Hiperimunoglobulinēmijas E sindroms ar atkārtotām infekcijām: simptomi, diagnostika, ārstēšana

Hiper-IgE sindroms (HIES) (0MIM 147060), agrāk saukts par Džoba sindromu, raksturojas ar atkārtotām infekcijām, galvenokārt stafilokoku etioloģijas, rupjām sejas iezīmēm, skeleta anomālijām un ievērojami paaugstinātu imūnglobulīna E līmeni. Pirmos divus pacientus ar šo sindromu 1966. gadā aprakstīja Deiviss un viņa kolēģi. Kopš tā laika ir aprakstīti vairāk nekā 50 gadījumi ar līdzīgu klīnisko ainu, taču slimības patogeneze vēl nav noteikta.

Patoģenēze

HIES molekulārieģenētiskā daba pašlaik nav zināma. Lielākā daļa HIES gadījumu ir sporādiski, daudzās ģimenēs tiek identificēta autosomāli dominējošā mantojuma forma, bet dažās ģimenēs - autosomāli recesīvā mantojuma forma. Jaunākie pētījumi liecina, ka gēns, kas atbild par HIES autosomāli dominējošo variantu, ir lokalizēts 4. hromosomā (4q proksimālajā reģionā), taču šī tendence nav novērojama ģimenēs ar recesīvu mantojuma formu.

Daudzos pētījumos, kuros pētīti HIES imunoloģiskie defekti, ir atklātas neitrofilu hemotakses anomālijas, samazināta citokīnu, piemēram, IFNr un TGFb, veidošanās un reakcija uz tiem, kā arī traucēta specifiska reakcija uz T-atkarīgiem antigēniem, piemēram, Candida, difterijas un stingumkrampju toksoīdiem. Daudzi pierādījumi apstiprina T regulācijas defektu, īpaši tādu, kas izraisa pārmērīgu IgE veidošanos. Tomēr augsts IgE līmenis vien neizskaidro paaugstinātu uzņēmību pret infekcijām, jo dažiem atopiskiem indivīdiem ir līdzīgi augsts IgE līmenis, bet viņi necieš no smagām infekcijām, kas raksturīgas HIES. Turklāt IgE līmenis nekorelē ar klīnisko izpausmju smagumu pacientiem ar HIES.

Simptomi

HIES ir daudzsistēmu slimība ar dažādas pakāpes dismorfiskām un imunoloģiskām anomālijām.

Infekcijas izpausmes

Tipiskas HIES infekcijas izpausmes ir ādas, zemādas audu abscesi, furunkuloze, pneimonija, otīts un sinusīts. Strutainas infekcijas HIES pacientiem bieži raksturo "aukstā" gaita: nav lokālas hiperēmijas, hipertermijas un sāpju sindroma. Vairumam pneimonijas gadījumu ir sarežģīta gaita; 77% gadījumu pneimoceles veidojas pēc pneimonijas, ko kļūdaini var interpretēt kā policistisko plaušu slimību. Visbiežākais infekciju izraisītājs ir Staphylococcus aureus. Turklāt tiek atzīmētasHaemophilus influenzae un Candida izraisītas infekcijas. Pneimoceles var inficēties ar Pseadomonas aeruginosa un Aspergillus fumigatus, kas sarežģī to ārstēšanu.

Hroniska gļotādu un nagu kandidoze rodas aptuveni 83% gadījumu. Reta HIES infekcijas komplikācija ir Pneumocystis carinii izraisīta pneimonija, kā arī viscerāla un diseminēta plaušu kandidoze, kandidozs endokardīts, kriptokoku izraisīta kuņģa-zarnu trakta infekcija un kriptokoku meningīts, mikobaktēriju infekcijas (tuberkuloze, BCG).

Neinfekciozas izpausmes

Lielākajai daļai pacientu ar HIES ir dažādas skeleta anomālijas:

• raksturīgas specifiskas sejas iezīmes (hipertelorisms, plats deguna tiltiņš, plats, strups deguns, sejas skeleta asimetrija, izteikta piere, dziļi novietotas acis, prognātisms, augstas aukslējas). Raksturīgais sejas fenotips veidojas gandrīz visiem pacientiem līdz pubertātes sākumam;
• skolioze;
• locītavu hipermobilitāte;
• osteoporoze, kā rezultātā pēc nelieliem ievainojumiem rodas tendence uz kaulu lūzumiem;
• zobu maiņas traucējumi (piena zobu vēla šķilšanās un ievērojama aizkavēšanās vai patstāvīgas zobu maiņas neesamība).

Ādas bojājumi, kas atgādina vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu, ir sastopami daudziem pacientiem, bieži vien jau no dzimšanas brīža. Tomēr pacientiem ar HIES ir netipiskas dermatīta lokalizācijas, piemēram, mugura vai galvas āda. Alerģijas elpceļu izpausmes nav novērotas.

Nav ticamas informācijas par pacientu ar HIES predispozīciju pret autoimūnām un audzēja slimībām, taču ir aprakstīti sistēmiskās sarkanās vilkēdes, sistēmiskā vaskulīta, limfomas, hroniskas eozinofīlās leikēmijas un plaušu adenokarcinomas attīstības gadījumi.

Diagnostika

Tā kā nav konstatēti ģenētiski defekti, diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz tipiskās klīniskās ainas un laboratorijas datu kombināciju. Raksturīgs ir IgE līmenis virs 2000 SV; ir aprakstīti pacienti ar IgE līmeni līdz 50 000. Gandrīz visiem pacientiem ir eozinofilija (bieži vien kopš dzimšanas); parasti eozinofilu skaits pārsniedz 700 šūnas/μl. Ar vecumu IgE koncentrācija serumā un perifēro asiņu eozinofilu skaits var ievērojami samazināties. Lielākajai daļai pacientu ir traucēta antivielu veidošanās pēc vakcinācijas. T un B limfocītu skaits parasti ir normāls; bieži tiek novērota CD3CD45R0+ limfocītu skaita samazināšanās.

Ārstēšana

HIES patogēnā terapija nav izstrādāta. Praktiski jebkuras profilaktiskas antistafilokoku antibakteriālas terapijas lietošana novērš pneimonijas rašanos. Ilgstoša parenterāla antibakteriāla un pretsēnīšu terapija tiek izmantota infekcijas komplikāciju, tostarp ādas, zemādas audu, limfmezglu un aknu abscesu, ārstēšanai.

Abscesu ķirurģiska ārstēšana tiek izmantota reti. Tomēr ilgstošas (vairāk nekā 6 mēnešus) pneimoceles gadījumā ieteicama ķirurģiska ārstēšana sekundāras infekcijas vai orgānu saspiešanas riska dēļ.

Dermatītu ārstē ar lokāliem līdzekļiem un smagos gadījumos ar nelielām ciklosporīna A devām.

Pieredze par kaulu smadzeņu transplantāciju pacientiem ar HIES ir ierobežota, taču tā nav bijusi īpaši iepriecinoša — visiem pacientiem slimība atkārtojās.

Arī tādi imunoterapijas līdzekļi kā intravenoza imūnglobulīna un IFNr ievadīšana nav pierādīti klīniski efektīvi HIES gadījumā.

Prognoze

Lietojot profilaktisko antibakteriālo terapiju, pacienti izdzīvo līdz pilngadībai. Terapijas galvenais mērķis ir hronisku plaušu bojājumu, kas izraisa invaliditāti, novēršana.