Fulminants (ļaundabīgs) hepatīts

Fulminants hepatīts ir īpaša akūta hepatīta klīniskā forma, kas rodas etioloģiska izraisītāja izraisītas submasīvas vai masīvas aknu nekrozes rezultātā, un to raksturo progresējošas aknu mazspējas klīnisko un bioķīmisko simptomu komplekss.

Ļaundabīgo hepatītu apraksta ar dažādiem nosaukumiem: akūta aknu nekroze, toksiska aknu distrofija, masīva vai submasīva aknu nekroze, hepatodistrofija, akūta aknu dzeltenā atrofija utt. Visus esošos nosaukumus nevar uzskatīt par pilnībā veiksmīgiem, jo tie vai nu atspoguļo morfoloģiskas izmaiņas (aknu nekrozi), vai arī vispār neaptver aknu izmaiņu patogēno būtību (toksiska aknu distrofija). Ārzemju literatūrā šādu formu apzīmēšanai tiek lietots termins "fulminants hepatīts", tas ir, hepatīts ar fulminantu gaitu. Principā šāda terminoloģija nerada iebildumus, taču termins "fulminants" vai "zibens" izklausās pārāk liktenīgs, jo īpaši ņemot vērā, ka pēdējos gados slimība bieži beidzas ar atveseļošanos.

Klīnicisti nav apmierināti arī ar tādiem terminiem kā “hepatodistrofija”, “aknu mazspēja”, “portālā encefalopātija”, “hepatiskā encefalopātija”, “hepatarģija”, “hepatonekroze” utt.

Piemēram, pēc vairuma klīnicistu domām, vīrusu hepatītu, ko pavada masīva vai submasīva aknu nekroze un progresējoša aknu mazspēja, pareizāk saukt par ļaundabīgu, ņemot vērā klīnisko izpausmju smagumu un augsto mirstību. Ļaundabīgo formu nevar identificēt ar smagu slimības formu. Tie ir divi kvalitatīvi atšķirīgi stāvokļi - gan klīniskajās izpausmēs (ļaundabīgā formā tiek novēroti simptomi, kas nav citās hepatīta formās), gan morfoloģiskajos (masīva, dažreiz pilnīga aknu nekroze tiek konstatēta tikai ļaundabīgā formā). Savukārt ļaundabīgo formu nevar identificēt ar jēdzienu "aknu mazspēja" vai "aknu koma". Termins "ļaundabīga forma" tiek lietots, lai apzīmētu atsevišķu vīrusu hepatīta klīnisko formu, savukārt jēdziens "aknu mazspēja" atspoguļo aknu darbības traucējumus. Ir ierasts nošķirt I, II, III pakāpes aknu mazspēju, kā arī kompensētas, subkompensētas un dekompensētas ļaundabīgā hepatīta formas. Gadījumos, kad aknu mazspēju pavada centrālās nervu sistēmas bojājumi, ir ierasts runāt par aknu komu. Līdz ar to aknu koma ir ārkārtīgi smaga aknu mazspējas izpausme, tās pēdējā stadija.

Ļaundabīgo formu nevar interpretēt kā vīrusu hepatīta komplikāciju. SP Botkins izvirzīja nostāju, ka akūta dzeltenā atrofija labi iederas "katarālās dzeltes" jēdzienā kā vissmagākā forma, tāda pati kā tai pēc etioloģijas un būtības. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, katrā, pat visvieglākajā, vīrusu hepatīta gadījumā aknu šūnas iet bojā, tas ir, rodas "miniatūra aknu atrofija". Ņemot to vērā, ļaundabīgā forma jāuzskata par vissmagāko vīrusu hepatīta formu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ļaundabīga hepatīta cēloņi

Starp faktoriem, kas var izraisīt fulminanta procesa attīstību aknās, galvenokārt tiek izdalīti hepatotropiskie vīrusi - A, B, C, D un E hepatīta izraisītāji, savukārt to īpatsvars ļaundabīgā hepatīta rašanās procesā ir 60–70%.

Kā fulminanta hepatīta izraisītājus var identificēt 1., 2., 4., 5. un 6. tipa herpes vīrusus.

Fulminants hepatīts var rasties ar toksiskiem aknu bojājumiem saindēšanās dēļ ar alkoholu, sēnēm, rūpnieciskām indēm un zālēm (antidepresantiem, prettuberkulozes līdzekļiem, paracetamolu utt.). Dažas vielmaiņas slimības, piemēram, Vilsona-Konovalova slimība, steatohepatīts, dažos gadījumos izraisa fulminantu hepatītu. Jāatzīmē, ka, pēc dažādu autoru domām, 20–40 % gadījumu fulminanta hepatīta etioloģija paliek nezināma.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfoloģija

Atkarībā no izpausmes pakāpes un izplatības, ļaundabīga hepatīta aknu nekroze var būt masīva vai submasīva. Masīvas nekrozes gadījumā gandrīz viss epitēlijs iet bojā vai saglabājas neliela šūnu robeža daivu perifērijā. Submasīvas nekrozes gadījumā lielākā daļa hepatocītu tiek iznīcināti, galvenokārt daivu centrā.

Aknu nekroze var rasties akūti vai subakūti. Vīrushepatīta gadījumā to parasti novēro klīnisko izpausmju kulminācijā, no slimības 5. līdz 14. dienai. Retāk masīva aknu nekroze attīstās slimības sākumā, pat pirms dzeltes parādīšanās (fulminantas formas), vai vēlīnā periodā - 3.-4. nedēļā no slimības sākuma (subakūtas formas).

Patoloģiskā izmeklēšana atklāj akūtu aknu nekrozi, masas samazināšanos gandrīz uz pusi, grumbainu, ļenganas konsistences kapsulu; aknas šķiet izpletušās uz galda, audi viegli plīst. Griezumā redzami plaši okera dzeltenas vai tumši sarkanas krāsas laukumi, ko izraisa audu piesūcināšana ar žulti un asinsrites traucējumi (uzsvars uz muskatriekstu). Histoloģiskā izmeklēšana atklāj plašus izpostītas, sabrukušas stromas laukus ar nelielu aknu epitēlija robežu, kas saglabājusies gar daivu perifēriju; reģenerācijas procesi nav klāt vai ir nenozīmīgi. Stroma un retikuloendotelijs parasti nav pakļauti nekrozei. Nekrotiskās izmaiņas var būt tik lielas, ka preparāts atgādina pilnīgas aknu autolīzes ainu.

Šāda aina parasti novērojama nāves gadījumos slimības 6.–8. dienā. Vēlākos nāves gadījumos aknas arī ir samazinātas un ļenganas, bet nedaudz elastīgākas konsistences un griezumā izskatās raibas daudzu mazu, iegrimušu sarkanu un nedaudz izspiedušu dzeltenu laukumu mijainā. Histoloģiskā izmeklēšana atklāj plašus distrofisku izmaiņu laukus aknu parenhīmā ar dažādas pakāpes izplatību, pakāpeniski izzūdot šūnu detrītam līdz pilnīgai parenhīmas iznīcināšanai.

Subakūtas nekrozes gadījumā aknas parasti ir blīvas, bez būtiskas orgānu masas samazināšanās. Mikroskopiski tiek konstatēta morfoloģisko izmaiņu neviendabība dažādās to zonās, ko izraisa pakāpeniska daivu iesaistīšanās nekrotiskajā procesā: līdztekus masīvai un submasīvai nekrozei dažās daiviņās ir redzama atlikušo hepatocītu aktīva reģenerācija, reģenerējošām šūnām lokalizējoties galvenokārt ap portāla traktiem, ar saistaudu proliferāciju un parenhīmas arhitektonikas traucējumiem. Šūnu reģenerācijas zonās novērojama savdabīga hepatocītu smalku pilienu aptaukošanās, palielinoties to izmēram un saglabājoties kodolam centrā. Procesi dažādās aknu daļās norit atšķirīgi. Centrālajās, īpaši perifērajās, zonās pie lieliem asinsvadiem, patoloģiskā procesa attīstība apsteidz izmaiņas orgāna perifērajās zonās. Turklāt parasti vairāk tiek skarta aknu kreisā daiva nekā labā. Ja akūta aknu nekroze turpinās ilgstoši (5-6 mēnešus vai ilgāk), attīstās postnekrotiskas aknu cirozes aina.

Ļaundabīgā hepatīta formā distrofiskas izmaiņas tiek konstatētas ne tikai aknās, bet arī nierēs, liesā, smadzenēs un citos orgānos. Pacientiem, kas miruši no aknu komas, nierēs tiek konstatēta dažādas pakāpes taukaina un olbaltumvielu distrofija, līdz pat plašai nieru epitēlija nekrozei; liesā - hiperēmija, retikulāra hiperplāzija un pulpas mieloze; smadzenēs - smagas distrofiskas izmaiņas nervu šūnās, gliju asinsvadu sieniņās ar dominējošu lokalizāciju garozā, subkortikāli-stumbra reģionos un smadzenītēs. Dažos gadījumos bērnu, kas miruši no aknu komas, smadzeņu histoloģiskā izmeklēšana atklāj šūnu perivaskulārus infiltrātus ap bazālajiem ganglijiem, pia mater un baltajā subkortikālajā vielā. Parasti tiek novēroti asinsrites traucējumi, stāze, perivaskulāra tūska, smagas distrofiskas izmaiņas makroglijā, kas noved pie to nāves, kā arī mikroglija. Dažos subakūtas distrofijas gadījumos tiek reģistrētas proliferatīvas izmaiņas makroglijā. Morfoloģiskās izmaiņas smadzenēs parasti ir saistītas ar toksisku iedarbību, kas attīstās saistībā ar strauju aknu audu sabrukšanu.

Kāpēc dažiem pacientiem hepatīts pāriet ļaundabīgā formā?

Jautājums ir ļoti sarežģīts. Ņemot vērā, ka fulminants hepatīts attīstās gandrīz tikai maziem bērniem un īpaši bieži priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem vecumā no 2 līdz 6 mēnešiem, var pieņemt, ka noteicošie faktori ir imūnkompetento sistēmu nepilnības un vielmaiņas procesu īpašā jutība, kas rodas nepietiekami diferencētas aknu parenhīmas apstākļos.

Jāņem vērā arī fakts, ka līdz 1 gada vecumam bērnam ir īpaši strauja augšana un aknu masas palielināšanās, kas, savukārt, iepriekš nosaka vielmaiņas procesu intensitāti un līdz ar to arī to paaugstinātu ievainojamību.

Faktors, kas negatīvi ietekmē vīrusu hepatīta gaitu, var būt arī patogēna augstā infekciozitāte. Svarīgi uzsvērt, ka visiem bērniem, kuri nomira no masīvas aknu nekrozes, tika diagnosticēts B hepatīts vai B un D hepatīts; inficēšanās notika ar intravenozu plazmas vai asins pārliešanu, dažreiz vairākkārtēju, t.i., infekcija bija masīva.

No pirmā acu uzmetiena HBsAg neesamība bērnu ar ļaundabīgu hepatītu asins serumā šķiet paradoksāla. No 36 mūsu pārbaudītajiem pacientiem ar masīvu aknu nekrozi HBsAg tika atklāts 9 bērniem. Turklāt antigēns šiem pacientiem tika noteikts tikai slimības pirmajās dienās; turpmākajos pētījumos prekomatozā un komas periodā tas vairs netika noteikts. Šos datus var izskaidrot ar pilnīgu aknu parenhīmas iznīcināšanu, kas kalpo kā morfoloģisks substrāts vīrusa replikācijai.

Acīmredzot, fulminanta hepatīta gadījumā, pateicoties vājai HBsAg sintēzei dziļi bojātos hepatocītos un nepietiekamai tā piegādei asinīs, antigēna pārpalikuma vietā (kā tas notiek vieglās un vidēji smagas formas gadījumā) ir atbilstošo antivielu (anti-HBe;, anti-HBs un anti-HBV) pārpalikums.

Tādējādi mūsu pētījumi ir ļāvuši mums padziļināt izpratni par vīrusu hepatīta imunopatoģenēzi. Zināmā mērā tie ir ļāvuši mums uzskatīt, ka hiperimūns uzbrukums inficētajām aknām spēlē lomu slimības ļaundabīgās formas attīstībā. Ir arī pamats uzskatīt vīrusa un tā kompleksu darbību ar antivielām par noteicošo faktoru masīvas aknu nekrozes attīstībā. Vīrusa mijiedarbības ar hepatocītiem intīmajā mehānismā vadošo lomu spēlē aktivizēti lipīdu peroksidācijas procesi un lizosomu hidrolāžu darbība.

Mūsu piedāvātā hipotēze var kalpot par pamatu patogēnās terapijas konstruēšanai smagām vīrusu hepatīta formām un kļūt par sākumpunktu turpmākai padziļinātai slimības patogenēzes izpētei.

Kā attīstās ļaundabīgais hepatīts?

Hepatotropo vīrusu loma

Ļaundabīgo formu patogenēzes jautājums joprojām ir sarežģīts un slikti izprasts. Pirmkārt, nav viegli atbildēt uz jautājumu, kas ir pamatā lavīnveidīgai nekontrolētai aknu parenhīmas sadalīšanās procesam, kāda ir vīrusu un autoimūnas agresijas faktoru loma tajā, kādi ir citolīzes un autolīzes virzošie mehānismi.

Mēs centāmies atbildēt uz šiem jautājumiem, pamatojoties uz visaptverošu hepatotropisko vīrusu noturības pētījumu, lipīdu peroksidācijas izpēti, lizosomu hidrolāžu aktivitāti un specifisku antivielu un autoantivielu fiksāciju aknu audos.

HBV izolātos, kas iegūti no pacientiem ar fulminantu B hepatītu, C gēna pre-kodola un kodola reģionos, kā arī polimerāzes gēnā, daudzkārtējas un unikālas mutācijas tiek konstatētas ievērojami biežāk nekā pacientiem ar labdabīgu slimības variantu. Turklāt, ar augstu biežumu fulminanta B hepatīta gadījumā HBV genomā tiek konstatēts pilnvērtīga pre-82 reģiona sintēzes pārkāpums.

Ir pierādījumi par mutanta HBVe-mīnus celma dominējošo noteikšanu pacientiem ar fulminantu B hepatītu.

Akūta vīrushepatīta ļaundabīgā veidojuma gadījumā, papildus patogēnu mutantu celmiem, liela nozīme ir jauktai infekcijai. Piemēram, koinfekcija ar B un D hepatīta vīrusiem, kā arī superinfekcija ar D hepatīta vīrusu hroniska HBV vai hroniska B hepatīta nēsātāja gadījumā bieži var izraisīt fulminantu hepatīta formu veidošanos.

Kā liecina pētījumi, B un D hepatīta koinfekcijas gadījumā viegla slimības forma tika reģistrēta 14%, vidēji smaga 18%, smaga 30% un ļaundabīga 52% pacientu.

Hroniskiem HBV vīrusa nesējiem fulminantā formā D hepatīta superinfekcija tika konstatēta 42% novērojumu.

Saskaņā ar hepatologu vispārējo viedokli, fulminants hepatīts attīstās galvenokārt ar B un D hepatītu, taču ir atsevišķi ziņojumi par ļaundabīgas formas rašanos ar C hepatītu. Tomēr biežāk ar fulminantu hepatītu HCV genoms tiek atklāts vienlaikus ar B hepatīta vīrusu.

Enterālais A un E hepatīts fulminantā formā var attīstīties salīdzinoši reti.

E hepatīta vīruss ir saistīts ar augstu fulminanta hepatīta sastopamību grūtniecēm E hepatīta endēmiskajos reģionos, sasniedzot 20–40%.

A hepatīts ir visbīstamākais gados vecākiem cilvēkiem, ņemot vērā iespējamo ļaundabīgā audzēja attīstību.

Akūtas vai subakūtas masīvas vai submasīvas aknu nekrozes attīstības mehānisms ir viens no sarežģītākajiem un vismazāk pētītajiem hepatoloģijā. Lielākā daļa mūsdienu hepatologu masīvas aknu nekrozes rašanos saista ar citolītisko sindromu, ko parasti saprot kā visu hepatocītu izmaiņu kopumu, kas atspoguļo histoloģiskus, bioķīmiskus un humorālus traucējumus aknās, kas rodas, reaģējot uz aknu šūnu bojājumiem agresīvu faktoru (galvenokārt hepatotropisku vīrusu) ietekmē.

Šajā rakstā, pamatojoties uz lipīdu peroksidācijas, lizosomu proteināžu lomas, imunoloģiskā stāvokļa un autoimūno procesu izpēti, ir mēģināts iepazīstināt ar aknu nekrozes patogenezi.

Lipīdu peroksidācijas un citolīzes sindroms

Ir zināms, ka primārā un agrākā dažādu šūnu bojājumu pazīme ir izmaiņas šūnu membrānās, un starp šo traucējumu cēloņiem lipīdu peroksidācija ir viena no pirmajām.

Peroksidācija notiek jebkurā šūnā un dažādās membrānas struktūrās. Patoloģiskos apstākļos šim procesam ir ķēdes, brīvo radikāļu raksturs. Fizioloģiskos apstākļos tas nenotiek, jo pastāv vesela peroksidāciju regulējoša sistēma. Endogēnā procesa stacionāro zemo līmeni parasti regulē galvenokārt audu antioksidanti (tokoferols, glikokortikoīdi utt.), glutationa peroksidāzes klātbūtne, kas sadala lipīdu hidroperoksīdus, neveidojot brīvos radikāļus, un stingri sakārtota šūnu struktūra. Tomēr dažādos patoloģiskos apstākļos, kad antioksidantu ierobežojošā iedarbība samazinās vai mainās šūnas strukturālā organizācija, peroksidācija var strauji paātrināties, iegūstot "sprādzienbīstamu", bīstamu raksturu.

Lai pētītu lipīdu peroksidāciju, tika izmantota kinētiskā metode, lai mērītu asins seruma ķīmisko luminiscenci, t.i., īpaši vāju luminiscenci, ko ierosina divvērtīgie dzelzs joni. Saskaņā ar Ju. A. Vladimirova u.c. (1969) datiem, šāda luminiscence rodas peroksīda radikāļu rekombinācijas rezultātā, tāpēc tās intensitāte raksturo lipīdu peroksidācijas ātrumu. Pēdējā aktivitāte tika novērtēta arī pēc izveidotā galaprodukta - malondialdehīda (MDA) daudzuma. Asins seruma lipīdu spektrs tika pētīts, izmantojot plānslāņa hromatogrāfiju uz fiksēta gela, ko modificēja Ju. A. Biriškovs u.c. (1966); Ju. E. Veltiševs u.c. (1974). Šī metode ļauj identificēt fosfolipīdus, brīvo holesterīnu, mono-, di- un triglicerīdus, holesterīna esterus, kā arī NEFA. Ar vienkāršu saskaitīšanu ir iespējams aprēķināt kopējā holesterīna un kopējo lipīdu līmeni, kā arī iegūt holesterīna esterifikācijas koeficientu.

Izrādījās, ka vīrusu hepatīta akūtā periodā strauji palielinās ievērojami paaugstinātu lipīdu peroksidācijas indeksu skaits asins serumā un palielinās asins seruma supervājais mirdzums. Atklāto traucējumu izpausmes pakāpe ir tieši atkarīga no slimības smaguma pakāpes.

Augsts lipīdu peroksidācijas līmenis tiek novērots arī hepatodistrofijas attīstības laikā, akūtas aknu izmēra samazināšanās periodā. Aknu komas attīstības laikā dažiem pacientiem šiem rādītājiem ir tendence samazināties. Tajā pašā laikā dziļas aknu komas periodā hemiluminiscences intensitāte strauji samazinājās (3 reizes salīdzinājumā ar prekomu), un MDA saturs pēc neliela samazinājuma atkal palielinājās, tuvojoties vērtībām, kas novērotas smagās formās, aknu nekrozes attīstības sākumā. Šīs izmaiņas aknu nekrozes terminālajā fāzē acīmredzot ir saistītas ar pilnīgu šī orgāna parenhīmas sadalīšanos un iznīcināšanu. Lipīdu peroksidācijas procesi vīrusu hepatīta gadījumā tiek pastiprināti uz ievērojamu izmaiņu fona asins seruma lipīdu spektrā. Akūtā periodā visās slimības formās triglicerīdu, fosfolipīdu, NEFA, beta-lipoproteīnu un brīvā holesterīna saturs palielinās, vienlaikus samazinoties holesterīna esterifikācijas koeficientam.

Šo traucējumu smagums, kā arī peroksidācijas indeksi ir tieši atkarīgi no slimības smaguma pakāpes. Ja vieglā formā triglicerīdu, fosfolipīdu, mono- un diglicerīdu, brīvā holesterīna un kopējo lipīdu saturs palielinās par 44–62%, tad vidēji smagā un smagā formā – par 70–135% salīdzinājumā ar normu. PEFA saturs palielinās vēl būtiskāk. Vieglā formā to daudzums pārsniedz normu 2,8 reizes, bet smagā formā – 4,3 reizes. Cita atkarība raksturo holesterīna esteru dinamiku; vieglā formā to saturs ir normas robežās, smagā formā – par 40,2%. Kopējā holesterīna līmenis nekorelē ar slimības smagumu. Visās formās tas palielinās par 16–21%, galvenokārt brīvās frakcijas palielināšanās dēļ, kuras saturs vieglā formā palielinās 1,6 reizes, bet smagā formā – 2,2 reizes salīdzinājumā ar normu. Jo smagāka ir slimības forma, jo vairāk samazinās holesterīna esterifikācijas koeficients.

Attīstoties masīvai aknu nekrozei, beta-lipoproteīnu, holesterīna esteru un triglicerīdu saturs strauji samazinās, vienlaikus mēreni samazinoties citām lipīdu frakcijām, izņemot fosfolipīdus un PEFA, kuru saturs vēl vairāk palielinās, attīstoties aknu komai.

Salīdzinot lipīdu peroksidācijas rādītājus ar asins seruma lipīdu spektru slimības dinamikā, tiek konstatēta tieša korelācija starp lipīdu peroksidācijas intensitāti, no vienas puses, un NEFA, mono- un diglicerīdu, fosfolipīdu, triglicerīdu saturu, no otras puses, tad šo lipīdu frakciju rādītāji ir augstāki, jo intensīvāka ir asins seruma luminiscence un jo augstāks ir MDA saturs.

Daudzi autori hipoksiju iekļauj arī starp faktoriem, kas pastiprina lipīdu peroksidācijas procesus.

Hipoksijas laikā notiek daļēja membrānas struktūras pārtraukšana, uzkrājas reducēts dzelzs un tiek radīti apstākļi paaugstinātai lipīdu peroksidācijai.

Pētījumi ir pierādījuši hipoksijas klātbūtni pacientiem ar vīrusu hepatītu. Hipoksijas raksturs vēl nav pilnībā noskaidrots. Tiek pieņemts, ka attīstās cirkulāra hipoksija ar lokāliem asinsrites traucējumiem aknās un audu hipoksija oksidācijas-reducēšanas procesu aktivitātes samazināšanās dēļ. M. V. Melks konstatēja tiešu saistību starp intoksikācijas pakāpi un hipoksijas smagumu.

Hipoksijas parādības, dzelzs uzkrāšanās, nepiesātinātās taukskābes un izteiktas lipīdu spektra izmaiņas rada nepieciešamos apstākļus lipīdu peroksidācijas paaugstināšanai vīrusu hepatīta gadījumā.

Ne mazāk nozīmīgi lipīdu peroksidācijas pastiprināšanā var būt antioksidantu sistēmu - procesa nomācēju - traucējumi. Fizioloģiskos apstākļos antioksidanti samazina lipīdu peroksidācijas intensitāti. Daži pētnieki antioksidantu īpašības saista ar noteiktām vielām, piemēram, tokoferolu, steroīdajiem hormoniem. Citi uzskata, ka antioksidantu īpašības piemīt lipīdu komponentu summai, kuru savstarpējā ietekme noved pie antioksidantu īpašību izmaiņām.

Ir pierādīts, ka vielas, kas bagātas ar sulfhidrilgrupām (SH) grupām, var neitralizēt lipīdu peroksidācijas produktu kaitīgo iedarbību. Tomēr šis toksisko peroksīdu neitralizācijas mehānisms nevar notikt vīrusu hepatīta gadījumā, jo sulfhidrilgrupu saturs šajā slimībā strauji samazinās. Īpaši zems SH grupu līmenis asins serumā tiek novērots masīvas aknu nekrozes gadījumā ar letālu iznākumu. Līdz ar to pastiprināta lipīdu peroksidācija un toksisko peroksīdu uzkrāšanās, kas vīrusu hepatīta gadījumā bojā šūnu membrānas, ir saistīta ar antioksidantu sistēmu aktivitātes samazināšanos.

Tādējādi veiktie pētījumi ļāva konstatēt būtiskus lipīdu metabolisma traucējumus vīrusu hepatīta gadījumā, kuru būtība ir NEFA, mono-, di- un triglicerīdu, kā arī brīvā holesterīna satura palielināšanās asins serumā un lipīdu peroksidācijas procesu pastiprināšanās. Šie traucējumi ir proporcionāli patoloģiskā procesa smagumam aknās. Var pieņemt, ka vīrusa iekļūšanas aknu epitēlija šūnās un tā sekojošās mijiedarbības ar šūnas substrātiem rezultātā rodas ķēdes radikāļu reakcijas, kas darbojas kā lipīdu peroksidācijas ierosinātāji - svarīgākās šūnu membrānu sastāvdaļas. Šajā gadījumā izveidotās hidroksilgrupas izraisa "caurumu" parādīšanos bioloģiskās membrānas hidrofobajā barjerā. Pirmkārt, palielinās membrānu caurlaidība ūdeņraža, kālija, nātrija un kalcija joniem. Šūnas zaudē bioloģiski aktīvās vielas, tostarp enzīmus. Samazinās hepatocītu bioloģiskais potenciāls. Tiek aktivizētas lizosomu proteināzes, kas var kļūt par aknu parenhīmas nāves pēdējo stadiju.

Lizosomu proteolītiskie enzīmi un autolīzes sindroms

Lizosomas satur vairāk nekā 60 hidrolītiskos enzīmus (tostarp katepsīnus A, B, D, C), kas spēj sadalīt visu galveno klašu bioloģiski aktīvos savienojumus un tādējādi izraisīt šūnu nāvi. Tomēr mūsdienās dominējošais uzskats ir tāds, ka lizosomas ir "maiss", kurā atrodas viss nepieciešamais šūnu dzīvībai.

Šūnu iekšējai proteolīzei ir svarīga loma imūnreakcijās, fizioloģiski aktīvu vielu sintēzē un sadalīšanā. Piemēram, ir pierādīts, ka skābās hidrolāzes piedalās dažu enzīmu izoformu, kā arī olbaltumvielu izcelsmes hormonālo vielu (tiroksīna, insulīna u.c.) veidošanā. Reakcijas, kas lizosomās notiek fizioloģiskos apstākļos, var raksturot kā ierobežotu autolīzi, kas ir neatņemama nepārtraukta šūnu atjaunošanās procesa sastāvdaļa. Ir iegūts daudz datu par lizosomu un lizosomu enzīmu lomu funkcionāli nepiemērotu šūnu lobīšanās un līzes procesu paātrināšanā. Šajā procesā atbrīvotā enerģija un plastiskais materiāls tiek izmantots jaunu šūnu struktūru veidošanā. Tādējādi lizosomas "atbrīvo ceļu" intracelulārai reģenerācijai, atbrīvojot šūnu no sabrukšanas produktiem. Skābās hidrolāzes strukturālā izolācija lizosomu iekšienē ir ļoti bioloģiski nozīmīga, jo tā nodrošina intracelulāro olbaltumvielu fizioloģisko aizsardzību no to pašu enzīmu destruktīvās darbības. Proteolīzes inhibitoru klātbūtne šūnā nodrošina papildu aizsardzību. Pašlaik ir zināmi katepsīnu B, C, D un citu proteolītisko enzīmu inhibitori.

Vides pH, kalcija un nātrija jonu koncentrācija var būt nozīmīga loma. Lizosomu hidrolāzes īpaši viegli aktivizējas, kad pH mainās uz skābo pusi, jo skābā vidē ne tikai tiek aktivizētas hidrolāzes, bet tas arī veicina olbaltumvielu substrātu denaturāciju, tādējādi atvieglojot to sadalīšanos ar lizosomu enzīmiem. Lizosomu membrānu stāvoklis ir īpaši svarīgs lizosomu hidrolāžu aktivizēšanai. Palielinoties pēdējo caurlaidībai vai to plīsuma gadījumā, kontakts starp enzīmiem un substrātiem var būt īpaši vienkāršs. Šajā gadījumā skābās hidrolāzes var difundēt citoplazmā un izraisīt šūnu hidrolītisku sadalīšanos. Var pieņemt, ka līdzīgi apstākļi rodas vīrusu hepatīta gadījumā, īpaši gadījumos, kad to pavada masīva aknu nekroze.

Veiktie pētījumi ļāva atklāt ļoti svarīgas izmaiņas asins seruma proteolītiskās un antiproteolītiskās aktivitātes sistēmā bērnu vīrusu hepatīta gadījumā. Šo izmaiņu būtība ir tāda, ka slimības akūtā periodā regulāri palielinās skābās RNāzes, leicīna aminopeptidāzes, katepsīnu D, C un mazākā mērā katepsīna B aktivitāte. Tajā pašā laikā to inhibitora - α2-makroglobulīna - aktivitātei ir izteikta tendence samazināties.

Atzīmētās izmaiņas ir izteiktākas smagās slimības formās nekā vieglās. Samazinoties slimības klīniskajām izpausmēm un atjaunojoties aknu funkcionālajai kapacitātei, lizosomu enzīmu aktivitāte samazinās, bet α2-makroglobulīna aktivitāte palielinās, tuvojoties normālām vērtībām atveseļošanās periodā, bet tikai vieglās slimības formās.

Paaugstināta lizosomu enzīmu aktivitāte norāda uz strauju lizosomu membrānu caurlaidības palielināšanos - proteolītisko enzīmu "krātuvi". Tiek radīti apstākļi enzīmu destruktīvai iedarbībai uz vīrusa skarto aknu parenhīmu. Tomēr gadījumos, kad slimība norit bez masīvas nekrozes, lizosomu hidrolāžu destruktīvo darbību ierobežo saglabātā šūnas strukturālā organizācija un, acīmredzot, optimālu vides apstākļu (pH, K+, Ca2+, Na2+ u.c. koncentrācijas) neesamība, kā arī inhibējošo sistēmu ierobežojošā iedarbība.

Masveida un submasīvas nekrozes gadījumā, ko izraisa dziļi distrofiski procesi aknu parenhīmā, lizosomu proteināzes inhibitora a2-makroglobulīna sintēze ir īpaši strauji samazināta un tiek atzīmēta pH maiņa uz skābo pusi, rodas optimāli apstākļi skābo hidrolāžu aktivizēšanai un atbrīvošanai no lizosomu vakuolām. To darbības pēdējā fāze var būt aknu parenhīmas autolīze.

Nekrobiozes sākumposmā, "dzīvās šūnas" - "mirušās šūnas" periodā, autolītisko procesu intensifikācija notiek gan olbaltumvielu "uzbrukšanas spējas" palielināšanās dēļ ar enzīmiem, gan proteolītisko enzīmu aktivitātes palielināšanās rezultātā. Dziļākā nekrobiozē (galvenokārt "mirušās šūnas" - "nekrotiskās šūnas" periodā) proteolītisko enzīmu aktivitāte samazinās to pašu sadalīšanās dēļ, turklāt proteināžu spēja ietekmēt olbaltumvielas strauji samazinās, jo notiek olbaltumvielu koagulācija un var veidoties stabili, slikti šķīstoši savienojumi. Acīmredzot vīrusu hepatīta gadījumā pastāv sarežģīta mijiedarbība starp nekrobiozes, koagulācijas un proteolīzes procesiem. Nekrobioze un proteolīze šūnās acīmredzot attīstās vienlaicīgi, viena otru pastiprinot. Šajā gadījumā proteolītiskie enzīmi, iespējams, var mainīt šūnu struktūru fizikāli ķīmisko stāvokli, izraisot to deģenerāciju, un tas savukārt veicina proteolīzes palielināšanos. Tiek radīts apburtais loks - hepatocīts kļūst par savu proteolītisko sistēmu "upuri".

Svarīgi secinājumi izriet no tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitātes noteikšanas rezultātu analīzes asinīs,

Vīrushepatīta gadījumā slimības akūtā periodā tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitāte ir zemāka par normu, un smagās slimības formās tā vispār netiek noteikta. Tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitātes samazināšanos var izskaidrot ar īpaši strauju to inhibitora - 1-antitripsīna - satura palielināšanos asins serumā, kura aktivitāte vieglās formās pārsniedz normu 0,5-2 reizes, bet smagās formās - 2-3 reizes.

Vīrushepatīta klīniskajām izpausmēm mazinoties un aknu funkcionālajiem testiem normalizējoties, tripsīnam līdzīgo proteināžu inhibitora aktivitāte samazinās, savukārt seruma proteolītisko enzīmu aktivitāte palielinās, tuvojoties normai. Pilnīga tripsīnam līdzīgo proteināžu normalizēšanās notiek līdz slimības 15.–20. dienai neatkarīgi no smaguma pakāpes, bet to inhibitora – 25.–30. slimības dienā un tikai vieglās formās.

Pacientiem ar fulminantu hepatītu prekomatozā un īpaši komā esošajā periodā tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitāte sāk strauji palielināties, bet inhibitora aktivitāte strauji samazinās.

Mēs mēdzam uzskatīt a1-antitripsīna aktivitātes palielināšanos labvēlīgā vīrusu hepatīta gaitā par aizsargreakciju, kuras mērķis ir nomākt tripsīnam līdzīgu proteināžu - tripsīna, kallikreīna, plazmīna utt. - aktivitāti. Šo nostāju apstiprina zems seruma proteināžu aktivitātes līmenis vieglās, vidēji smagās un smagās formās, kurām nav pievienota aknu nekroze.

Atšķirīga aina vērojama pacientiem ar masīvu aknu nekrozi, aknu komas attīstību un sekojošu nāvi. Šādos gadījumos strauju inhibitoru aktivitātes samazināšanos pavada tikpat straujš tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitātes pieaugums asinīs, radot optimālus apstākļus to patoloģiskai darbībai. Ir zināms, ka tripsīnam līdzīgo proteināžu aktivitātes palielināšanās noved pie to prekursoru - bioloģiski aktīvo vielu kinīnu (bradikinīna, kalidīna) - veidošanās pastiprināšanās, kas strauji palielina asinsvadu sieniņas caurlaidību, pazemina asinsspiedienu un diurēzi, izraisa sāpes, astmu un sirdsklauves. Ir pamats uzskatīt, ka kinīniem, ko asinīs aktivizē proteolītiskie enzīmi, ir svarīga loma aknu komas patoģenēzē un jo īpaši hemorāģiskā sindroma attīstībā vīrusu hepatīta gadījumā. Tādējādi lizosomu membrānu caurlaidības palielināšanās rezultātā vīrusu hepatīta akūtā periodā asins serumā strauji palielinās audu skābo proteināžu - RNāzes - aktivitāte. leicīna aminopeptidāze (LAP), katepsīni B un C. Labvēlīgas vīrusu hepatīta gaitas gadījumā proteināžu destruktīvo darbību ierobežo saglabātā hepatocītu strukturālā organizācija, pietiekama α1-antitripsīna un α2-makroglobulīna ražošana un, iespējams, optimālu vides apstākļu (pH, jonu koncentrācija utt.) neesamība.

Ļaundabīgā formā, pateicoties dziļiem destruktīviem procesiem aknu parenhīmā, subcelulāro struktūru organizācijas traucējumiem un straujam proteolīzes inhibitoru satura samazinājumam, tiek radīti optimāli apstākļi skābo hidrolāžu atbrīvošanai no lizosomu vakuolām un to destruktīvajai ietekmei uz olbaltumvielu substrātiem hepatocītos. To zināmā mērā veicina pH maiņa uz skābo pusi, nātrija un kalcija jonu uzkrāšanās hepatocītos. Lizosomu hidrolāžu darbības pēdējā fāze pacientiem ar fulminantu hepatītu ir aknu parenhīmas autolīze ar pašu olbaltumvielu sadalīšanos vienkāršākās vielās - aminoskābēs un peptīdos. Klīniski tas izpaužas kā aknu lieluma un aknu parenhīmas masas samazināšanās, strauja intoksikācijas simptomu palielināšanās un aknu komas attīstība. Lizosomu enzīmu aktivitātes samazināšanās līdz nullei pēc akūtas aknu lieluma samazināšanās dziļas aknu komas periodā norāda uz pilnīgu hepatocītu lizosomu aparāta iznīcināšanu, kam seko tā funkcionālās aktivitātes pārtraukšana.

Šķiet, ka šī ir lizosomu hidrolāžu galvenā patogenētiskā nozīme vīrusu hepatīta gadījumā, ko pavada masīva vai submasīva aknu nekroze.

Šūnu imunitātes loma masīvas aknu nekrozes patogenezē

Ir zināms, ka šūnu imūnreakcijām ir būtiska nozīme vīrusu hepatīta gaitas noteikšanā. Ir izteikts pieņēmums, ka vīrusa izraisīta aknu šūnu bojājuma un to reorganizācijas rezultātā vīrusu proteīnu sintēzei rodas autoimūnas reakcijas pret aknu šūnām, patoloģiskajam procesam attīstoties kā aizkavēta tipa paaugstināta jutība ar šūnu autoimūnu reakciju pārsvaru. Pēdējās būtība ir tāda, ka vīrusa un hepatocītu mijiedarbības rezultātā uz pēdējo virsmas parādās vīrusa izraisīti antigēni; T šūnas, kas atpazīst šos jaunos determinantus, iznīcina inficētos hepatocītus. Vīruss tiek atbrīvots no šūnām un, savukārt, inficē citus hepatocītus. Līdz ar to aknu šūnas tiek atbrīvotas no vīrusa uz savas nāves rēķina. Turklāt, bojātu hepatocītu stimulācijas rezultātā T šūnām, notiek B šūnu aktivācija, kas reaģē uz hepatocītu virsmas antigēniem, tostarp aknām specifisko lipoproteīnu. Notiek antivielu sintēze pret šo makrolipoproteīnu, kas tiek uzskatīts par normālu neskartu hepatocītu membrānu sastāvdaļu. Šīs antivielas, sasniedzot aknas, saistās ar hepatocītu virsmu. Tā kā visticamākais mehānisms, kas izraisa nekrozi, ir komplementa saistīšanās, tiek pieņemta arī K-šūnu aktivācija. Saskaņā ar šiem konceptiem patoloģisko procesu smagās vīrusu hepatīta formās izraisa ne tik daudz vīrusa replikācija un citotoksiskā iedarbība, cik imūnkompetentu šūnu reakcija uz antigēniem determinantiem.

HM Vekslers un līdzautori pētīja limfocītu citotoksisko funkciju, izmantojot B hepatīta pacientu aknu audu kultivēta eksplanta reģenerējošu hepatocītu modeli (1973). Pētījumi atklāja limfocītu izteiktu citotoksisku ietekmi uz aknu šūnām 55% pacientu ar akūtu vīrusu hepatītu un 67% pacientu ar aknu cirozi. Turklāt HBsAg bagāts asins serums un attīrīts HBsAg preparāts stimulēja šūnu proliferāciju biopsijas aknu audu un žultsvadu kultūrās.

Balstoties uz šo pētījumu rezultātiem, hepatologi sāka uzskatīt, ka vissvarīgākais, ja ne izšķirošais, faktors masīvas aknu nekrozes attīstībā ir imūnkompetentu šūnu aktivitāte attiecībā pret vīrusa imunogēnajiem antigēniem. Līdz ar to vīrusu hepatītu, ieskaitot tā smagās formas, var uzskatīt par imunoloģisku slimību, ko izraisa imūnkompetentu šūnu reakcija. Jāpieņem, ka pacientiem ar masīvu aknu nekrozi hepatocītos dominē īpaši aktīvas pilnvērtīgas vīrusa daļiņas. Saskaņā ar šo viedokli galvenais aknu nekrozes attīstības mehānisms ir imūncitolīze, kas izraisa aknu parenhīmas masas bojāeju. Tā kā lielākajai daļai pacientu ar hepatītu ir konstatētas sensibilizācijas pazīmes pret aknām specifisku lipoproteīnu, sensibilizācijas mehānisms pret aknu šūnu membrānas antigēnu sāka tikt uzskatīts par galveno autoimūno procesu, kas ir kopīgs visiem slimības veidiem, un, visticamāk, tas kļūst par ilgstošu aknu bojājumu cēloni.

Tomēr, neskatoties uz šiem datiem, daudzi hepatologi ir piesardzīgi, interpretējot iegūtos rezultātus attiecībā uz citotoksicitāti. Lieta ir tāda, ka limfocītu citotoksicitātes fenomens ir vispārēji izplatīts process un to nevajadzētu obligāti uzskatīt par vadošo saikni slimības patogenezē. Jāņem vērā arī fakts, ka mirušiem pacientiem ar fulminantu masīvu aknu nekrozi masīvu limfocītu infiltrāciju autopsijas un morfoloģiskās izmeklēšanas laikā nevar noteikt; tajā pašā laikā tiek atklāti nepārtraukti nekrotiska aknu epitēlija lauki bez rezorbcijas un limfomonocītu agresijas.

Pētījuma rezultāti parādīja, ka B hepatīta akūtā periodā asinīs tiek konstatēts gan virsmas HBs antigēns, gan E antigēns, kas saistīts ar vīrusa iekšējo membrānu. E antigēna cirkulācija ir īslaicīga (slimības pirmajās 2 nedēļās), un vēlāk parādās antivielas - anti-HBE. Kopumā e-sistēmas komponenti, tas ir, HBeAg un anti-HBe, tika konstatēti 33,3% no izmeklētajiem. HBsAg cirkulācija asinīs izrādījās ilgāka (vidēji 31 diena); tajā pašā laikā HBsAg titri pacientiem ar vidēji smagu formu bija augstāki nekā pacientiem ar vieglu formu. Antivielas pret HBsAg netika konstatētas. Ļaundabīgā hepatīta variantā lielākajai daļai no tiem, kuriem e-sistēma tika pārbaudīta pašā slimības sākumā, asinīs parādījās arī HBeAg un HBsAg, bet, attīstoties prekomai un komai, vīrusa antigēni asinīs vairs netiek konstatēti. Ņemot vērā vīrusu komponentu cirkulāciju, B hepatīta dinamikā novērojamas limfocītu apakšpopulāciju kvantitatīvo attiecību izmaiņas. Tādējādi slimības pirmajā un otrajā desmitgadē, tas ir, slimības kulminācijā, E-POC līmenis visās slimības formās ievērojami samazinās gan procentos, gan absolūtā vērtībā. Ceturtajā desmitgadē ar vieglām un vidēji smagām formām E-POC daudzums palielinās līdz normālai vērtībai, ar smagu slimības formu E-POC saturs šajā periodā vēl nav normalizējies, sasniedzot 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 šūnas/mm3 ⁾. B šūnu saturs hepatīta kulminācijā droši palielinās tikai ar vieglu formu un svārstās normas robežās ar vidēji smagu un smagu formu. Līdz agrīnās atveseļošanās periodam pacientiem ar smagu formu B šūnu saturs palielinās līdz 525,4±98,9 šūnām/mm3, ^{salīdzinot ar} 383,9+33,2 šūnām/mm3 slimības kulminācijas ^brīdī (p<0,05 g). Kopumā B šūnu satura dinamiku raksturo nelielas svārstības slimības cikliskās gaitas laikā, salīdzinot ar dinamiku veseliem bērniem. Limfocītu, kuriem nav T un B šūnu receptoru (nulles šūnas), saturs hepatīta kulminācijas brīdī visās slimības formās vairāk nekā 2 reizes pārsniedz normu. Agrīnās atveseļošanās periodā nulles šūnu līmenis vieglās un smagās slimības formās saglabājas ievērojami paaugstināts.

T limfocītu saturs, kam ir regulējoša loma TT šūnu, T un B šūnu (TM un TG šūnu) attiecībās, maz atkarīgs no slimības smaguma pakāpes. Raksturīga iezīme bija TM šūnu skaita samazināšanās vieglās un vidēji smagas formas gadījumā vidēji 1,5 reizes pret normu, sasniedzot 22,7 ± 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). TG šūnu frakcijas slimības laikā nemainās: līmenis slimības kulminācijas brīdī ir 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 ± 0,8%).

Pacientiem ar akūtu ciklisku B hepatīta gaitu limfocītu reakcija uz universālo mitogēno stimulatoru PHA saglabājas tuvu normai; nobriedušu T-limfocītu skaits slimības kulminācijas brīdī ir 57,2±3,6%, normai esot 62,0±2%.

Specifiskā T šūnu reaktivitāte pret stimulāciju ar HBsAg palielinās līdz ar atveseļošanos: pozitīvu RTML rezultātu biežums palielinās no 42% pirmajās divās slimības nedēļās līdz 60% 4. nedēļā. Vidējais migrācijas indekss ir 0,75±0,05 (norma 0,99+0,03). Rezultātā specifiska sensibilizācija pret B hepatīta virsmas antigēnu tiek konstatēta 86% pacientu. Pārbaudes laikā 3.-9. mēnesī pēc akūta B hepatīta pusei atveseļojošos pacientu saglabājas leikocītu migrācijas inhibīcija in vitro stimulācijas laikā ar HBsAg.

Salīdzinot ar labdabīgām slimības formām, ļaundabīgās formās pacientu šūnu un humorālās imunitātes reakcijām ir vairākas atšķirīgas iezīmes. Tādējādi E-POC saturs, kas prekomas gadījumā ir diezgan zems, raksturojas ar pastāvīgu samazināšanos un komas periodā ir gandrīz 2 reizes mazāks nekā parasti, savukārt B šūnu skaits ir 2 reizes lielāks nekā parasti. Aktīvā E-POC un stabilā E-POC apakšpopulāciju kvantitatīvais saturs maz mainās gan slimības dinamikā, gan salīdzinājumā ar to skaitu veseliem pacientiem. Paralēli T šūnu skaita samazinājumam nulles šūnu skaits palielinās 3 reizes salīdzinājumā ar normu. Ļaundabīgā hepatīta gadījumā, masīvas aknu nekrozes un īpaši aknu komas attīstības periodā, limfocīti pilnībā nespēj veikt blastu transformāciju fitohemaglutinīna, stafilokoku endotoksīna un HBsAg ietekmē, to funkcionālās mazvērtības dēļ var secināt, ka vīrusu hepatīta gadījumā, īpaši ļaundabīgā formā, ir rupji limfocītu bojājumi.

Iesniegtie dati liecina par būtiskiem imunitātes šūnu saites traucējumiem pacientiem ar vīrusu hepatītu, ko pavada masīva aknu nekroze. Atklāto traucējumu raksturs joprojām nav skaidrs. Tie var liecināt par imunitātes šūnu saites defektu pacientiem ar ļaundabīgām vīrusu hepatīta formām, taču ticamāk, ka šīs izmaiņas rodas perifēro asiņu imūnkompetento šūnu bojājumu rezultātā ar toksiskiem metabolītiem. Šajā sakarā rodas jautājums: kā deģeneratīvi izmainīti limfocīti ar patoloģiski izmainītām membrānām, kas nespēj veikt blastu transformāciju un migrāciju, ar tik strauju kvantitatīvu samazināšanos destruktīvi ietekmē aknu parenhīmu līdz pat tās pilnīgai nekrozei un līzei? Tāpēc hipotēze par autoimūnu agresiju ar imūnkompetentu šūnu piedalīšanos prasa padziļinātu izpēti.

Autoantivielu loma aknu nekrozes patogenezē vīrusu hepatīta gadījumā

Mūsdienu idejas par aknu bojājumu autoimūno raksturu balstās uz ļoti biežu antivielu noteikšanu pret orgāniem vīrusu hepatīta gadījumā. Daudzi autori uzskata, ka autoantivielas biežāk tiek atklātas smagās slimības formās.

Tomēr vienkārša asinīs cirkulējošo antivielu pret orgāniem noteikšana vēl nenosaka to reālo lomu slimības patogenezē. Šajā ziņā daudzsološākas ir metodes, kas pēta imunomorfoloģiskās izmaiņas tieši aknu audos. Vienā no pirmajiem darbiem par aknu audu imunopatoķīmisko izpēti hepatīta gadījumā tika izmantotas antivielas, kas iezīmētas ar fluorescējošām krāsvielām pret cilvēka γ-globulīnu. Tika pierādīts, ka akūta vīrusu hepatīta gadījumā aknu audos pastāvīgi atrodas γ-globulīnu saturošas šūnas, kas galvenokārt atrodas portāla traktos un sinusoīdos daivu iekšpusē. Saskaņā ar F. Paronetto (1970) datiem, šūnas, kas sintezē γ-globulīnus, nav saistītas ar vīrusu; to skaits ir savstarpēji saistīts ar aknu audu bojāejas pakāpi. Šo pētījumu rezultātus galvenokārt ir apstiprinājuši pēdējo gadu darbi, kuros tika izmantoti iezīmēti monovalenti serumi, kas satur antivielas pret IgA, IgG, IgM.

Lai noskaidrotu autoagresijas lomu masīvas aknu nekrozes attīstībā bērniem, tika veikti histoķīmiski un imunofluorescenti aknu audu pētījumi no 12 bērniem, kuri nomira ar aknu komu (8 no tiem bija masīva aknu nekroze, 2 - submasīva nekroze un 2 - subakūts aktīvs milzu šūnu holestātisks hepatīts). Papildus vispārpieņemtajām morfoloģisko un histoķīmisko pētījumu metodēm tika izmantota arī tiešā Kūnsa metodes versija.

Humorālās imunitātes faktori (imūnglobulīni un autoantivielas) tika pētīti 153 pacientiem ar vīrusu hepatītu. Smaga slimības forma bija 12, vidēji smaga - 48, viegla - 80; 13 bērni cieta no latentas vai anikteriskas vīrusu hepatīta.

Slimības dinamikā atkārtoti tika veikta cirkulējošo antivielu pret orgāniem noteikšana. Tajos pašos serumos tika pētīts gan IgA, gan IgM līmenis.

Orgānu antivielas pret aknām un zarnu gludajiem muskuļiem tika noteiktas PGA reakcijā saskaņā ar Boidenu, imūnglobulīnu saturs - ar vienkāršas radiālās difūzijas metodi agarā. Rezultātu statistiskā apstrāde tika veikta, izmantojot daudzkanālu sistēmu vienreizējām un vairākām seroloģiskām reakcijām, ņemot vērā negatīvos rezultātus.

Mūsu izmantotā statistiskās apstrādes metode ir balstīta uz antivielu titru logaritmiski normālo sadalījumu; atšķaidījumu kārtas skaitļi mēģenēs ir sadalīti saskaņā ar normālo likumu. Vidējā vērtība sērijā tika aprēķināta pēc tam, kad katrā rindā tika noteikta mēģenes pozīcija ar 2+ reakcijas novērtējumu un ņemti vērā negatīvie rezultāti, kuru dēļ viss materiāls tika iesaistīts apstrādē.

Dažādu pacientu grupu antivielu titru augstuma atšķirības ticamība tika aprēķināta, izmantojot Stjudenta kritēriju. Korelācija starp antivielu titriem pret audiem un imūnglobulīnu saturu serumos tika noteikta datorā, izmantojot standarta programmu.

Pētījumu rezultāti parādīja, ka veseliem indivīdiem antivielas pret orgāniem titrā 1:16 un augstākā līmenī tiek konstatētas reti; antivielas pret aknu audiem tika konstatētas 2 no 20 subjektiem, antivielas pret nieru audiem – 2 subjektiem un antivielas pret zarnu gludajiem muskuļiem – 1 subjektam. No pacientiem ar vīrusu hepatītu antivielas pret aknu audiem diagnostiskā titrā (1:16) un augstākā līmenī tika konstatētas 101 (66%) no 153 subjektiem, antivielas pret nieru audiem – 13 (21,7%) no 60 subjektiem un antivielas pret zarnu gludajiem muskuļiem – 39 (26,4%) no 144 subjektiem. Antivielas pret aknu audiem pacientiem ar vidēji smagu un vieglu slimības formu radās aptuveni vienādi (attiecīgi 36 no 48 un 52 no 80), bet pacientiem ar smagu formu – ievērojami retāk (4 no 12).

Vīrushepatīta cikliskajā gaitā antihepatisko antivielu titru līkne vieglās un vidēji smagas slimības formās klīnisko un bioķīmisko izpausmju samazināšanās periodā ievērojami pieauga. Gludo muskuļu antivielu titru līkne atkārtoja iepriekšējo līkni, bet zemākā līmenī. Attēlā redzams, ka, palielinoties slimības smagumam, orgānu antivielu titri ievērojami samazinās, un viszemākie antivielu titri bija smagā vīrushepatīta formā. Pacientiem ar ļaundabīgu formu antivielu titri pret aknu audiem bija īpaši zemi, un dziļas aknu komas periodā autoantivielas netika konstatētas.

Vienlaikus pētot imūnglobulīnu līmeni asins serumā, tika iegūti šādi rezultāti.

Smagās slimības formās, klīnisko izpausmju kulminācijā, tika novērots mērens visu klašu imūnglobulīnu koncentrācijas pieaugums (1,5–1,8 reizes salīdzinājumā ar normu), IgM saturam sasniedzot 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. Agrīnās atveseļošanās periodā IgM līmeņa samazināšanās bija statistiski nozīmīga. Paaugstināta IgA un IgG koncentrācija saglabājās.

Pacientiem ar ļaundabīgu formu dziļas aknu komas periodā imūnglobulīnu saturam bija tendence samazināties un prekomatozā periodā tas bija vidēji 1,58 pret 2,25 g/l.

Antivielu pret aknām un imūnglobulīnu titru korelācijas analīzes rezultāti ļāva noteikt augstu korelāciju starp aknu antivielām un IgM (korelācijas koeficienti 0,9 un 0,8).

Tā kā vīrusu hepatīta gadījumā tiek konstatētas autoantivielas (antivielas pret audiem, antivielas pret šūnu komponentiem, reimatoīdo faktoru utt.), kopējā imūnglobulīnu grupā var būt arī antivielas pret saimnieka audiem un šūnām. Ir arī zināms, ka akūta vīrusu hepatīta gadījumā veidojas antivielas pret gludajiem muskuļiem, kas ir IgM antivielas, tāpēc ir iespējams, ka zemāks IgM līmenis pacientiem ar B hepatītu ir izskaidrojams ar zemo antivielu saturu pret orgāniem asins serumā. Pacientiem ar ļaundabīgo formu, kuriem autoantivielas netika konstatētas vai tika noteiktas zemā titrā, to saturs samazinājās, attīstoties dziļai aknu komai.

Tādējādi pētījumu dati apstiprina autoimūnu reakciju iespējamību vīrusu hepatīta gadījumā bērniem. Autoantivielu līdzdalību aknu nekrozes patogenezē netieši apstiprina cirkulējošo autoantivielu titra samazināšanās smagākās slimības formās, īpaši pacientiem ar ļaundabīgu formu. Acīmredzot aknu bojājuma dziļums vīrusu hepatīta gadījumā korelē ar antivielu fiksācijas pakāpi orgānā. Augstāki aknu un gludo muskuļu antivielu titri vieglās vīrusu hepatīta formās var atspoguļot to zemo fiksācijas pakāpi.

Pētījumi, kas veikti, izmantojot fluorescējošo antivielu metodi, arī norāda uz aknu iesaistīšanos vīrusu hepatīta imunopatoloģiskajā procesā. Visiem pacientiem, kuri nomira no masīvas un submasīvas aknu nekrozes, aknu audos, liesā un limfmezglos bija imūnglobulīns - šūnu saturs. Šīs šūnas atradās gan atsevišķi, gan grupās ap atlikušajiem hepatocītiem, kā arī centrālajā un starpzonā, kas bija iztukšotas no aknu šūnām. Raksturīgi, ka šūnas, kas saturēja IgA, IgG un IgM, bija aptuveni vienāds skaits. Tika konstatētas arī luminiscējošu hepatocītu grupas ar imūnglobulīniem, kas fiksēti uz to virsmas.

Balstoties uz literatūras datiem, kas norāda, ka aknas pēcdzemdību periodā normālos apstākļos nepiedalās imunoģenēzē, nesatur plazmas šūnas un neražo imūnglobulīnus, var uzskatīt, ka ļaundabīgā formā aknas ir iekļautas imunopatoloģiskajā procesā un ka hepatocītu grupu specifiskā luminiscence acīmredzot ir saistīta ar antigēna-antivielu kompleksu veidošanos. Ir zināms, ka komplements vai daži tā komponenti, fiksēti uz antigēna-antivielu kompleksa, izraisa vairākus patoloģiskus procesus, kas veicina nekrozi (asins intravaskulāra koagulācija, leikocītu agregācija ar to membrānu integritātes traucējumiem un sekojošu lizosomu hidrolītisko enzīmu izdalīšanos, histamīna izdalīšanās utt.). Iespējama arī fiksēto antivielu tieša kaitīga ietekme uz hepatocītiem.

Tādējādi visaptverošs imunoloģisko procesu pētījums pacientiem ar vīrusu hepatītu liecina, ka, reaģējot uz daudziem antigēniem, kas rodas autolītiskās sabrukšanas laikā, pacientu asins serumā uzkrājas antivielas pret orgāniem, visticamāk, IgM. Tā kā antivielu pret orgāniem titrs samazinās, palielinoties slimības smagumam, un aknu sekcijās, kas apstrādātas ar monovalentiem anti-IgM, IgA un Ig fluorescējošiem serumiem, tiek atrasti antigēnu-antivielu kompleksi, var pieņemt, ka vīrusu hepatīta gadījumā autoantivielas ir piesaistītas aknu audiem. Šis process ir īpaši intensīvs smagās slimības formās. Fiksētās autoantivielas spēj padziļināt patoloģisko procesu aknās. Iespējams, tieši šeit izpaužas orgānu antivielu loma aknu nekrozes patogenezē vīrusu hepatīta gadījumā.

Vīrushepatīta masveida aknu nekrozes patogenēzes hipotēze

Visaptveroša lipīdu peroksidācijas procesu, marķiera, lizosomu hidrolāžu kombinācijā ar to inhibitoriem, imūnsistēmas statusa un autoimūno maiņu pētījuma rezultāti ļauj mums šādi prezentēt aknu nekrozes patogenēzi.

Hepatīta vīrusi, pateicoties to tropismam pret aknu epitēlija šūnām, iekļūst hepatocītos, kur mijiedarbības rezultātā ar bioloģiskajām makromolekulām (iespējams, ar endoplazmatiskā tīkla membrānu komponentiem, kas spēj piedalīties detoksikācijas procesos, pēc analoģijas ar citiem kaitīgiem aģentiem, kā parādīts attiecībā uz tetrahloroglekli) veidojas brīvie radikāļi, kas darbojas kā šūnu membrānu lipīdu peroksidācijas ierosinātāji. Straujš lipīdu peroksidācijas pieaugums noved pie membrānu lipīdu komponentu strukturālās organizācijas izmaiņām hidroperoksīda grupu veidošanās dēļ, kas izraisa "caurumu" parādīšanos bioloģisko membrānu hidrofobajā barjerā un līdz ar to to caurlaidības palielināšanos. Bioloģiski aktīvām vielām kļūst iespējams pārvietoties pa koncentrācijas gradientu. Tā kā enzīmu koncentrācija šūnās ir desmitiem un pat vairākus tūkstošus reižu augstāka nekā ārpusšūnu telpā, asins serumā palielinās enzīmu ar citoplazmatiskām, mitohondriju, lizosomu un citām funkcijām aktivitāte. To lokalizācija netieši norāda uz to koncentrācijas samazināšanos starpšūnu struktūrās un līdz ar to uz samazinātu ķīmisko transformāciju bioenerģētisko režīmu. Intracelulārā kālija aizstāšana ar nātrija un kalcija joniem palielina oksidatīvās fosforilācijas sabrukšanu un veicina intracelulārās acidozes attīstību (H jonu uzkrāšanos).

Mainītā vides reakcija hepatocītos un subcelulāro membrānu strukturālās organizācijas traucējumi noved pie skābju hidrolāžu (RNSāzes, DNSāzes, katepsīnu u.c.) aktivācijas un atbrīvošanās no lizosomu vakuolām. To zināmā mērā veicina proteināzes inhibitoru - a2-makroglobulīna un a1-antitripsīna - aktivitātes samazināšanās. Proteolītisko enzīmu darbība galu galā noved pie aknu šūnu sadalīšanās, atbrīvojoties olbaltumvielu komponentiem. Tie var darboties kā autoantigēni un kopā ar hepatotropo vīrusu stimulēt specifisku antihepatisku antivielu veidošanos, kas spēj uzbrukt aknu parenhīmai. Tas var kļūt par pēdējo posmu neatgriezenisku izmaiņu rašanās procesā aknu parenhīmā. T un B limfocītu sensibilizācijas jautājums un to dalība masveida aknu nekrozes patogenezē prasa papildu pētījumus.

Lipīdu peroksidācijas produkti, kas tagad ir pierādījuši savu spēju kontrolēt šūnu membrānu caurlaidību, izraisa patoloģisko procesu. Pētījumu rezultāti liecina par strauju peroksidācijas procesu pieaugumu no pirmajām vīrusu hepatīta dienām.

Hipotēzi par lipīdu peroksidācijas lomu un šūnu nāvi kopumā izvirzīja un pamatoja Ju. A. Vladimirovs un A. I. Arhakovs (1972). Saskaņā ar šo hipotēzi, pietiekamas skābekļa piekļuves apstākļos jebkura veida audu bojājumi kādā posmā ietver lipīdu ķēdes radikāļu oksidāciju, un tas bojā šūnu, strauji pārkāpjot šūnu membrānu caurlaidību un inaktivējot svarīgus enzīmus un procesus. Starp pārmērīgas lipīdu peroksīdu veidošanās sekām, pēc autoru domām, būtiska nozīme var būt Ca2+ uzkrāšanai šūnās, oksidatīvās fosforilēšanas agrīnai atvienošanai un lizosomu hidrolāžu aktivācijai.

Pētījumi liecina, ka vīrusu hepatīta gadījumā strauji palielinās skābju hidrolāžu aktivitāte un tiek novērota dabiska elektrolītu kustība pa koncentrācijas gradientu.

Saskaņā ar ierosināto aknu nekrozes patogenēzes hipotēzi, tiešais hepatocītu nāves cēlonis slimības agrīnās stadijās ir disociētās oksidatīvās fosforilēšanas reakcijas. Šis process notiek, piedaloties lizosomu hidrolāzēm, un, visticamāk, sākotnējā stadijā ir ierobežots ar atsevišķu hepatocītu autolītisku sadalīšanos un antigēnu kompleksu izdalīšanos. Tomēr vēlāk process iegūst lavīnas raksturu. Šādam procesa attīstības mehānismam ir vairāki iemesli.

Pirmkārt, lipīdu peroksidācijai pēc savas būtības piemīt ķēdes lavīnas raksturs, tāpēc slimības kulminācijas brīdī uzkrājas pietiekams daudzums toksisku peroksīda produktu. Tie izraisa olbaltumvielu polimerizāciju, iznīcina enzīmu sulfhidrilgrupas, izjauc šūnu membrānu strukturālo organizāciju, kas galu galā noved pie pilnīgas oksidatīvās fosforilēšanas atvienošanas. Otrkārt, slimības kulminācijas brīdī tiek atzīmēta īpaši augsta lizosomu hidrolāžu aktivitāte: to patoloģisko darbību veicina pilnīga šūnas strukturāla dezorganizācija un strauja proteolīzes inhibitoru aktivitātes samazināšanās. Visbeidzot, līdz šim periodam asinīs uzkrājas pietiekami augsts antihepatisko antivielu titrs, kas ietekmē aknu parenhīmu.

Masveida aknu nekrozes attīstībai seko intensīva vīrusu producēšana, par ko liecina HBsAg un HBeAg klātbūtne asinīs ļaundabīgā hepatīta formas attīstības agrīnākajos posmos. Tajā pašā laikā T limfocītu skaits nepārtraukti samazinās, ievērojami palielinoties B šūnu saturam un asinsritē izdaloties augstām imūnglobulīnu, galvenokārt IgM, koncentrācijām. Šie dati labi korelē ar datiem, ka daudziem pacientiem ar ļaundabīgu B hepatītu ir anti-HBg-IgM pārpalikums, savukārt labvēlīgas slimības gaitā akūtā periodā anti-HBe tiek konstatēti ārkārtīgi reti.

Nepietiekama un īslaicīga HBV antigēnu noteikšana asinīs fulminanta hepatīta gadījumā ir grūti izskaidrojama ar pēkšņu to ražošanas pārtraukšanu; visticamāk, tie tiek ražoti pietiekamā daudzumā, bet asinīs un aknās tos bloķē antivielu pārpalikums, ko norāda HBsAg-anti-HBs kompleksu noteikšana asinīs, humorālo autoantivielu titra samazināšanās un imūnglobulīnu fiksācija uz hepatocītiem tiem, kas miruši no masīvas aknu nekrozes. Var uzskatīt, ka infekcijas izraisītāja masīvas invāzijas rezultātā (parasti pacientiem, kuri saņēmuši asins un tā komponentu pārliešanu) organismā rodas spēcīga IgM tipa imūnreakcija, kas maz ir atkarīga no T šūnu ietekmes un noved pie vīrusa bloķēšanas in situ un līdz ar to pie inficētās šūnas nāves. Tā kā notiek masīva vīrusa invāzija, diagrammā parādīto mehānismu dēļ notiek arī masīva epitēlija audu iznīcināšana.

T šūnu skaita samazināšanās, īpaši pacientiem komā, kā arī limfocītu funkcionālās spējas parēze (rozešu veidošanās RBTL un RTML grauzdiņos, pārdales trūkums T limfocītu subpotgulācijās; un limfocītu membrānu caurlaidības palielināšanās kļūst par sekundārām parādībām, ko izraisa nepilnīga starpmetabolisma metabolītu un radikāļu toksiskā iedarbība uz imūnkompetentām šūnām.

Noslēgumā jāuzsver, ka iepriekš minēto hipotēzi par smagu slimības formu patogenēzi var attiecināt arī uz vīrusu hepatīta gadījumiem ar labvēlīgu gaitu, ar vienīgo īpatnību, ka visas patogenēzes saites tiek realizētas kvalitatīvi citā līmenī. Atšķirībā no ļaundabīgās formas, ar labvēlīgu vīrusu hepatīta gaitu lipīdu peroksidācijas procesi netiek tik būtiski pastiprināti: skābju hidrolāžu aktivācija noved tikai pie ierobežotas autolīzes ar nenozīmīgu antigēna kompleksa izdalīšanos, tāpēc bez masīvas autoagresijas. Tas nozīmē, ka visas patogenēzes saites ar labvēlīgu iznākumu tiek realizētas saglabātās aknu parenhīmas strukturālās organizācijas un aizsardzības sistēmu atbilstības ietvaros, un tāpēc procesam nav tik destruktīva spēka kā fulminantā hepatīta gadījumā.

Ļaundabīga hepatīta simptomi

Ļaundabīgā hepatīta klīniskie simptomi ir atkarīgi no masīvas aknu nekrozes izplatības, tās attīstības ātruma un patoloģiskā procesa stadijas. Ierasts nošķirt slimības sākotnējo periodu jeb prekursoru periodu, masīvas aknu nekrozes attīstības brīdi (kas parasti atbilst prekomas stāvoklim) un strauji progresējošas aknu funkciju dekompensācijas periodu, kas klīniski izpaužas kā koma I un koma II.

Slimība bieži sākas akūti – ķermeņa temperatūra paaugstinās līdz 38–39 °C, parādās letarģija, adinamija, dažreiz miegainība, kam seko trauksmes vai motoras uzbudinājuma lēkmes. Izteikti dispepsijas traucējumi: slikta dūša, vemšana (bieži atkārtota), dažreiz caureja. Tomēr ne visi šie simptomi parādās slimības pirmajā dienā. No mūsu novērotajiem pacientiem akūta sākšanās tika novērota gandrīz 70%, atkārtota vemšana tika atzīmēta pusei, trauksme ar miegainības lēkmēm – 40%, caureja – 15% pacientu. Dažos gadījumos slimības sākumā intoksikācijas simptomi pilnībā izpalika, un slimības sākums tika uzskatīts par dzeltes parādīšanos. Preikteriskā perioda ilgums ļaundabīgā formā ir īss: līdz 3 dienām – 50%, līdz 5 dienām – 75% pacientu.

Ar dzeltes parādīšanos pacientu stāvoklis strauji pasliktinās: pastiprinās intoksikācijas simptomi, vemšana kļūst bieža un ar asiņu piejaukumu. Dzelti pavada strauji progresējošs hemorāģiskais sindroms, samazinās aknu izmērs, parādās sirds un asinsvadu mazspējas simptomi.

Neiropsihiski traucējumi. Galvenā un agrākā klīniskā pazīme, kas raksturīga ļaundabīgai formai maziem bērniem, ir psihomotorā uzbudinājuma sajūta, ko raksturo spēcīga trauksme, bezcēloņa raudāšana un kliegšana. Lēkmes ilgst stundām ilgi un parasti notiek naktī. Bērns steidzas apkārt, lūdz, lai viņu paņem rokās, meklē mātes krūti, mēģina alkatīgi zīst, bet tad nekavējoties ar raudāšanu atsakās no krūts, spārda kājas un groza galvu. Šī uzbudinājuma cēlonis, visticamāk, ir subkortikālo centru bojājums, kas slimības sākumposmā izpaužas kā subkortikālo un bazālo gangliju dezaktivācija. Attīstoties un padziļinoties aknu mazspējai un attīstoties aknu komai, notiek inhibējošs process, kas izplatās uz subkortikālajiem mezgliem, smadzeņu stumbru un smadzeņu garozu.

Klīnisko simptomu biežums dažādos ļaundabīgā vīrushepatīta periodos (%)

Klīniskais simptoms	Periods
	Slimības sākums	Prekoma	Koma
Letarģija	100	100	100
Samazināta apetīte, ansheksija	42,2	100	100
Atkārtota vai daudzkārtēja vemšana	44,4	66,6	97,7
Vemšana ar asinīm	17.7	66,6	86,6
Trauksme	64,4	86,6	95,5
Miega inversija	26,6	42,2	64,4
Kliedzieni	26,6	44,4	66,6
Konvulsīvs sindroms	22,22	53.3	84,6
Paaugstināta ķermeņa temperatūra	48,8	31.3	46,6
Tahikardija	45,4	81,5	85,2
Toksiska elpa	13 3	55,5	86,6
Hemorāģiski izsitumi	40	62,2	66,6
Pastveida audi	17.7	33.3	41,5
Uzpūšanās	26,6	64,4	91,5
Ascīts	-	4.4	8.8
Aknu smaka	-	28,8	40,0
Tukša hipohondrija simptoms	-	6.8	60,4
Anūrija	-	_	31.1
Melēna	-	-	15,5
Plaušu tūska	-	-	13,5

Vecākiem bērniem un pieaugušajiem simptomi, kas liecina par CNS bojājumiem, ir garīga nestabilitāte, aizkaitināmība un dezorientācija laikā un telpā. Vecāki bērni var sūdzēties par melanholijas lēkmēm, atmiņas zudumiem un rokraksta traucējumiem. Tālākai uzskaitīto simptomu progresēšanai var pievienoties akūta psihoze un delīrijs ar motorisku uzbudinājumu, delīriju un halucinācijām. Slimības pēdējā stadijā tiek novērots uzbudinājuma stāvoklis un krampji.

Saskaņā ar pētījumu datiem, bērniem pirmajos dzīves mēnešos centrālās nervu sistēmas izmaiņas raksturoja tādu simptomu parādīšanās kā trauksme, kliegšana, miegainība, zoda trīce, toniski-kloniski krampji, un progresējošos gadījumos tika novērota cīpslu refleksu samazināšanās, apziņas traucējumi un bieži vien dažādu patoloģisku refleksu parādīšanās (proboscis, Babinska simptoms, pēdu klonuss).

Pieaugušajiem ļaundabīgajai formai raksturīgais "plīvojošais" trīce, ko daudzi autori piedēvē izšķirošai nozīmei gaidāmas aknu komas diagnostikā, maziem bērniem nav novērota. Viņiem parasti ir nekontrolēta haotiska pirkstu, retāk roku raustīšanās. Daudzi no uzskaitītajiem simptomiem, kas norāda uz centrālās nervu sistēmas bojājumiem, parādās pat pirms prekomatozes stāvokļa iestāšanās, bet visbiežāk un vispilnīgāk izpaužas komas periodā.

Vemšana ir raksturīgs ļaundabīga hepatīta simptoms. Ja vemšana notiek pirmsleikteriskajā periodā vieglās vīrusu hepatīta formās, tad pacientiem ar ļaundabīgo formu tā atkārtojas visas slimības laikā. Turklāt maziem bērniem pastāvīgi novēro biežu regurgitāciju. Slimības sākumā vemšana parasti rodas pēc ēšanas, dzeršanas vai medikamentu lietošanas, pēc tam parādās spontāni, bieži vien iegūstot kafijas biezumu krāsu. Asinis vemšanā tiek novērotas tikai pacientiem ar ļaundabīgo formu. Šis simptoms norāda uz smagiem asins recēšanas sistēmas traucējumiem. Asins piejaukums sākumā var būt nenozīmīgs, tumši brūna krāsa novērojama tikai atsevišķās vemšanas porcijās, tāpēc šis svarīgais simptoms dažreiz netiek reģistrēts. Ar spēcīgu kuņģa un zarnu asiņošanu, kas parasti notiek ļaundabīgās formas klīnisko izpausmju kulminācijā, vemšana ir intensīvāk iekrāsota un iegūst tumši brūnu krāsu. Parādās arī tumšas, darvai līdzīgas fekālijas. No bērniem, kurus mēs novērojām, atkārtota vemšana tika novērota visiem, vemšana ar asinīm - 77% un darvai līdzīgas fekālijas (melēna) - 15%.

Turklāt tika konstatēta deguna asiņošana, nelielas asiņošanas un pat ekhimoze uz kakla, rumpja un retāk uz ekstremitātēm.

Var būt asiņošana orofarīnga gļotādā un dzemdes asiņošana. Hemorāģiskā sindroma pamatā ir strauja asins koagulācijas faktoru sintēzes pārtraukšana aknās un toksiski bojājumi asinsvadiem. Liela nozīme tiek piešķirta patēriņa koagulopātijai (intravaskulārai asins koagulācijai), kas notiek uz prokoagulācijas faktoru aktivitātes paaugstināšanās fona. Tiek uzskatīts, ka koagulopātijas procesu galvenokārt veic no nekrotiskiem hepatocītiem izdalītais tromboplastīns un, iespējams, vīrusa ietekme uz endotēlija šūnām un trombocītiem.

Hemorāģisko sindromu var uzskatīt par tipisku B hepatīta ļaundabīgās formas pazīmi. Saskaņā ar pētījumu datiem, hemorāģiski izsitumi uz ādas un redzamām gļotādām bija 66,6% pacientu, un morfoloģiskās izmeklēšanas laikā visos gadījumos tika konstatētas asiņošanas iekšējos orgānos ar legālu iznākumu: biežāk - zem pleiras, epikardā, smadzeņu vielā, plaušās, aknās, kuņģī un zarnās, retāk - nierēs, liesā, aizkrūts dziedzerī, dažreiz virsnieru dziedzeros, aizkuņģa dziedzerī, sirds muskulī un mezentērijā.

Aknu smaku (Peach's foetor) var uzskatīt arī par patognomonisku slimības ļaundabīgās formas pazīmi. Tā parasti atgādina svaigu jēlu aknu smaržu. Vislabāk to var noteikt pēc pacienta elpas, bet urīnam, vemšanai un netīrajai veļai ir aptuveni tāda pati smarža. Tiek pieņemts, ka šo pazīmi izraisa metionīna metabolisma traucējumi, kā rezultātā metilmerkaptāns uzkrājas asinīs, radot raksturīgu smaku. Smaržas parādīšanās gandrīz vienmēr liecina par smagiem aknu bojājumiem, taču tā nav novērojama visos ļaundabīgo hepatīta formu gadījumos. Šis simptoms novērojams tikai trešdaļai pacientu.

Drudzis parasti rodas ļaundabīgu formu terminālajā periodā, bet dažreiz tas parādās akūtas aknu izmēra samazināšanās brīdī, kas ļauj domāt par saistību starp ķermeņa temperatūras paaugstināšanos un aknu parenhīmas sabrukšanu. Pacientiem ar mūsu novēroto ļaundabīgo slimības formu drudzis tika novērots 46,6% gadījumu. Ķermeņa temperatūra sasniedza 40 °C un augstāku. Terminālajā periodā drudzis bija pastāvīgs un nereaģēja uz pretdrudža līdzekļiem. Var uzskatīt, ka hipertermija šiem pacientiem bija smagu diencefālijas reģiona bojājumu sekas ar termoregulācijas centra funkcijas traucējumiem.

Dažiem pacientiem slimība var rasties normālā ķermeņa temperatūrā. Dažreiz drudža parādīšanās ir saistīta ar blakus esošas slimības - akūtas elpceļu slimības, pneimonijas utt. - uzslāņošanos.

Pēc savas būtības drudzim ļaundabīgā formā nav specifisku pazīmju. Visbiežāk ķermeņa temperatūra paaugstinās pakāpeniski vai pakāpeniski. Ir gadījumi, kad tā ātri paaugstinās līdz augstām vērtībām.

Sāpju sindromu var attiecināt uz agrīnām ļaundabīgas slimības formas attīstības pazīmēm. Pieaugušie parasti sūdzas par blāvām, sāpošām sāpēm labajā hipohondrijā. Dažreiz rodas asas sāpes, kas dažos gadījumos var atgādināt žultsakmeņu slimības vai akūta apendicīta lēkmi. Sāpju parādīšanos maziem bērniem galvenokārt norāda asa trauksme un periodiski kliedzieni, mēģinot palpēt aknas, rodas motorisks nemiers un kliedziens pastiprinās.

Sāpju cēloņi, visticamāk, ir aknu parenhīmas nekroze un autolītiska sabrukšana. Mazāk nozīmīgi, acīmredzot, ir žultsvadu, kapsulas un aizkuņģa dziedzera bojājumi.

Aknu izmēra akūta samazināšanās ir viena no raksturīgākajām ļaundabīgās formas attīstības pazīmēm. Mirušiem pacientiem tiek konstatēta orgānu masas samazināšanās 1,5–2 vai pat 3 reizes. Ir svarīgi pievērst uzmanību aknu izmēra samazināšanās ātrumam un to konsistencei. Slimības agrīnākajās stadijās aknas parasti joprojām ir palielinātas, bet to konsistence kļūst mazāk blīva, pat mīklaina. Pēc tam sākas strauja aknu samazināšanās, un tās ātrums atspoguļo aknu parenhīmas masīvas nekrozes attīstības dinamiku, tās sabrukšanu un autolīzi. Akūtas ļaundabīgās formas gadījumos aknu izmērs parasti samazinās diezgan ātri, burtiski 12–24 stundu laikā, ar dobu, strauju slimības gaitu – pakāpeniski, spurtos, katram nākamajam orgāna samazinājumam pievienojot intoksikācijas simptomu pieaugumu. Dažreiz akūtas slimības gaitā aknu izmēra samazināšanās nav tik strauja – 2–3 dienu laikā; Dažos gadījumos ar zibensātru gaitu šo procesu nav iespējams noteikt, jo jau uzņemšanas brīdī aknu izmērs ir mazs (to mala ir palpējama pie ribu loka un tai ir mīklaina konsistence). Aknu izmēra samazināšanās parasti tiek novērota arī aknu komas gadījumos hroniska hepatīta gadījumā. Šis apstāklis jāņem vērā, diagnosticējot ļaundabīgas formas.

Dzelte, kad rodas ļaundabīga slimības forma, strauji pieaug un sasniedz maksimālo izpausmi komas periodā. Tomēr ļaundabīgas formas rodas arī ar relatīvi vāju dzelti. Tas parasti notiek slimības fulminantās gaitas laikā, kad masīva nekroze rodas pašā slimības sākotnējā, pirmsikteriskajā periodā, bet dažreiz vāja dzelte rodas ļaundabīgu formu subakūtā gaitā. Tiesa, šādiem pacientiem pašā slimības sākumā dzelte ir izteikta, tad pirms komas iestāšanās tā sāk mazināties un jau var būt vāja komas periodā. Retos gadījumos ļaundabīgu formu gadījumā var novērot arī atkārtotu dzeltes raksturu.

Vērtējot dzelti kā smaguma rādītāju, jāuzsver, ka bērniem pirmajā dzīves gadā vidējais bilirubīna saturs asinīs ar ļaundabīgām formām ir ticami zemāks nekā vecākiem bērniem ar līdzīgām slimības formām. Tādējādi, saskaņā ar mūsu datiem, maziem bērniem šis rādītājs ļaundabīgās formas kulminācijā bija robežās no 137 līdz 222 μmol/l, savukārt vecākiem bērniem ar tādām pašām formām tas bija augstāks par 250 μmol/l.

Visiem pacientiem ar ļaundabīgo slimības formu novēro izmaiņas sirds un asinsvadu sistēmā. Tām parasti raksturīga tahikardijas parādīšanās un asinsspiediena pazemināšanās - retāk sistoliskais, biežāk diastoliskais. Komas periodā var būt sirds un asinsvadu aktivitātes samazināšanās kolapsa veidā. Klīnisko izpausmju kulminācijā dažreiz tiek novērots pulsa ritma pārkāpums ekstrasistoles veidā kombinācijā ar tahikardiju. Tiek uzskatīts, ka ļaundabīgajām formām raksturīga priekšlaicīga otrā tonusa parādīšanās paātrinātas sirds iztukšošanās dēļ ("dzeņa klauvējiens"). Šī parādība parādās rupju sirds muskuļa saraušanās procesa pārkāpumu rezultātā.

Tā kā ļaundabīgā forma progresē terminālajā stadijā, sirds un asinsvadu sistēmas izmaiņas bieži vien pavada kardiopulmonālās nepietiekamības simptomi, par ko liecina pieaugoša bālums, cianoze un plaušu tūska.

Sirds un asinsvadu sistēmas izmaiņas pacientiem ar ļaundabīgām formām, no vienas puses, var izskaidrot ar ekstrakardiālu ietekmi centrālās nervu sistēmas (vidus smadzeņu un iegarenās smadzenes), kā arī autonomās nervu sistēmas bojājumu dēļ; un, no otras puses, ar tā sauktā hepatokarda sindroma attīstību aknu mazspējas gadījumā, ko izraisa vielmaiņas traucējumi miokardā (enerģētiski dinamiska sirds mazspēja, ko izraisa ATP metabolisma traucējumi).

Tomēr, neatkarīgi no sirds un asinsvadu sistēmas bojājumu mehānisma, praktiski ir svarīgi zināt, ka tahikardijas parādīšanās vīrusu hepatīta gadījumā ir prognostiski nelabvēlīga zīme.

Elektrokardiogrāfiskas izmaiņas ļaundabīgā formā izpaužas T viļņa saplacināšanās un samazināšanās, QT intervāla pagarināšanās un bieži vien ST intervāla samazināšanās.

Patoloģiskas izmaiņas sirdī raksturo tās dobumu paplašināšanās un rupji distrofiski procesi miokardā.

Elpošanas sistēmas izmaiņas pacientiem ar ļaundabīgu formu ietver aizdusu (toksisku trokšņainu elpošanu); komas stāvoklim padziļinoties, elpošana kļūst intermitējoša, līdzīgi kā Kusmaula vai Šeina-Stoksa sindroms. Terminālajā stadijā elpošana var kļūt daudz lēnāka. Parādās un strauji progresē plaušu tūska. Šādiem pacientiem dzirdams liels skaits dažāda lieluma mitru trokšņu, no mutes un deguna izdalās putojošs šķidrums, dažreiz ar asiņu piejaukumu (hemorāģiska plaušu tūska).

Diagnostikai ir īpaši svarīgi, lai izmaiņas elpošanas sistēmā pacientiem ar ļaundabīgu formu toksiskas aizdusas veidā bieži parādītos agrīnākajās aknu nekrozes stadijās.

Visiem pacientiem ar ļaundabīgo formu novēro izmaiņas nierēs. Jau slimības sākumposmā ievērojami samazinās izdalītā urīna daudzums dienā, kam ir diagnostiska nozīme. Dažreiz, procesam progresējot, var rasties anūrija. Šādos gadījumos slimībai parasti ir slikta prognoze. Un, gluži pretēji, diurēzes palielināšanās, īpaši poliūrija, var tikt uzskatīta par labvēlīgu prognostisku pazīmi, sava veida krīzi, pēc kuras sākas pakāpeniska atveseļošanās.

Līdz ar diurēzes samazināšanos ļaundabīgā formā var novērot mērenu atlikušā slāpekļa satura palielināšanos, vienlaikus samazinoties inulīna un kreatinīna saturam, hiponatriēmijas un hipokaliēmijas progresēšanu, nieru plazmas plūsmas un īpaši glomerulārās filtrācijas samazināšanos. Šīs izmaiņas var interpretēt kā hepatorenālo sindromu. Liela nozīme nieru funkcionālā stāvokļa traucējumos tiek piešķirta hormonālajai regulācijai, jo īpaši renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmai. Saskaņā ar pētījumu datiem, pacientiem ar ļaundabīgu formu dažu hormonu sintēze, sadalīšanās un inaktivācija ir strauji traucēta.

No virsnieru garozas puses ir izteikta promineralokortikoīdu orientācija ar hiperaldosteronisma pazīmēm. Aldosterona uzkrāšanās asinīs noved pie nātrija un kālija aiztures, kā rezultātā palielinās ūdens reabsorbcija nierēs, kas savukārt izraisa tā aizturi organismā. Klīniski tas izpaužas kā audu pastozitāte un pat ascīts. Tomēr tūskas-ascīta sindromu mēs novērojām tikai ļaundabīgās formas subakūtā gaitā. Akūtas slimības gaitas gadījumos nieru darbības traucējumi bija arī izteikti, bet tūskas-ascīta sindroms netika novērots.

Jāpieņem, ka nieru darbības traucējumus pacientiem ar ļaundabīgām formām izraisa daudzi faktori. Starp tiem svarīga vieta ir nieru parenhīmas morfoloģiskajām izmaiņām, ko acīmredzot izraisa gan paša vīrusa ierosinātas imunopatoloģiskas reakcijas, gan daudzu vielmaiņas traucējumu produktu toksiskā iedarbība. Svarīgi ir arī funkcionāli (galvenokārt ekstrarenāli) traucējumi, kas saistīti ar aldosterona un hipofīzes antidiurētiskā hormona uzkrāšanos asinīs. Svarīga loma ir vielmaiņas acidozei un ūdens-elektrolītu līdzsvara traucējumiem, kā arī strauji progresējošai hipoproteinēmijai.

Tādējādi pacientiem ar ļaundabīgu formu vispastāvīgākie klīniskie simptomi ir psihomotorā uzbudinājums, atkārtota vemšana ar asinīm, tahikardija, toksiska elpa, vēdera uzpūšanās, smags hemorāģiskais sindroms, paaugstināta ķermeņa temperatūra un samazināta diurēze. Ir svarīgi uzsvērt, ka tādi simptomi kā kafijas biezumu vemšana, miega inversija, konvulsīvs sindroms, hipertermija, tahikardija, toksiska elpa, aknu smaka un samazināts aknu izmērs tiek novēroti tikai ļaundabīgās slimības formās. Pēc šiem simptomiem vai vienlaikus ar tiem rodas apziņas aptumšošana ar raksturīgu aknu komas klīnisko ainu.

Ļaundabīga hepatīta diagnostika

Ļaundabīgas formas agrīnai diagnostikai svarīgs ir dzeltes attīstības ātrums un bilirubīna līmenis asins serumā. Ļaundabīgas formas gadījumā bilirubīna saturs asinīs palielinās ļoti strauji un sasniedz maksimālās vērtības jau 3.–5. dienā no dzeltes sākuma. Īpaši svarīgs ir nekonjugētā bilirubīna līmeņa straujais pieaugums asins serumā. Tā rezultātā brīvā bilirubīna daudzuma attiecība pret konjugētās frakcijas saturu tuvojas vienam, dažreiz tā ir lielāka par vienu, savukārt pacientiem ar smagu formu bez masīvas aknu nekrozes attīstības šis rādītājs vienmēr ir mazāks par vienu. Tomēr tā vērtībai ir prognostiska nozīme tikai augsta kopējā bilirubīna satura gadījumos asins serumā; šajā gadījumā jāņem vērā klīniskās ainas smagums.

Ļaundabīgo formu raksturo arī bilirubīna-enzīmu disociācija - ar augstu bilirubīna saturu asins serumā tiek atzīmēta citoplazmatisko, mitohondriju, lizosomu un citu enzīmu aktivitātes samazināšanās. Šis process ir saistīts ar aknu parenhīmas sabrukšanu, un tāpēc, nosakot enzīmu aktivitāti ar dažādu subcelulāru lokalizāciju, ir iespējams noteikt ne tikai hepatocītu struktūras primārā bojājuma vietu, bet arī stadiju, no kuras šūnu funkcionālie traucējumi kļūst neatgriezeniski.

Saskaņā ar pētījumu datiem, visu citoplazmatisko, mitohondriju un lizosomu enzīmu aktivitāte ir visaugstākā slimības ļaundabīgās formas sākumā, vēlāk, palielinoties intoksikācijas simptomiem un samazinoties aknām, to aktivitāte strauji samazinās. Vienlaikus aktivitātes samazināšanās dinamika ievērojami atšķiras enzīmu grupās, atspoguļojot dažādu subcelulāro struktūru stāvokli. Šīs atšķirības būtība ir tāda, ka lizosomu enzīmu aktivitāte īpaši strauji samazinās, aknām saraujoties, un dziļas aknu komas laikā tā vispār netiek noteikta, savukārt mitohondriju un citoplazmatisko enzīmu aktivitāte samazinās lēnāk, un pat tieši pirms nāves asins serumā tiek noteikta šo enzīmu paaugstināta aktivitāte. Mūsu dati ļauj mums uzskatīt, ka hepatocītu nāve ļaundabīgās formās notiek lizosomu enzīmu sistēmu noplicināšanās dēļ, vēlāk mitohondriju enzīmu sistēmas ir pilnībā dezorganizētas, visilgāk saglabājas citoplazmas matricas funkcionālā kapacitāte.

Arī lipidogrammas indikatori ir ļoti informatīvi. Pacientiem ar ļaundabīgo formu strauji samazinās beta-lipoproteīnu, triglicerīdu, brīvā un ar ēteri saistītā holesterīna saturs. Samazinās holesterīna esterifikācijas koeficients. Īpaši informatīvi ir beta-lipoproteīni, kuru saturs sāk samazināties jau masīvas aknu nekrozes agrīnākajās stadijās, kad klīniskās izpausmes un normāli bioķīmiskie rādītāji vēl neliecina par aknu bojājuma īpašo smagumu.

Izmaiņas perifērajās asinīs var būt papildu nozīme ļaundabīga hepatīta diagnostikā. Ļaundabīgās formās jau agrīnā stadijā bieži tiek novērota mērena mikrocitāra anēmija, un ir skaidra tendence uz hemoglobīna un trombocītu skaita samazināšanos. Leikocitoze biežāk tiek novērota baltajās asinīs, izteiktāka prekomatozā periodā; raksturīga neitrofīlija ar pāreju uz joslveida šūnām (dažreiz uz jaunām formām un mielocītiem), limfopēnija un eozinopēnija; ESR parasti ir samazināts.

Ļaundabīgu formu agrīnai diagnostikai svarīga ir arī antivielu pret virsmas antigēnu - anti-HBs - noteikšana brīvā asinsritē. Saskaņā ar pētījumu datiem, anti-HBs bieži tika atklātas jau ļaundabīgu formu agrīnās stadijās, savukārt labdabīgas slimības gaitā tās tika atklātas ne agrāk kā 2-3 mēnešus pēc hepatīta sākuma.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]