Ģenētiskais skrīnings

Ģenētisko testēšanu var izmantot, ja pastāv risks, ka ģimenē var rasties konkrēta ģenētiska slimība. Šāda testēšana ir pieņemama tikai tad, ja slimības ģenētiskā mantojuma modelis ir labi izprasts, ir iespējama efektīva terapija un tiek izmantotas uzticamas, derīgas, ļoti jutīgas, specifiskas un nekaitīgas testēšanas metodes. Izplatībai noteiktā paaudzē ir jābūt pietiekami augstai, lai attaisnotu testēšanai nepieciešamās pūles.

Ģenētiskās testēšanas mērķis var būt identificēt heterozigotus, kuriem ir recesīvas slimības gēns, bet kuriem tas nav ekspresēts (piemēram, Teja-Saksa slimība aškenazu ebrejiem, sirpjveida šūnu anēmija melnādainajiem, talasēmija vairākās etniskajās grupās). Ja heterozigotam pārim ir arī heterozigota, pārim pastāv risks, ka bērnam piedzims šī slimība.

Testēšana var būt nepieciešama pirms simptomu parādīšanās, ja ģimenes anamnēzē ir nopietna iedzimta slimība, kas izpaužas vēlāk dzīvē (piemēram, Hantingtona slimība, krūts vēzis). Testēšana nosaka slimības attīstības risku, lai cilvēks vēlāk varētu veikt profilaktiskus pasākumus. Ja tests parāda, ka cilvēks ir slimības nesējs, viņš var arī pieņemt lēmumus par pēcnācēju radīšanu.

Prenatālās pārbaudes var ietvert arī amniocentēzi, horiona bārkstiņu paraugu ņemšanu, nabassaites asiņu testēšanu, mātes asins testēšanu, mātes seruma testēšanu vai augļa iesprūšanu. Biežākie iemesli prenatālajām pārbaudēm ir mātes vecums (virs 35 gadiem); ģimenes anamnēze ar traucējumiem, ko var diagnosticēt ar prenatālajām pārbaudēm; patoloģiski mātes seruma testi; un daži simptomi, kas rodas grūtniecības laikā.

Jaundzimušo skrīnings ļauj izmantot fenilpiruviskās oligofrēnijas, galaktozes diabēta un hipotireozes profilaksi (īpašu diētu vai aizstājterapiju).

Ģimenes ģenealoģijas izveide. Ģenētiskajā konsultēšanā plaši tiek izmantota ģimenes ģenealoģijas (ģimenes koka) izveide. Šajā gadījumā ģimenes locekļu apzīmēšanai un nepieciešamās informācijas sniegšanai par viņu veselību tiek izmantoti tradicionālie simboli. Dažām ģimenes slimībām ar identiskiem fenotipiem ir vairāki mantojuma modeļi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mitohondriju DNS anomālijas

Mitohondrijs satur unikālu apaļu hromosomu, kas satur informāciju par 13 olbaltumvielām, dažādām RNS un vairākiem regulējošiem enzīmiem. Tomēr informācija par vairāk nekā 90% mitohondriju olbaltumvielu ir ietverta kodola gēnos. Katras šūnas citoplazmā ir vairāki simti mitohondriju.

Mitohondriju traucējumi var rasties mitohondriju anomāliju vai kodola DNS anomāliju (piemēram, traucējumu, dublēšanās, mutāciju) dēļ. Augstas enerģijas audi (piemēram, muskuļi, sirds, smadzenes) ir īpaši pakļauti disfunkcijas riskam mitohondriju anomāliju dēļ. Dažādi audu disfunkcijas veidi korelē ar specifiskām mitohondriju DNS anomālijām.

Mitohondriju anomālijas ir novērojamas daudzos izplatītos traucējumos, piemēram, dažās Parkinsona slimības formās (kas var izraisīt plaši izplatītas mitohondriju delēcijas mutācijas bazālo gangliju šūnās) un daudzos citos muskuļu slimību veidos.

Mitohondriju DNS anomālijas nosaka mātes iedzimtība. Viss mitohondriju daudzums tiek mantots no olšūnas citoplazmas, tāpēc visiem skartās mātes pēcnācējiem ir risks mantot šo traucējumu, bet nav riska mantot traucējumu no skartā tēva. Klīnisko izpausmju daudzveidība ir likumsakarība, ko daļēji var izskaidrot ar iedzimtu mutāciju un normāla mitohondriju genoma (heteroplazmas) kombināciju mainīgumu šūnās un audos.

Mitohondriju traucējumi

Pārkāpums	Apraksts
Hroniska progresējoša ārējā oftalmoplegija	Progresējoša acs ārpusskalnu muskuļu paralīze, ko parasti ievada divpusēja, simetriska, progresējoša noslīdēšana, kas sākas mēnešus vai gadus pirms paralīzes
Kērnsa-Seira sindroms	Hroniskas progresējošas ārējās oftalmoplēģijas multisistēmu variants, kas izraisa arī sirds blokādi, tīklenes pigmenta deģenerāciju un CNS deģenerāciju
Lebera iedzimtā optiskā neiropātija	Intermitējošs, bet bieži vien postošs divpusējs redzes zudums, kas visbiežāk rodas pusaudža gados mitohondriju DNS vienas punkta mutācijas dēļ.
Mērfa sindroms	Miokloniska lēkme, raupjas sarkanas šķiedras, demence, ataksija un miopātija
Melases sindroms	Mitohondriju encefalomiopātija, laktacidoze un insultam līdzīgas lēkmes
Pīrsona sindroms	Sideroblastiska anēmija, aizkuņģa dziedzera nepietiekamība un progresējoša aknu slimība, kas sākas pirmajos dzīves mēnešos un bieži beidzas ar bērna nāvi

Viena gēna defekti

Ģenētiskās slimības, ko izraisa tikai viena gēna defekts ("Mendeļa slimības"), ir visvienkāršāk analizējamās un līdz šim vispilnīgāk pētītās. Zinātne ir aprakstījusi daudzas specifiskas šāda veida slimības. Viena gēna defekti var būt autosomāli vai saistīti ar X hromosomu, dominējoši vai recesīvi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomāli dominējošā īpašība

Autosomāli dominējošas pazīmes izpausmei ir nepieciešama tikai viena gēna autosomāla alēle; tas nozīmē, ka tiek ietekmēta gan patoloģiskā gēna heterozigota, gan homozigota.

Kopumā šeit ir spēkā šādi noteikumi:

• Slimam cilvēkam ir slims vecāks.
• Heterozigotam vecākam ar slimību un veselam vecākam vidēji ir vienāds skaits skarto un veselo bērnu, kas nozīmē, ka slimības attīstības risks katram bērnam ir 50%.
• Slimo vecāku veseli bērni šo īpašību nenodod saviem pēcnācējiem.
• Vīriešiem un sievietēm ir vienāds risks saslimt ar šo slimību.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomāli recesīva īpašība

Autosomāli recesīvai pazīmei ir nepieciešamas divas patoloģiskās alēles kopijas. Dažās paaudzēs heterozigotu (nesēju) procentuālā daļa ir augsta iniciatora efekta dēļ (t. i., grupu izveidoja vairāki cilvēki, no kuriem viens bija nesējs) vai tāpēc, ka nesējiem ir selektīvas priekšrocības (piemēram, sirpjveida šūnu anēmijas heterozigotiskums pasargā no malārijas).

Kopumā piemēro šādus mantojuma noteikumus:

• Ja veseliem vecākiem ir slims bērns, abi vecāki ir heterozigoti, un vidēji viens no četriem viņu bērniem būs slims, viens no diviem būs heterozigots un viens no četriem būs vesels.
• Visi skartā vecāka un genotipiski normāla indivīda bērni ir fenotipiski normāli heterozigoti.
• Vidēji 1/2 slima cilvēka un viena heterozigota nesēja bērnu ir inficēti, 1/3 ir heterozigoti.
• Visi divu slimu vecāku bērni saslims.
• Vīriešiem un sievietēm ir vienāds inficēšanās risks.
• Heterozigotu nesēji ir fenotipiski normāli, bet ir arī pazīmes nesēji. Ja pazīmi izraisa noteikta proteīna (piemēram, enzīma) defekts, heterozigotam cilvēkam parasti ir ierobežots šī proteīna daudzums. Ja traucējums ir zināms, molekulārās ģenētiskās metodes var identificēt heterozigotus, fenotipiski normālus indivīdus.

Radiniekiem ir lielāka iespēja mantot vienu un to pašu mutanta alēli, tāpēc laulības starp tuviem radiniekiem (konsangvīnās laulības) palielina slimu bērnu piedzimšanas iespējamību. Vecāku un bērnu vai brāļa un māsas pārī slima bērna piedzimšanas risks palielinās 50% vienādu gēnu klātbūtnes dēļ.

[ 13 ], [ 14 ]

X hromosomā saistīta dominējošā

Ar X hromosomu saistītās dominējošās pazīmes tiek pārnestas X hromosomā. Lielākā daļa no tām ir ļoti retas. Vīrieši parasti tiek skarti smagāk, bet sievietes, kurām ir tikai viena patoloģiska alēle, arī tiek skartas, bet mazāk smagi.

Kopumā piemēro šādus mantojuma noteikumus:

• Slims vīrietis nodod šo īpašību visām savām meitām, bet ne dēliem; tomēr, ja slims vīrietis apprecas ar slimu sievieti, viņiem var piedzimt slims dēls.
• Skartās heterozigotas sievietes nodod šo pazīmi pusei savu bērnu neatkarīgi no dzimuma.
• Skartās homozigotās sievietes nodod šo pazīmi visiem saviem bērniem.
• Divreiz vairāk slimu sieviešu nekā vīriešu ir šīs pazīmes nesēji, ja vien tā nav izraisījusi nāvi vīriešiem.

Ar X hromosomu saistītu dominanto iedzimtību var būt grūti atšķirt no autosomāli dominējošās iedzimtības, neizmantojot molekulāros testus. Tas prasa lielus ciltsrakstus, īpašu uzmanību pievēršot skarto vecāku bērniem, jo pazīmes pārnešana no vīrieša uz vīrieti izslēdz X hromosomu (vīrieši saviem dēliem nodod tikai Y hromosomas). Dažas ar X hromosomu saistītas dominantās slimības izraisa mirstību vīriešiem.

X-saistīts recesīvs gēns

Ar X hromosomu saistītas recesīvas pazīmes tiek pārnestas uz X hromosomu.

Kopumā piemēro šādus mantojuma noteikumus:

• Gandrīz visi pacienti ir vīrieši.
• Heterozigotām sievietēm parasti ir fenotipisks normāls raksturs, bet kā nesējas viņas var nodot anomāliju saviem bērniem (tomēr šī pazīme var liecināt par jaunu mutāciju vīrieša organismā).
• Slims cilvēks nekad nenodod šo īpašību saviem dēliem.
• Visas slima vīrieša meitas ir šīs pazīmes nesējas.
• Sieviete, kas nes ļaunumu, nodod ļaunumu pusei savu dēlu.
• Šī īpašība netiek nodota nesējmātes meitām (ja vien viņas šo īpašību, piemēram, daltoni, nav mantojušas no sava tēva), bet puse no viņām ir nesējmātes.

Lai pazīme izpaustos, skartajai sievietei parasti jābūt patoloģiskā gēna īpašniecei abās X hromosomās (homozigotai), t.i., viņai jābūt skartam tēvam un mātei ar mutāciju heterozigotā vai homozigotā veidā.

Reizēm gēns zināmā mērā tiek ekspresēts sievietēm, kurām ir heterozigotas X hromosomas mutācijas, taču šādas sievietes reti tiek skartas tik smagi kā vīrieši, kuriem ir tikai viens gēnu pāris (hemizigotas). Heterozigotām sievietēm šis gēns var rasties, ja ir strukturāla hromosomu pārkārtošanās (piemēram, X autosomu translokācija, trūkstoša vai iznīcināta X hromosoma) vai sašķiebta X hromosomas inaktivācija. Pēdējais notiek agrīnā attīstības stadijā un parasti ietver nejaušu, bet līdzsvarotu X hromosomas inaktivāciju, kas mantota no tēva vai mātes. Tomēr dažreiz lielākā daļa inaktivācijas notiek X hromosomā, kas mantota no viena vecāka; šo parādību sauc par sašķiebtu X inaktivāciju.

Kopdominance

Kodominantā iedzimtībā heterozigotu fenotips atšķiras no abu homozigotu fenotipa. Katram alēlam ģenētiskajā lokusā parasti ir atšķirīga ietekme. Piemēram, kodominance tiek atpazīta asinsgrupu antigēnos (piemēram, AB, MN), leikocītu antigēnos (piemēram, DR4, DR3), seruma olbaltumvielās ar atšķirīgu elektroforētisko mobilitāti (piemēram, albumīnā, taktilajā globulīnā) un fermentatīvos procesos (piemēram, paraoksonāzē).

[ 15 ], [ 16 ]

Daudzfaktoru mantošana

Daudzas pazīmes (piemēram, augums) ir sadalītas pa parabolisku līkni (normālsadalījums); šis sadalījums atbilst pazīmes poligēniskajai definīcijai. Katra pazīme papildina vai atņem pazīmi neatkarīgi no citiem gēniem. Šajā sadalījumā ļoti maz cilvēku atrodas galējībās, un lielākā daļa atrodas pa vidu, jo cilvēki nemanto vairākus faktorus, kas visi darbojas vienā virzienā. Dažādi vides faktori, kas paātrina vai palēnina gala rezultātu, veicina normālsadalījumu.

Daudzas relatīvi izplatītas iedzimtas slimības un ģimenes slimības ir daudzfaktoru mantojuma rezultāts. Skartajai personai traucējums ir ģenētisko un vides faktoru summa. Iezīmes attīstības risks ir ievērojami lielāks pirmās pakāpes radiniekiem (kuriem ir 50% no skartās personas gēniem) nekā attālākiem radiniekiem, kuri, visticamāk, mantos tikai dažus patoloģiskus gēnus.

Bieži sastopamas slimības, ko izraisa vairāki faktori, ir hipertensija, ateroskleroze, diabēts, vēzis, muguras smadzeņu slimības un artrīts. Var diagnosticēt daudzus specifiskus gēnus. Ģenētiskās predispozīcijas faktori, tostarp ģimenes anamnēze, bioķīmiskie un molekulārie parametri, var palīdzēt identificēt cilvēkus, kuriem ir risks saslimt ar slimību, lai varētu veikt profilaktiskus pasākumus.

Netradicionāla mantošana

Mozaīcisms. Mozaīcisms ir divu vai vairāku šūnu līniju klātbūtne, kas atšķiras pēc genotipa vai fenotipa, bet cēlušās no vienas zigotas. Mutāciju iespējamība šūnu dalīšanās laikā jebkurā lielā daudzšūnu organismā ir augsta. Katru reizi, kad šūna dalās, genomā notiek aptuveni četras vai piecas izmaiņas. Tādējādi jebkurā lielā daudzšūnu organismā ir šūnu subkloni ar nedaudz atšķirīgu ģenētisko uzbūvi. Šīs somatiskās mutācijas — mutācijas, kas rodas mitotiskās šūnu dalīšanās laikā — var neizraisīt skaidri definētu pazīmi vai slimību, bet tās var klasificēt kā traucējumus, kas izraisa nevienmērīgas izmaiņas. Piemēram, Makkīna-Albraita sindroms izraisa nevienmērīgas displāzijas izmaiņas kaulos, endokrīno dziedzeru anomālijas, nevienmērīgas pigmentācijas izmaiņas un ļoti reti sirds vai aknu anomālijas. Ja šāda mutācija notiktu visās šūnās, tā izraisītu priekšlaicīgu nāvi, bet mozaīkas (himēras) izdzīvo, jo normāli audi atbalsta patoloģiskos audus. Dažreiz vecākam ar viena gēna traucējumu šķiet viegla slimības forma, bet patiesībā viņš ir mozaīka. Pēcnācēji var tikt skarti smagāk, ja viņi manto embrionālo šūnu ar mutāciju alēlē un tāpēc viņiem ir anomālija katrā šūnā. Dažiem embriem rodas hromosomu mozaīcisms, ko var noteikt placentā, veicot horiona bārkstiņu paraugu ņemšanu. Lielākā daļa embriju un augļu ar hromosomu anomālijām spontāni neizdodas. Tomēr normālu šūnu klātbūtne agrīnā attīstības stadijā var veicināt dažas hromosomu anomālijas, ļaujot bērnam piedzimt dzīvam.

Genomiskā imprintēšana. Genomiskā imprintēšana ir ģenētiskā materiāla diferenciāla ekspresija atkarībā no tā, vai tas ir mantots no mātes vai tēva. Ekspresijas atšķirība rodas gēna diferenciālas aktivācijas rezultātā. Genomiskā imprintēšana ir atkarīga no audiem un attīstības stadijas. Dažos audos var notikt alēles bialēliska jeb biparentāla ekspresija, savukārt citos audos var notikt no viena vecāka mantotās alēles ekspresija. Atkarībā no tā, vai ģenētiskā ekspresija ir mantota no mātes vai tēva, ja gēns ir genomiski imprintēts, var rasties jauns sindroms. Īpaša uzmanība genomiskajai imprintēšanai jāpievērš, ja traucējumi vai slimības ir nodotas no paaudzes paaudzē.

Vienvecāku disomija. Vienvecāku disomija rodas, ja divas viena pāra hromosomas tiek mantotas tikai no viena vecāka. Tas ir ārkārtīgi reti un tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar trisomu izkrišanu. Tas nozīmē, ka zigotai sākotnēji bija trīs hromosomas, bet viena tika zaudēta, kā rezultātā trešdaļā gadījumu rodas attiecīgā disomija. Imprintinga efekti var rasties, jo nav informācijas par otru vecāku. Turklāt, ja ir vienas un tās pašas hromosomas kopijas (izodisomija), kas satur patoloģisku autosomāli recesīvas slimības alēli, skartajiem indivīdiem pastāv risks iegūt šo slimību, pat ja tikai viens no vecākiem to nēsā.

Tripletu (trinukleotīdu) atkārtojumu traucējumi. Nukleotīdu triplets rodas bieži un dažreiz tam ir daudz atkārtojumu. Gadās, ka tripletu skaits gēnā palielinās no paaudzes paaudzē (normālam gēnam ir relatīvi maz tripletu atkārtojumu). Kad gēns tiek nodots no vienas paaudzes uz nākamo vai dažreiz šūnu dalīšanās rezultātā organismā, tripletu atkārtojums var augt un palielināties, neļaujot gēnam normāli funkcionēt. Šo pieaugumu var noteikt ar molekulāriem testiem, šāda veida ģenētiskās izmaiņas nav izplatītas, bet rodas dažu traucējumu gadījumā (piemēram, distrofiska miotonija, trauslā X chromosomas garīgā atpalicība), īpaši tādu, kas skar centrālo nervu sistēmu (piemēram, Hantingtona slimība).

Paredzēšana. Paredzēšana rodas, ja slimībai ir agrīna sākuma fāze un tā ir izteiktāka katrā nākamajā paaudzē. Paredzēšana var rasties, ja vecāks ir mozaīkas (himēras) pārstāvis un bērnam ir pilnīga mutācija visās šūnās. Tā var izpausties arī tripletu atkārtotas ekspansijas veidā, ja atkārtojumu skaits un līdz ar to fenotipa bojājuma smagums palielinās ar katru nākamo pēcnācēju.