HIV varētu iekļūt šūnā. Cilvēkiem ir izolēti aptuveni 40 līdzīgi proteīni, tie ir iedalīti alfa un beta hemokīnos. 1995. gadā Gallo laboratorija izolēja hemokīnu no CD8 limfocītiem un divus proteīnus no makrofāgiem. 1996. gadā Bergers atklāja HIV koreceptoru, ko sauc par CXCR4. 1996. gadā tika atklāts vēl viens HIV 1 koreceptors — CCR5. Tika konstatēts, ka cilvēkiem, kuriem ir bijis ilgstošs kontakts ar HIV inficētiem cilvēkiem un kuri neinficējas, ir CCR5 receptora mutācijas.

Cilvēka organismā ir vairākas imūnkompetentas, somatiskas un citas šūnas, kurām ir HIV receptori.

HIV apvalks satur pirmās un otrās klases cilvēka histosaderības proteīnus, tāpēc vīrusa iekļūšana organismā neizraisa atgrūšanas reakciju. Ar glikoproteīna gр120 palīdzību vīruss tiek fiksēts uz mērķa šūnas virsmas, un glikoproteīns gр41 nodrošina vīrusa apvalka saplūšanu ar mērķa šūnas membrānu. Vīrusa divpavedienu RNS iekļūst šūnā, kur enzīms reversā transkriptāze sintezē vienpavedienu provīrusu DNS. Pēc tam veidojas divpavedienu DNS, kas ar integrāzes palīdzību tiek ievadīta šūnas DNS. Vīrusu DNS kļūst par matricu, no kuras tiek kopēta RNS, saliekot jaunu vīrusa daļiņu.

HIV infekcijas cikls

HIV iekļūšana visbiežāk notiek caur uroģenitālās sistēmas gļotādām. Vīruss iekļūst CD4 ekspresējošās intersticiālās dendritiskās šūnās, kas atrodas dzemdes kakla-maksts epitēlijā, kā arī rīkles limfoīdo gredzenu limfmezglos orālā seksa gadījumā.

HIV skarto šūnu veidi

Tchp šūnas	Audi un orgāni
T-limfocīti, makrofāgi	Asinis
Lagerhansa šūnas	Āda
Folikulāras dermas šūnas	Limfmezgli
Alveolārie makrofāgi	Plaušas
Epitēlija šūnas	Resnā zarna, nieres
Dzemdes kakla šūnas	Dzemdes kakls
Oligodendroglijas šūnas	Smadzenes

Tomēr primārās HIV infekcijas klīniskās izpausmes galvenokārt ir saistītas ar vīrusa subpopulāciju, kas iekļūst makrofāgos. HIV tropismu pret makrofāgiem nosaka gр120 mijiedarbība ar CCR5 molekulu, kas atrodas makrofāgu hemokīnu receptoru kompleksā. Šo vīrusa subpopulāciju attiecīgi sauc par R5, atšķirībā no X4, kas mijiedarbojas ar T limfocītu CXCR4 receptoriem. HIV inficētās šūnas saplūst ar CD4+ T šūnām, izraisot vīrusa izplatīšanos reģionālajos limfmezglos, kur vīruss tiek atklāts pēc 2 dienām, un caur sistēmisko asinsriti uz attāliem orgāniem (smadzenēm, liesu un limfmezgliem) nākamajās 3 dienās pēc inficēšanās.

Zarnu gļotāda ir arī potenciāls infekcijas iekļūšanas portāls, kā parādīts vairākos pētījumos, kuros pierādīta zarnu gļotādā esošo CD4 šūnu iznīcināšana, kā rezultātā kuņģa-zarnu traktā, salīdzinot ar perifērajām asinīm, T šūnu zudums ir nesamērīgi agrīnāks.

Dzīvnieku modeļos, kuros vīrusu ievadīja intravagināli, virēmija tika novērota starp 5. un 30. inficēšanās dienu, sasniedzot maksimumu serokonversijas laikā. Jaunākie pētījumi, izmantojot RT-PCR, kas ir jutīga pret 4 kopijām/ml, parādīja, ka 23 no 69 gadījumiem straujas vīrusu slodzes pieauguma periodam sekoja 9–25 dienas ilga zemas devas (<100 kopijas/ml) vīrusa cirkulācija.

Imunopatoģenētiski HIV infekcija galvenokārt izpaužas kā imūnsistēmas T un B saišu deficīts. B limfocītu poliklonāla aktivācija, no vienas puses, noved pie hipergammaglobulinēmijas, no otras puses, pie to spējas vājināšanās producēt vīrusus neitralizējošas antivielas. Palielinās cirkulējošo imūnkompleksu skaits, parādās antivielas pret limfocītiem, kas vēl vairāk samazina CD4+ T limfocītu skaitu. Rodas autoimūni procesi.

Kopējā seruma imūnglobulīnu koncentrācija palielinās, bet atklājas imūnglobulīnu apakšklašu līmeņu disproporcija. Tādējādi pacientiem palielinās IgG1 un IgG3 saturs, bet IgG2 un IgG4 koncentrācija ievērojami samazinās. Acīmredzot IgG2 līmeņa samazināšanās ir saistīta ar augstu pacientu jutību pret stafilokokiem, pneimokokiem un Haemophilus influenzae.

Tādējādi imūnsistēmas bojājumi HIV infekcijas gadījumā ir sistēmiski, kas izpaužas kā dziļa šūnu imunitātes T un B saišu nomākšana. HIV infekcijas attīstības laikā regulāri mainās tūlītēja un aizkavēta paaugstināta jutība, humorālā imunitāte un nespecifiskie aizsardzības faktori, limfocītu un monocītu/makrofāgu funkcionālā aktivitāte.

Palielinās seruma imūnglobulīnu, cirkulējošo imūnkompleksu un šūnu receptoru katabolisma produktu līmenis, un rodas raksturīgas izmaiņas imūnkompetentu šūnu nukleīnskābēs un galveno metabolisma ciklu enzīmu aktivitātē tajās.

Pacientiem ar CD4+ limfocītu deficītu slimības dinamikā palielinās CD8+ limfocītu, NK šūnu un neitrofilu funkcionālā nepietiekamība. Imūnsistēmas stāvokļa traucējumi klīniski izpaužas kā infekcijas, alerģiski, autoimūni un limfoproliferatīvi sindromi. Tas viss nosaka HIV infekcijas klīnisko ainu kopumā.

Slimības sākumposmā organisms ražo vīrusu neitralizējošas antivielas, kas nomāc brīvi cirkulējošus vīrusus, bet neiedarbojas uz vīrusiem, kas atrodas šūnās (provīrusi). Laika gaitā (parasti pēc 5-6 gadiem) imūnsistēmas aizsargspējas ir izsmeltas, un vīruss uzkrājas asinīs.

HIV citopātiskā iedarbība izraisa asins šūnu, nervu, sirds un asinsvadu, muskuļu un skeleta, endokrīnās un citu sistēmu bojājumus, kas nosaka vairāku orgānu mazspējas attīstību, ko raksturo klīnisko izpausmju attīstība un HIV infekcijas stabila progresēšana.

Cilvēkiem jutība pret HIV ir universāla un to nosaka indivīdu geno- un fenotipiskais polimorfisms, kas var izpausties gan HIV infekcijas iespējamības ierobežošanā, gan infekcijas klīnisko simptomu attīstības ātruma paātrināšanā vai samazināšanā. Ir konstatētas starprasu atšķirības infekcijas dinamikā un HIV infekcijas progresēšanā. Visuzņēmīgākie pret HIV ir nēģeru rases pārstāvji, mazāk uzņēmīgi ir eiropieši, bet vismazāk uzņēmīgi ir mongoloīdi.

HIV infekcijas inkubācijas periods ilgst no 2 nedēļām līdz 6 mēnešiem vai ilgāk, pēc tam 50–70% gadījumu primāro klīnisko izpausmju periods notiek vispārēja vīrusu sindroma veidā: drudzis (96%), limfadenopātija (74%), eritēmatozi-makulopapulozi izsitumi uz sejas, rumpja, ekstremitātēm (70%), mialģija vai artralģija (54%). Citi simptomi, piemēram, caureja, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, aknu un liesas palielināšanās, ir retāk sastopami. Neiroloģiski simptomi rodas aptuveni 12% pacientu, un tiem raksturīga meningoencefalīta vai aseptiska meningīta attīstība.

HIV infekcijas akūtā fāze ilgst no vairākām dienām līdz 2 mēnešiem un bieži vien paliek neatpazīta, jo tās izpausmes ir līdzīgas gripas un citu izplatītu infekciju simptomiem. Turklāt dažiem pacientiem tā ir asimptomātiska. Mikrobioloģiski šo periodu raksturo pakāpeniska vīrusu slodzes palielināšanās asinīs, perifērajos audos un izdalītajos šķidrumos, kas, pēc pētījumiem, pārsniedz 108 ^kopijas /ml. Epidemioloģiski primārās HIV infekcijas periods ir bīstams gan organisma bioloģisko šķidrumu (asiņu, spermas, siekalu, gļotu sekrēciju) augstās infekciozitātes dēļ, gan infekcijas nesēja informācijas trūkuma dēļ, kurš turpina piekopt "augsta riska" dzīvesveidu. HIV RNS noteikšana ar polimerāzes ķēdes reakcijas metodi ļauj apstiprināt diagnozi. Šajā periodā antivielas pret HIV var netikt atklātas; tās parādās 1 mēnesi pēc inficēšanās 90–95% inficēto cilvēku, pēc 6 mēnešiem atlikušajos 5–9% un vēlāk 0,5–1%.

Nākamo HIV infekcijas periodu raksturo vīrusa noturība organismā, pateicoties integrācijai skarto šūnu genomā. Šajā posmā vīrusspecifiskās imunitātes attīstība notiek galvenokārt CD8 + citotoksisko limfocītu dēļ, un to pavada vīrusu RNS satura samazināšanās asinīs par 100–1000 reizēm līdz līdzsvara punktam un akūtu vīrusa simptomu izzušana pacientam līdz 6 mēnešiem. Daudz retāk pēc akūtas infekcijas sākas persistējošas ģeneralizētas limfadenopātijas (PGL) stadija, un izņēmuma gadījumos slimība nekavējoties progresē AIDS stadijā.

PGL raksturo limfmezglu palielināšanās divās vai vairākās grupās līdz 1 cm vai vairāk pieaugušajiem un līdz 0,5 cm bērniem (izņemot cirkšņa limfmezglus pieaugušajiem), kas saglabājas vismaz 3 mēnešus. Visbiežāk ir palielināti kakla, pakauša un padušu limfmezgli.

Klīniski izšķir divus HIV infekcijas dabiskās gaitas variantus: tipiski progresējošu un ilgstošu neprogresējošu. Pirmajā grupā ar slimības dabisko gaitu tiek novērota progresējoša T šūnu samazināšanās, kas savukārt traucē pretvīrusu atbildes attīstību.

Otrajā grupā neoficiāli ietilpst HIV inficēti indivīdi, kuri inficējās vismaz pirms 8 gadiem, bet kuru CD4 skaits pārsniedz 500/cm3 un kuri nesaņem antiretrovīrusu terapiju. Šīs pacientu grupas citoloģijas atšķirīga iezīme ir HIV specifisko T-helperu proliferatīvās atbildes reakcijas klātbūtne.

Jaunākie pētījumi par reakciju uz primāro infekciju liecina, ka agrīna terapija pēc serokonversijas izraisa 10–20 reizes lielāku ļoti aktivētu CD38+ un proliferējošu Ki-67+ CD4T šūnu skaitu, kas ekspresē hemokīnu receptoru CCR5. Šīs šūnas arī aktīvi sekretē gamma interferonu, reaģējot uz HIV antigēnu stimulāciju. Ja terapija tiek uzsākta vēlu, HIV izdodas iznīcināt šo šūnu prekursoru populāciju, kā rezultātā strauji samazinās pretvīrusu reakcija un to nav iespējams atjaunot.

Vairākos pētījumos ir aprakstīta arī tādu cilvēku populācija, kuri ir rezistenti pret HIV infekciju, neskatoties uz pastāvīgu saskari ar vīrusu. Ģenētiskā testēšana ir parādījusi, ka ir 9 gēni, kas potenciāli saistīti ar HIV rezistenci. No tiem 4 bija saistīti ar T šūnu funkciju, tostarp CCR2 gēns, CCR5, MIP1A, IL-2. CCR5d32 alēles pētījumi, kas satur nukleotīdu delēciju galvenajā HIV receptorā, ir parādījuši jutības samazināšanos pret vīrusu, kas noved pie lēnākas progresēšanas un tādējādi veiksmīgas T šūnu imunitātes veidošanās pret vīrusu.

Pēc šiem posmiem, kuru kopējais ilgums var svārstīties no 2-3 līdz 10-15 gadiem, sākas HIV infekcijas simptomātiskā hroniskā fāze, ko raksturo dažādas vīrusu, baktēriju un sēnīšu izcelsmes infekcijas, kas joprojām ir diezgan labvēlīgas un kuras atvieglo parastās terapeitiskās zāles. Rodas atkārtotas augšējo elpceļu slimības - otīts, sinusīts, traheobronhīts; virspusēji ādas bojājumi - lokalizēta atkārtota herpes simplex gļotādas forma, atkārtota herpes zoster, gļotādu kandidoze, dermatomikoze, seboreja.

Pēc tam šīs izmaiņas kļūst dziļākas, nereaģē uz standarta ārstēšanas metodēm un ilgstošas. Pacienti zaudē svaru, attīstās drudzis, nakts svīšana un caureja.

Pieaugot imūnsupresijai, attīstās smagas progresējošas slimības, kas nerodas cilvēkiem ar normāli funkcionējošu imūnsistēmu. PVO šīs slimības ir definējusi kā AIDS indikējošas vai oportūnistiskas infekcijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]