Hipofīzes un hipotalāma hormonu darbības mehānisms

Hormonālā regulācija sākas ar hormonu sintēzes un sekrēcijas procesu endokrīnajos dziedzeros. Tie ir funkcionāli savstarpēji saistīti un veido vienotu veselumu. Hormonu biosintēzes process, kas tiek veikts specializētās šūnās, notiek spontāni un ir ģenētiski noteikts. Lielākās daļas olbaltumvielu-peptīdu hormonu, jo īpaši adenohipofizotropo hormonu, biosintēzes ģenētiskā kontrole visbiežāk tiek veikta tieši prekursoru hormonu polisomās vai paša hormona mRNS veidošanās līmenī, savukārt hipotalāma hormonu biosintēze tiek veikta, veidojot olbaltumvielu enzīmu mRNS, kas regulē dažādus hormonu veidošanās posmus, t.i., notiek ekstraribosomāla sintēze. Olbaltumvielu-peptīdu hormonu primārās struktūras veidošanās ir atbilstošās mRNS nukleotīdu secību tiešas translācijas rezultāts, kas sintezētas hormonus producējošo šūnu genoma aktīvajos centros. Lielākās daļas olbaltumvielu hormonu vai to prekursoru struktūra veidojas polisomās saskaņā ar olbaltumvielu biosintēzes vispārējo shēmu. Jāatzīmē, ka spēja sintezēt un translēt šī hormona vai tā prekursoru mRNS ir raksturīga noteikta šūnu tipa kodola aparātam un polisomām. Tādējādi STH tiek sintezēts mazos adenohipofīzes eozinofilos, prolaktīns - lielos eozinofilos, bet gonadotropīni - īpašās bazofilās šūnās. TRH un LH-RH biosintēze hipotalāma šūnās notiek nedaudz atšķirīgi. Šie peptīdi veidojas nevis polisomās uz mRNS matricas, bet gan citoplazmas šķīstošajā daļā atbilstošo sintetāzes sistēmu ietekmē.

Tieša ģenētiskā materiāla translācija vairuma polipeptīdu hormonu sekrēcijas gadījumos bieži noved pie mazaktīvu prekursoru - polipeptīdu preprohormonu (prehormonu) veidošanās. Polipeptīdu hormona biosintēze sastāv no diviem dažādiem posmiem: ribosomālas neaktīva prekursora sintēzes uz mRNS matricas un aktīva hormona veidošanās pēc translācijas. Pirmais posms obligāti notiek adenohipofīzes šūnās, bet otrais var notikt arī ārpus tās.

Hormonālo prekursoru posttranslācijas aktivācija ir iespējama divos veidos: ar daudzpakāpju fermentatīvu translēto lielmolekulāro prekursoru molekulu degradāciju, samazinoties aktivētā hormona molekulas izmēram, un ar prohormonālo apakšvienību neenzimātisku asociāciju, palielinoties aktivētā hormona molekulas izmēram.

Pirmajā gadījumā pēctranslācijas aktivācija ir raksturīga AKTU, beta-lipotropīnam, bet otrajā - glikoproteīnu hormoniem, jo īpaši gonadotropīniem un TSH.

Olbaltumvielu-peptīdu hormonu secīgai aktivācijai ir tieša bioloģiska nozīme. Pirmkārt, tā ierobežo hormonālo iedarbību to veidošanās vietā; otrkārt, tā nodrošina optimālus apstākļus polifunkcionālu regulējošo efektu izpausmei, minimāli izmantojot ģenētisko un būvmateriālu, kā arī atvieglo hormonu transportēšanu šūnās.

Hormonu sekrēcija parasti notiek spontāni, nevis nepārtraukti un vienmērīgi, bet impulsīvi, atsevišķās atsevišķās daļās. Tas acīmredzot ir saistīts ar hormonu biosintēzes, intracelulārās nogulsnēšanās un transportēšanas procesu ciklisko raksturu. Fizioloģiskās normas apstākļos sekrēcijas procesam ir jānodrošina noteikts hormonu bazālais līmenis cirkulējošajos šķidrumos. Šo procesu, tāpat kā biosintēzi, kontrolē specifiski faktori. Hipofīzes hormonu sekrēciju galvenokārt nosaka atbilstošie hipotalāma atbrīvojošie hormoni un asinīs cirkulējošo hormonu līmenis. Pašu hipotalāma atbrīvojošo hormonu veidošanās ir atkarīga no adrenerģiskas vai holīnerģiskas dabas neirotransmiteru ietekmes, kā arī no mērķa dziedzeru hormonu koncentrācijas asinīs.

Biosintēze un sekrēcija ir cieši saistītas. Hormona ķīmiskā daba un tā sekrēcijas mehānismu īpatnības nosaka šo procesu konjugācijas pakāpi. Tādējādi šis rādītājs ir maksimāls steroīdo hormonu sekrēcijas gadījumā, kas relatīvi brīvi difundē caur šūnu membrānām. Olbaltumvielu-peptīdu hormonu un kateholamīnu biosintēzes un sekrēcijas konjugācijas apjoms ir minimāls. Šie hormoni tiek atbrīvoti no šūnu sekrēcijas granulām. Starpposmu šajā indikatorā ieņem vairogdziedzera hormoni, kas tiek izdalīti, atbrīvojot tos no ar olbaltumvielām saistītas formas.

Tādējādi jāuzsver, ka hipofīzes un hipotalāma hormonu sintēze un sekrēcija zināmā mērā tiek veikta atsevišķi.

Olbaltumvielu-peptīdu hormonu sekrēcijas procesa galvenais strukturālais un funkcionālais elements ir sekrēcijas granulas jeb pūslīši. Tie ir īpaši morfoloģiski veidojumi ar dažādu izmēru (100–600 nm) olveida formu, ko ieskauj plāna lipoproteīnu membrāna. Hormonus producējošo šūnu sekrēcijas granulas rodas no Goldži kompleksa. Tā elementi ieskauj prohormonu jeb hormonu, pakāpeniski veidojot granulas, kas veic vairākas savstarpēji saistītas funkcijas procesu sistēmā, kas izraisa hormonu sekrēciju. Tās var būt peptīdu prohormonu aktivācijas vieta. Otra granulu veiktā funkcija ir hormonu uzglabāšana šūnā līdz konkrēta sekrēcijas stimula iedarbības brīdim. Granulu membrāna ierobežo hormonu izdalīšanos citoplazmā un aizsargā hormonus no citoplazmas enzīmu iedarbības, kas tos var inaktivēt. Granulu iekšpusē esošajām īpašajām vielām un joniem ir noteikta nozīme nogulsnēšanās mehānismos. Tie ietver olbaltumvielas, nukleotīdus, jonus, kuru galvenais mērķis ir veidot nekovalentus kompleksus ar hormoniem un novērst to iekļūšanu caur membrānu. Sekrēcijas granulām ir vēl viena ļoti svarīga īpašība - spēja pārvietoties uz šūnas perifēriju un transportēt tajās nogulsnētos hormonus uz plazmas membrānām. Granulu pārvietošanās šūnu iekšienē notiek, piedaloties šūnu organellām - mikrofilamentiem (to diametrs ir 5 nm), kas veidoti no aktīna proteīna, un dobām mikrotubulīšiem (diametrs 25 nm), kas sastāv no kontraktilo proteīnu tubulīna un dineīna kompleksa. Ja nepieciešams bloķēt sekrēcijas procesus, parasti tiek izmantotas zāles, kas iznīcina mikrofilamentus vai disociē mikrotubulīšus (citohalazīns B, kolhicīns, vinblastīns). Granulu intracelulārai transportēšanai nepieciešamas enerģijas izmaksas un kalcija jonu klātbūtne. Granulu membrānas un plazmas membrānas, piedaloties kalcijam, nonāk saskarē viena ar otru, un sekrēts tiek izvadīts ekstracelulārajā telpā caur šūnas membrānā izveidotajām "porām". Šo procesu sauc par eksocitozi. Iztukšotās granulas dažos gadījumos spēj rekonstruēties un atgriezties citoplazmā.

Olbaltumvielu-peptīdu hormonu sekrēcijas procesa ierosinātājs ir pastiprināta AMP (cAMP) veidošanās un kalcija jonu intracelulārās koncentrācijas palielināšanās, kas iekļūst plazmas membrānā un stimulē hormonālo granulu pāreju uz šūnu membrānu. Iepriekš aprakstītie procesi tiek regulēti gan intracelulāri, gan ekstracelulāri. Ja hipofīzes un hipotalāma šūnu hormonu producējošās funkcijas intracelulārā regulācija un pašregulācija ir ievērojami ierobežota, tad sistēmiskie kontroles mehānismi nodrošina hipofīzes un hipotalāma funkcionālo aktivitāti atbilstoši organisma fizioloģiskajam stāvoklim. Regulējošo procesu pārkāpums var izraisīt nopietnu dziedzeru funkciju un līdz ar to visa organisma patoloģiju.

Regulējošās ietekmes var iedalīt stimulējošās un inhibējošās. Visi regulēšanas procesi balstās uz atgriezeniskās saites principu. Vadošā vieta hipofīzes hormonālo funkciju regulēšanā pieder centrālās nervu sistēmas struktūrām un galvenokārt hipotalāmam. Tādējādi hipofīzes fizioloģiskos kontroles mehānismus var iedalīt neironu un hormonālos.

Apsverot hipofīzes hormonu sintēzes un sekrēcijas regulēšanas procesus, vispirms jānorāda uz hipotalāmu ar tā spēju sintezēt un izdalīt neirohormonus - atbrīvojošos hormonus. Kā norādīts, adenohipofīzes hormonu regulēšana tiek veikta ar atbrīvojošo hormonu palīdzību, kas sintezēti atsevišķos hipotalāma kodolos. Šo hipotalāma struktūru sīkšūnu elementiem ir vadoši ceļi, kas saskaras ar primārā kapilāru tīkla asinsvadiem, pa kuriem iekļūst atbrīvojošie hormoni, sasniedzot adenohipofīzes šūnas.

Uzskatot hipotalāmu par neiroendokrīnu centru, t. i., kā vietu, kur nervu impulss tiek pārveidots par specifisku hormonālu signālu, kura nesēji ir atbrīvojošie hormoni, zinātnieki pēta dažādu mediatoru sistēmu tiešas ietekmes iespēju uz adenohipofīzes hormonu sintēzes un sekrēcijas procesiem. Izmantojot uzlabotas metodoloģiskās metodes, pētnieki ir identificējuši, piemēram, dopamīna lomu vairāku adenohipofīzes tropisko hormonu sekrēcijas regulēšanā. Šajā gadījumā dopamīns darbojas ne tikai kā neirotransmiters, kas regulē hipotalāma funkciju, bet arī kā atbrīvojošais hormons, kas piedalās adenohipofīzes funkcijas regulēšanā. Līdzīgi dati ir iegūti attiecībā uz norepinefrīnu, kas piedalās AKTH sekrēcijas kontrolē. Tagad ir noskaidrots adenohipofiziotropo hormonu sintēzes un sekrēcijas divkāršās kontroles fakts. Dažādu neirotransmiteru galvenais pielietojuma punkts hipotalāma atbrīvojošo hormonu regulēšanas sistēmā ir hipotalāma struktūras, kurās tie tiek sintezēti. Pašlaik hipotalāma neirohormonu regulēšanā iesaistīto fizioloģiski aktīvo vielu spektrs ir diezgan plašs. Tie ir klasiski adrenerģiskas un holīnerģiskas dabas neirotransmiteri, vairākas aminoskābes, vielas ar morfīnam līdzīgu iedarbību - endorfīni un enkefalīni. Šīs vielas ir galvenā saikne starp centrālo nervu sistēmu un endokrīno sistēmu, kas galu galā nodrošina to vienotību organismā. Hipotalāma neiroendokrīno šūnu funkcionālo aktivitāti var tieši kontrolēt dažādas smadzeņu daļas, izmantojot nervu impulsus, kas nāk caur dažādiem aferentiem ceļiem.

Nesen neiroendokrinoloģijā ir radusies vēl viena problēma - atbrīvojošo hormonu, kas lokalizēti citās centrālās nervu sistēmas struktūrās ārpus hipotalāma un nav tieši saistīti ar adenohipofīzes funkciju hormonālo regulēšanu, funkcionālās lomas izpēte. Eksperimentāli ir apstiprināts, ka tos var uzskatīt gan par neirotransmiteriem, gan par vairāku sistēmisku procesu neiromodulatoriem.

Hipotalāmā atbrīvojošie hormoni ir lokalizēti noteiktās zonās vai kodolos. Piemēram, LH-RH ir lokalizēts hipotalāma priekšējā un mediobazālajā daļā, TRH - vidējā hipotalāmā, bet CRH galvenokārt tā aizmugurējās daļās. Tas neizslēdz neirohormonu difūzu izplatību dziedzerī.

Adenohipofīzes hormonu galvenā funkcija ir aktivizēt vairākus perifēros endokrīnos dziedzerus (virsnieru garozu, vairogdziedzeri, dzimumdziedzerus). Hipofīzes tropiskie hormoni - AKTH, TSH, LH un FSH, STH - izraisa specifiskas reakcijas. Tādējādi pirmais izraisa virsnieru garozas fascikulārās zonas proliferāciju (hipertrofiju un hiperplāziju) un palielinātu glikokortikoīdu sintēzi tās šūnās; otrais ir galvenais vairogdziedzera folikulārā aparāta morfoģenēzes, dažādu vairogdziedzera hormonu sintēzes un sekrēcijas posmu regulators; LH ir galvenais ovulācijas un dzeltenā ķermeņa veidošanās stimulators olnīcās, intersticiālo šūnu augšanas sēkliniekos, estrogēnu, progestīnu un gonadālo androgēnu sintēzes stimulators; FSH paātrina olnīcu folikulu augšanu, sensibilizē tos pret LH iedarbību, kā arī aktivizē spermatoģenēzi; STH, darbojoties kā somatomedīnu sekrēcijas stimulators aknās, nosaka organisma lineāro augšanu un anaboliskos procesus; LTH veicina gonadotropīnu darbības izpausmi.

Jāatzīmē arī, ka hipofīzes tropiskie hormoni, kas darbojas kā perifēro endokrīno dziedzeru funkciju regulatori, bieži vien spēj radīt tiešu iedarbību. Piemēram, AKTH kā galvenais glikokortikoīdu sintēzes regulators rada vairākus ekstraadrenālus efektus, jo īpaši lipolītisku un melanocītus stimulējošu.

Hipotalāma-hipofīzes izcelsmes hormoni, t.i., olbaltumvielu-peptīdu hormoni, ļoti ātri izzūd no asinīm. To pussabrukšanas periods nepārsniedz 20 minūtes un vairumā gadījumu ilgst 1–3 minūtes. Olbaltumvielu-peptīdu hormoni ātri uzkrājas aknās, kur tie intensīvi noārdās un inaktivējas specifisku peptidāžu iedarbībā. Šo procesu var novērot arī citos audos, kā arī asinīs. Olbaltumvielu-peptīdu hormonu metabolīti acīmredzot izdalās galvenokārt brīvo aminoskābju, to sāļu un mazu peptīdu veidā. Tie izdalās galvenokārt ar urīnu un žulti.

Hormoniem visbiežāk ir diezgan izteikts fizioloģiskās darbības tropisms. Piemēram, AKTH iedarbojas uz virsnieru garozas šūnām, taukaudiem, nervu audiem; gonadotropīni - uz dzimumdziedzeru šūnām, hipotalāmu un vairākām citām struktūrām, t.i., uz orgāniem, audiem, mērķa šūnām. Hipofīzes un hipotalāma hormoniem ir plašs fizioloģiskās iedarbības spektrs uz dažādu veidu šūnām un uz dažādām vielmaiņas reakcijām tajās pašās šūnās. Organisma struktūras atkarībā no to funkciju atkarības pakāpes no noteiktu hormonu darbības tiek iedalītas hormonatkarīgās un hormonjutīgajās. Ja pirmās ir pilnībā atkarīgas no hormonu klātbūtnes pilnīgas diferenciācijas un funkcionēšanas procesā, tad hormonjutīgās šūnas skaidri izrāda savas fenotipiskās īpašības pat bez atbilstošā hormona, kura izpausmes pakāpi tas modulē citā diapazonā un nosaka īpašu receptoru klātbūtne šūnā.

Hormonu mijiedarbība ar atbilstošajiem receptorproteīniem tiek reducēta līdz hormonu un receptoru molekulu nekovalentai, atgriezeniskai saistīšanai, kā rezultātā veidojas specifiski olbaltumvielu-ligandu kompleksi, kas spēj ietvert vairākus hormonālus efektus šūnā. Ja receptorproteīna tajā nav, tad tas ir rezistents pret hormona fizioloģisko koncentrāciju iedarbību. Receptori ir nepieciešami atbilstošās endokrīnās funkcijas perifērie pārstāvji, kas nosaka reaģējošās šūnas sākotnējo fizioloģisko jutību pret hormonu, t.i., hormonu sintēzes uztveršanas, vadīšanas un īstenošanas iespējamību un intensitāti šūnā.

Šūnu metabolisma hormonālās regulācijas efektivitāti nosaka gan aktīvā hormona daudzums, kas nonāk mērķa šūnā, gan receptoru līmenis tajā.