Epšteina-Barr vīrushepatīts.

Epšteina-Barra vīrusu hepatīts ir termins, kas nenozīmē aknu iesaistīšanos patoloģiskajā procesā kopumā, piemēram, infekciozā mononukleozē, bet gan neatkarīgu Epšteina-Barra vīrusu infekcijas formu, kurā aknu bojājumi rodas atsevišķi un tiem nav pievienots infekciozās mononukleozes klīniskais attēls.

Šī Epšteina-Barra vīrusa infekcijas forma rodas, ja Epšteina-Barra vīrusam ir tropisms nevis pret žultsceļu epitēliju, bet gan tieši pret hepatocītiem. Neskatoties uz to, ka līdz pat 90% iedzīvotāju ir inficēti ar Epšteina-Barra vīrusu, Epšteina-Barra vīrusu hepatīts joprojām tiek uzskatīts par retu infekcijas izpausmi.

[ 1 ], [ 2 ]

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta epidemioloģija

Epšteina-Barra vīruss ir plaši izplatīts cilvēku populācijā, skarot 80–100% pasaules iedzīvotāju. Pirmā saskarsme ar vīrusu ir atkarīga no sociālajiem apstākļiem. Attīstības valstīs un sociāli nelabvēlīgās ģimenēs lielākā daļa bērnu inficējas līdz 3 gadu vecumam, bet visa populācija – līdz pieauguša cilvēka vecumam. Attīstītajās valstīs un sociāli labvēlīgās ģimenēs saskarsme ar Epšteina-Barra vīrusu var notikt tikai pusaudža gados.

Infekcijas avots ir slimi cilvēki un vīrusa izplatītāji. Galvenais patogēna pārnešanas ceļš ir gaisā esošās pilienveida pilieni, bieži inficēšanās notiek ar inficētām siekalām. Iespējama asins pārliešana un Epšteina-Barra vīrusa pārnešana seksuāli. Ir aprakstīti šī vīrusa vertikālās pārnešanas gadījumi no mātes auglim, un ir izteikts pieņēmums, ka Epšteina-Barra vīruss izraisa iedzimtas anomālijas.

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta gadījumā dominējošie infekcijas ceļi acīmredzot ir parenterāli un perinatāli, kad patogēns nonāk tieši asinīs, apejot pacienta limfoīdo aparātu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kas izraisa Epšteina-Barra vīrusu hepatītu?

Epšteina-Barra vīrusu pirmo reizi kultivēja 1964.–1965. gadā angļu zinātnieki E. Epšteins un I. Bārs, kuru vārdā tas tika nosaukts. Epšteina-Barra vīruss pieder pie Herpesviridae dzimtas, satur DNS un tam ir sfēriskas daļiņas ar diametru 180 nm. Vīruss ir jutīgs pret ēteri un labi vairojas Burkita limfomas šūnu kultūrā, infekciozās mononukleozes pacientu asinīs, leikēmijas šūnās un vesela cilvēka smadzeņu šūnu kultūrā.

Epšteina-Barra vīruss satur šādus antigēnus: vīrusa kapsīda antigēnu (VCA), kodola antigēnu (EBMA), agrīno antigēnu (EA) un membrānas antigēnu (MA). Šo antigēnu parādīšanās laiks un bioloģiskā nozīme nav vienāda. Vīrusa kapsīda antigēns ir vēlīns. Membrānas antigēns ir agrīnu un vēlu gēnu produktu komplekss. Kodolantigēns ir agrīns, jo infekcijas lītiskajā fāzē tas notiek pirms vīrusu daļiņu sintēzes. Antivielu noteikšana pret kodola un agrīnajiem virsmas antigēniem, ja nav antivielu pret vēlīniem antigēniem, norāda uz akūtu infekciju. Antivielu noteikšana pret kapsīda antigēnu un vēlo membrānas antigēnu, ja nav antivielu pret agrīniem antigēniem, kalpo kā ilgstošas infekcijas - latentas infekcijas - marķieris.

Epšteina-Barra vīrusam nav slimības vai atrašanās vietas specifisku apakštipu. Salīdzinājumi ir parādījuši minimālas atšķirības starp Epšteina-Barra vīrusa celmiem, kas izolēti no noteiktiem ģeogrāfiskiem apgabaliem un no dažādiem pacientiem.

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta patogeneze

Patoģenētiskais mehānisms, kas izraisa hepatocītu destrukcijas un holestāzes attīstību EBV infekcijas gadījumā, nav pilnībā izprasts. Pastāv pieņēmumi, ka Epšteina-Barra vīrusam nav tiešas citopātiskas iedarbības, bet šo šūnu destrukcijas cēlonis ir brīvo radikāļu toksiskā iedarbība, kas iesaistīti lipīdu peroksidācijā. Pacientiem ar Epšteina-Barra vīrusa infekciju ir autoantivielas pret enzīmu superoksīda dismutāzi, neitralizējot tā antioksidanta iedarbību. Tā rezultātā brīvie radikāļi uzkrājas hepatocītos un izraisa to bojājumus.

Pacientiem ar akūtu Epšteina-Barra vīrusu hepatītu tiek konstatēta augsta autoantivielu koncentrācija pret superoksīda dismutāzi. Ir konstatēts, ka iepriekš minētās autoantivielas in vitro samazina superoksīda dismutāzes antioksidanta kapacitāti par vairāk nekā 70%, kas izraisa citolīzi šūnu kultūrā lipīdu peroksidācijas procesu aktivācijas dēļ. Aknu funkcionālā stāvokļa atjaunošanās un normalizēšanās pacientiem ar Epšteina-Barra vīrusu hepatītu ir saistīta ar strauju antivielu līmeņa pret superoksīda dismutāzi samazināšanos.

Turklāt tiek aprakstīts Epšteina-Barra vīrusa skarto šūnu antivielu atkarīgās šūnu citolīzes mehānisms, kas attīstās T-supresoru un dabisko killeru ietekmē. Akūta Epšteina-Barra vīrusa hepatīta ikteriskās formās EBV DNS galvenokārt tiek konstatēta CD3, CD4 un CD8 limfocītos, savukārt infekciozās mononukleozes gadījumā pacientiem bez dzeltes galvenokārt tiek inficēti perifēro asiņu B limfocīti, kas norāda uz iespējamu T limfocītu līdzdalību smagu akūta Epšteina-Barra vīrusa hepatīta formu attīstībā. Tomēr ir arī norādes, ka smagas Epšteina-Barra vīrusa hepatīta ikteriskās formās ar Epšteina-Barra vīrusu tiek inficētas infiltrāta T šūnas, nevis hepatocīti.

Epšteina-Barra vīrushepatīta gadījumā izolētu hepatocītu bojājumu veidošanā svarīgu lomu var spēlēt patogēna tieša iekļūšana asinīs parenterālas infekcijas laikā. Tādēļ jautājums par iespējamiem Epšteina-Barra vīrusa izraisīto hepatocītu bojājumu mehānismiem prasa turpmākus pētījumus.

Patomorfoloģija

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta histopatoloģiskās izmaiņas nav pietiekami pētītas.

Akūta Epšteina-Barra vīrusa hepatīta gadījumā aknu audu morfoloģiskās izmaiņas ir raksturīgas citu etioloģiju akūtam hepatītam, un tās var pavadīt holangīts un endotelīts. Šajā gadījumā slimības etioloģiju apstiprina ne tikai Epšteina-Barra vīrusa kapsīda antigēna IgM un IgG, EBV DNS noteikšana asins serumā, bet arī EBV DNS noteikšana hepatocītos, izmantojot PĶR, un Epšteina-Barra vīrusa antigēnu (īpaši latentā membrānas proteīna LMP) noteikšana ar imūnhistoķīmiskām metodēm.

Aknās gar portāla traktiem, retāk - daivu iekšpusē, ir limfoīdo šūnu infiltrācija, retikuloendoteliālās stromas hiperplāzija, bet bez aknu daivu struktūras traucējumiem. Gadījumos, kad tiek pievienota dzelte, tiek novērota žults trombu veidošanās, žults pigmenta nogulsnēšanās daivu centrālo zonu hepatocītos, tūska, hepatocītu distrofija un hepatocītu grupu izkliedēta nekroze.

Epšteina-Barra vīrusa infekcijas variants ir akūts holestātisks hepatīts ar akūtu holecistītu skolas vecuma bērniem un pieaugušajiem. Morfoloģiskās izmaiņas ietver aknu parenhīmas nekrozi un limfocītu infiltrāciju.

Morfoloģiskās izmaiņas hroniska Epšteina-Barra vīrushepatīta gadījumā arī būtiski neatšķiras no izmaiņām citu etioloģiju vīrushepatīta gadījumā. Tajā pašā laikā imūnkompetentiem pacientiem tiek diagnosticēta zemāka histoloģiskās aktivitātes pakāpe salīdzinājumā ar cilvēkiem ar imūndeficītu. Hroniskam Epšteina-Barra vīrushepatītam bērniem raksturīga mononukleāra infiltrācija un mērena saistaudu proliferācija aknās. Dažos gadījumos Epšteina-Barra vīrushepatīta infiltrāta šūnu sastāvu galvenokārt pārstāv CD3 un CD8 limfocīti.

Epšteina-Barra vīrusa infekcijas gadījumā pēc aknu transplantācijas EBV DNS tiek atklāta hepatocītos, izmantojot PĶR, un Epšteina-Barra vīrusa antigēni tiek atklāti, izmantojot imūnhistoķīmisko metodi, tostarp gp220 apsīda proteīns. Šiem pacientiem attīstās Epšteina-Barra vīrushepatīts, ko pavada limfohistiocitāra un imūnblastiska infiltrācija. Šajā gadījumā vislielākā procesa histopatoloģiskā aktivitāte aknās tiek atklāta biopsijās ar maksimālo EBV DNS koncentrāciju, kas vēl vairāk apstiprina Epšteina-Barra vīrusa etioloģisko lomu hepatīta attīstībā.

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta simptomi

Epšteina-Barra vīrusu hepatīts var noritēt gan akūtā, gan hroniskā formā.

Akūts Epšteina-Barra vīrusu hepatīts

Ir pamats uzskatīt, ka aknu bojājumi attīstās 80–90 % pacientu ar Epšteina-Barra vīrusa infekciju. Tomēr paaugstināta hepatocelulāro enzīmu aktivitāte bieži vien paliek nediagnosticēta.

Akūts Epšteina-Barra vīrusu hepatīts var rasties anikteriskā, vieglā, vidēji smagā un atsevišķos gadījumos smagā un pat fulminantā formā.

Epšteina-Barra vīrushepatīta inkubācijas periods nav precīzi noteikts. Tiek uzskatīts, ka tas ir 1–2 mēneši.

Preikteriskais periods. Vairumā gadījumu slimība sākas pakāpeniski. Šajā slimības periodā pacientiem ir samazināta apetīte, vājums, galvassāpes un sāpes vēderā. Retos gadījumos ķermeņa temperatūra paaugstinās līdz 38 °C. Nevienam pacientam nav orofarinksa bojājumu, palielinātu limfmezglu vai atipisku mononukleāro šūnu perifērajās asinīs.

Iegūtā sākotnēji izpaustā Epšteina-Barra vīrusu hepatīta preikteriskā perioda ilgums vieglā formā ir 3–5 dienas, bet vidēji smagā formā – 4–7 dienas.

Dzeltes periods. Pacientiem pēc dzeltes sākuma intoksikācijas simptomi saglabājas un pat pastiprinās. Dažiem pacientiem pirmsdzeltes perioda klīniskās izpausmes nav. Epšteina-Barra vīrushepatīta manifestā sākotnējā forma šiem pacientiem debitē līdz ar dzeltes sākšanos.

Tādējādi klīniskie simptomi un laboratoriskie parametri akūta vīrusu hepatīta Epsom-Barr gadījumā bērniem būtiski neatšķiras no vīrusu hepatīta B, C utt. simptomiem. Pacientiem nav infekciozai mononukleozei raksturīgu simptomu.

Ikteriskā perioda ilgums vieglā formā ir 15–22 dienas, bet vidēji smagā formā – 17–26 dienas.

Pēcikterisko periodu raksturo pacienta labsajūtas normalizēšanās, aknu un liesas lieluma samazināšanās un ievērojama enzīmu aktivitātes samazināšanās.

Akūta Epšteina-Barra vīrushepatīta iznākumi. Slimības gaita var būt akūta (35% gadījumu) un beigties ar atveseļošanos, pilnībā atjaunojot aknu funkcionālo stāvokli 1 līdz 3 mēnešu laikā. 65% pacientu Epšteina-Barra vīrushepatīta gadījumā slimība pāriet hroniskā gaitā.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hronisks Epšteina-Barra vīrusu hepatīts

Hronisks Epšteina-Barra vīrushepatīts var attīstīties kā primārs hronisks process vai arī sākotnēji izpausta Epšteina-Barra vīrushepatīta rezultātā. Šajā gadījumā pacientiem nav infekciozās mononukleozes anamnēzē.

Pacientiem dominē procesa minimālā aktivitāte (apmēram 70%), 20–25% pacientu tiek diagnosticēta zema aktivitāte un 6–10% - mērena procesa aktivitāte aknās.

3/4 pacientu tiek diagnosticēta viegla aknu fibroze, 12–15 % pacientu – vidēji smaga aknu fibroze. Aptuveni 10 % pacientu aknu fibrozes nav. Smagas aknu fibrozes un cirozes pazīmes tiek atklātas tikai atsevišķiem pacientiem ar iegūtu hronisku Epšteina-Barra vīrushepatītu.

Klīniskās izpausmes un laboratorijas parametri iegūtā hroniskā Epšteina-Barra vīrusu hepatīta saasināšanās periodā būtiski neatšķiras no bērniem ar citu etioloģiju vīrusu hepatītu.

Remisijas periodā pacientiem ar iegūtu hronisku Epšteina-Barra vīrusu hepatītu intoksikācijas simptomi praktiski nav. Lielākajai daļai pacientu izzūd ekstrahepatiskas izpausmes. Aknas un liesa samazinās, bet to pilnīga normalizēšanās netiek novērota. Perifērajās asinīs nav konstatēti orofarīnga bojājumi, palielināti limfmezgli vai atipiskas mononukleārās šūnas. Enzīmu aktivitāte asins serumā nepārsniedz normālās vērtības.

Iegūtais Epšteina-Barra vīrushepatīts var attīstīties gan kā primārs hronisks process, gan sākotnējās manifestētās infekcijas rezultātā. Klīniskie simptomi šajā gadījumā atbilst dažādas smaguma pakāpes akūta un hroniska vīrushepatīta simptomiem. 3/4 gadījumu tiek diagnosticēta viegla aknu fibroze. Pacientu perifērajās asinīs nav konstatēti orofarinksa bojājumi, palielināti limfmezgli un netipiskas mononukleārās šūnas.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Iedzimts vīrusu hepatīts Epšteina-Vāra

Iedzimtajam Epšteina-Barra vīrusu hepatītam gandrīz vienmēr ir primāra hroniska gaita, dažos gadījumos apvienojumā ar citu orgānu un sistēmu (CNS, žultsceļu utt.) bojājumiem.

Bērniem ar iedzimtu hronisku Epšteina-Barra vīrusu hepatītu aptuveni 60% tiek diagnosticēta minimāla, 20% - zema, 10% - mērena un 6-8% - smaga procesa aktivitāte aknās.

Pusei bērnu ir viegla aknu fibroze, bet 1/4 - vidēji smaga. Smagas aknu fibrozes un cirozes pazīmes ir konstatētas 20% bērnu ar iedzimtu hronisku Epšteina-Barra vīrushepatītu.

Klīniskās izpausmes un laboratoriskie parametri iedzimta hroniska vīrusu hepatīta Epstein-Barr gadījumā būtiski neatšķiras no vīrusu hepatīta B, C utt.

Remisijas periodā bērniem ar iedzimtu hronisku Epšteina-Barra vīrusu hepatītu intoksikācijas simptomi praktiski nav. Vairumam bērnu ekstrahepatiskās izpausmes izzūd. Aknu un liesas izmēri samazinās, bet to pilnīga normalizēšanās netiek novērota. Asins serumā enzīmu aktivitāte nepārsniedz normālās vērtības. Orofarīnga bojājumi, palielināti limfmezgli un netipiskas mononukleārās šūnas perifērajās asinīs netiek konstatētas.

Iedzimts Epšteina-Barra vīrushepatīts vienmēr attīstās kā primārs hronisks process. Aknu bojājumi var būt kombinēti ar citiem attīstības defektiem. Iegūtā Epšteina-Barra vīrushepatīta klīniskās izpausmes atbilst dažādas smaguma pakāpes akūta un hroniska vīrushepatīta pazīmēm. 3/4 gadījumu attīstās viegla un vidēji smaga aknu fibroze.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epšteina-Barra vīrusu hepatīts pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija

Pacientiem, kuriem veikta aknu transplantācija. Epšteina-Barra vīrusu hepatīts tiek novērots aptuveni 2% gadījumu, ko apstiprina histoloģiska izmeklēšana un EBV DNS noteikšana aknu biopsijā. Epšteina-Barra vīrusu hepatīts attīstās vidēji 45 dienas pēc aknu transplantācijas. Aknu bojājumi var attīstīties pirmajos 6 mēnešos pēc orgānu transplantācijas. Vislielākais Epšteina-Barra vīrusu hepatīta attīstības risks ir pacientiem, kuri saņēmuši antilimfocītu terapiju.

Šajā gadījumā Epšteina-Barra vīruss var izraisīt inficētā transplantāta atgrūšanu. Šādos gadījumos diagnoze tiek apstiprināta morfoloģiski un identificējot Epšteina-Barra vīrusa genomu hepatocītos. EBV DNS līmenis šādiem pacientiem neatšķiras no vīrusu slodzes pacientiem ar Epšteina-Barra vīrusu etioloģijas limfoproliferatīvo sindromu pēc transfūzijas, kas ir ilgstoša un labi pētīta infekcijas komplikācija orgānu transplantācijas laikā. Epšteina-Barra vīrusu hepatīta agrīna diagnostika ļauj novērst transplantāta atgrūšanu vai savlaicīgi uzsākt cīņu pret atgrūšanu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Epšteina-Barra vīrusu hepatīta diagnostika

Epšteina-Barra vīrushepatīts tiek diagnosticēts, pamatojoties uz klīnisko, bioķīmisko un seroloģisko datu kombināciju. Slimības sākums astenodispepsijas simptomu veidā - nespēks, vājums, apetītes zudums, ko pavada palielinātas aknas un hiperfermentēmija - ļauj aizdomām par hepatītu, īpaši, ja anamnēze liecina par parenterālu manipulāciju klātbūtni 1-2 mēnešus pirms pašreizējās slimības un ja asins serumā nav vīrusu hepatīta marķieru (A, B, C, D, G, TT) u.c. Galīgā diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz specifisku antivielu noteikšanu pret Epšteina-Barra vīrusa IgM klases antigēniem asins serumā, EBV DNS asinīs, siekalās, urīnā.

Citolīzes sindroms ir raksturīgs akūtam un hroniskam Epšteina-Barra vīrusu hepatītam. Aminotransferāžu aktivitātes (ALAT, ASAT) un LDH frakciju (LDH-4, LDH-5) noteikšana tiek plaši izmantota, lai norādītu uz citolīzes sindromu. Paaugstināta aknu šūnu enzīmu aktivitāte ir raksturīga akūtam hepatītam un hroniska Epšteina-Barra hepatīta saasināšanās stadijai ar vīrusu etioloģiju. Aknu šūnu enzīmu aktivitātes palielināšanās pakāpe dažādās Epšteina-Barra vīrusu hepatīta formās atbilst citu etioloģiju vīrusu hepatīta pakāpei.

Dzeltes klātbūtnē ir svarīgi noteikt kopējā bilirubīna līmeni un tā konjugēto un nekonjugēto frakciju attiecību.

Iekaisuma procesa aktivitāti aknās zināmā mērā atspoguļo asins seruma olbaltumvielu spektrs. Vairumā gadījumu bērniem ar hronisku Epšteina-Barra vīrushepatītu kopējā olbaltumvielu līmenis asins serumā ir normāls (65–80 g/l). Pacientiem ar hronisku Epšteina-Barra vīrushepatītu disproteinēmija veidojas albumīna līmeņa samazināšanās un γ-globulīna frakcijas palielināšanās dēļ. Disproteinēmijas raksturs ir mērens, ievērojamu smagumu tā sasniedz tikai dažiem pacientiem, kad albumīna līmenis nokrītas zem 45%, bet γ-globulīna līmenis pārsniedz 25%.

Hroniska Epšteina-Barra vīrushepatīta saasināšanās laikā hēma olbaltumvielu sintētiskās funkcijas rādītāju samazināšanās ir nozīmīgāka, jo smagāks ir iekaisuma process aknās. Pacientiem ar hronisku hepatītu attīstās dažādas pakāpes asins koagulācijas sistēmas traucējumi (hipokoagulācija), galvenokārt aknu sintētiskās funkcijas samazināšanās dēļ.

Aknu ultraskaņas attēls akūtā un hroniskā Epšteina-Barra vīrusu hepatīta gadījumā neatšķiras no citu etioloģiju vīrusu hepatīta attēla.

Doplera ultraskaņas metode tiek izmantota, lai noteiktu asins plūsmu portāla vēnu sistēmā un portokavālu anastomožu klātbūtni, kas ļauj diagnosticēt portālu hipertensiju, tostarp pacientiem ar EBV etioloģijas aknu cirozi.

Morfoloģiskie pētījumi ļauj objektīvi novērtēt patoloģiskā procesa raksturu aknās, tā virzienu un kalpo arī kā viens no obligātajiem terapijas efektivitātes kritērijiem. Punkcijas biopsijas rezultātiem var būt izšķiroša diferenciāldiagnostiskā vērtība. Pie pietiekama aknu punkcijas izmēra iegūtā morfoloģiskā informācija ir izšķiroša nozīme hroniska hepatīta aktivitātes, fibrozes pakāpes novērtēšanā un terapeitiskās taktikas izvēlē.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]