Galaktozēmijas cēloņi un patoģenēze

I tipa galaktozēmija

Autosomāli recesīva slimība, kas saistīta ar mutācijām galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzes (GALT) gēnā. GALT gēns ir saistīts ar 9p13. Līdz šim ir aprakstītas vairāk nekā 180 dažādas mutācijas, galvenokārt misensa mutācijas. Visizplatītākās ir Q188R un K285N mutācijas, kas kopā veido vairāk nekā 70% no visām mutantu alēlēm Eiropas populācijās un izraisa klasiskās galaktozēmijas formas attīstību. GALT gēnā ir aprakstīts arī liels skaits gan intraintronu, gan intraeksonu nukleotīdu aizvietojumu, kuru klātbūtne atsevišķi vai dažādās kombinācijās ar mutantu alēlēm var ietekmēt enzīma atlikušo aktivitāti. Viena no visvairāk pētītajām intragēnajām aizvietojumiem ir N314D mutācija, tā sauktais Duarte variants. N314D klātbūtne atsevišķi, pat homozigotā stāvoklī, parasti neizraisa slimības attīstību, bet tā maina enzīma aktivitātes līmeni. N314D/normāla alēle un N314D/Q188R kombinācijas izraisa attiecīgi 75 un 25% no normālas enzīmu aktivitātes. Saskaņā ar literatūras datiem, N314D alēles biežums veseliem indivīdiem dažādās populācijās ir 6–8%.

II tipa galaktozēmija

Slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Lielākajai daļai pacientu ir aprakstītas GK1 gēna mutācijas, kas saistītas ar 17q24, tostarp P28T mutācija, kas konstatēta čigāniem.

III tipa galaktozēmija

Slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. UDP-galaktozes-4-epimerāzes (GALE) gēns ir saistīts ar 1p36 hromosomu. Ir aprakstītas vairākas mutācijas, tostarp V94M mutācija, kas ir saistīta ar smagu slimības formu.

Galaktozēmijas patogeneze

I tipa galaktozēmija

Galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāze kopā ar citiem galaktozes metabolismā iesaistītajiem enzīmiem - galaktokināzi un galaktoepimerāzi - pārvērš galaktozi, kas ir piena cukura sastāvdaļa, glikozē. Galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzes deficīta sekas ir galaktozes un galaktozes-1-fosfāta uzkrāšanās. Šīm vielām ir toksiska ietekme uz daudzu audu - smadzeņu, aknu, nieru un zarnu - metabolismu. Viena no toksicitātes sindroma izpausmēm ir leikocītu baktericīdās aktivitātes nomākšana, kas veicina sepses attīstību. Hiperhlorēmisko acidozi var izraisīt gan intoksikācija, ko pavada nieru kanāliņu disfunkcija, gan rasties sekundāri hronisku kuņģa-zarnu trakta slimību dēļ.

Galaktītols un galaktonāts uzkrājas audos kopā ar galaktozes-1-fosfātu. Kataraktas attīstība galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzes deficīta gadījumā ir saistīta ar galaktīta uzkrāšanos. Galaktozes nesaturošas diētas nepietiekamā efektivitāte I tipa galaktozēmijas gadījumā tiek izskaidrota ar pacientu pašintoksikācijas mehānismu, tostarp pastāvīgu galaktozes (no glikozes) biosintēzi galaktozes-1-fosfāta veidošanās dēļ no uridīndifosfogalaktozes. Uridīndifosfogalaktozes koncentrācijas samazināšanās traucē galaktozīdu sintēzi; tas var būt neiroloģisku traucējumu cēlonis.

II tipa galaktozēmija

Ja enzīms ir nepietiekams, galaktozes fosforilēšanas stadija tiek traucēta. Katarakta rodas galaktotitola uzkrāšanās rezultātā lēcā, kas izjauc tās šķiedru struktūru un noved pie olbaltumvielu denaturācijas.

III tipa galaktozēmija

UDP-galaktozes-4-epimerāze kopā ar citiem enzīmiem - galaktokināzi un galaktozes-1-fosfāta uridiltransferāzi - pārvērš galaktozi, kas ir piena cukura sastāvdaļa, glikozē. Šis enzīms ir bifunkcionāls un piedalās arī UDP-N-acetilgalaktozamīna un UDP-N-acetilglikozamīna - svarīgu polisaharīdu un galaktolipīdu sastāvdaļu - savstarpējā pārveidošanā. Enzīmu deficīts izraisa UDP-galaktozes un galaktozes-1-fosfāta uzkrāšanos. Sistēmiskā UDP-galaktozes-4-epimerāzes deficīta patogeneze ir līdzīga kā I tipa galaktozēmijas gadījumā, bet toksicitātes fenomens ir mazāk izteikts.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]