Endotēlija disfunkcija psoriāzes pacientiem un statīni

Psoriāze ir viena no svarīgākajām mūsdienu dermatoloģijas medicīniskajām un sociālajām problēmām. Šīs slimības nozīmīgums ir saistīts ar tās augsto populācijas biežumu (2–3%), sistēmiskajām izpausmēm, rezistenci pret tradicionālo terapiju un ievērojamu pacientu dzīves kvalitātes samazināšanos.

Psoriāze ir hroniska recidivējoša dermatoze ar daudzfaktorālu raksturu, kam raksturīga epidermas šūnu hiperproliferācija un diferenciācijas traucējumi, iekaisuma reakcija dermā. Slimību raksturo bieži locītavu bojājumi un iespējama citu orgānu iesaistīšanās patoloģiskajā procesā (sirds un asinsvadi, acis, zarnas, nieres). Liela uzmanība šai slimībai ir saistīta ne tikai ar augsto dermatozes īpatsvaru citu ādas slimību vidū, bet arī ar saslimstības pieaugumu, biežākiem smagas gaitas gadījumiem, jauniešu saslimstību un pacientu agrīnu invaliditāti.

Psoriāze pašlaik tiek uzskatīta par imūnsistēmas mediētu iekaisīgu ādas slimību. Attīstības imunoloģiskie mehānismi ir Th-1 tipa, un šūnu reakciju pavada interferona (IFN) γ, audzēja nekrozes faktora (TNF) α ekspresija, interleikīnu (IL) 1, 2, 6, 8, 17 u.c. veidošanās.

Pacientiem ar dažādām imūnsistēmas mediētām slimībām, tostarp psoriāzi, ir augsts risks saslimt ar "sistēmiskām" blakusslimībām, piemēram, sirds un asinsvadu slimībām (SAS), aptaukošanos, diabētu, limfomu, multiplo sklerozi. Gandrīz pusei psoriāzes pacientu, kas vecāki par 65 gadiem, ir 2-3 blakusslimības. Psoriāzes gadījumā biežāk nekā vispārējā populācijā (gandrīz 39% pacientu) ir vienlaicīgas sirds un asinsvadu slimības - arteriāla hipertensija (1,5 reizes biežāk), išēmiska sirds slimība utt. 14% jaunu pacientu ar psoriāzi tiek reģistrēta vienlaicīga sirds un asinsvadu patoloģija dažādu ritma traucējumu, nelielu sirds anomāliju (mitrālā vārstuļa prolapss, patoloģiski novietotas akordas), arteriālas hipertensijas veidā.

Plašā pētījumā par sirds un asinsvadu slimību (SAS) izplatību tika iekļautas 130 000 psoriāzes pacientu slimības vēstures. Smagas psoriāzes gadījumā arteriāla hipertensija tika konstatēta 20 % pacientu (kontroles grupā — 11,9 %), cukura diabēts — 7,1 % pacientu (kontroles grupā — 3,3 %), aptaukošanās — 20,7 % pacientu (kontroles grupā — 13,2 %) un hiperlipidēmija — 6 % pacientu (kontroles grupā — 3,3 %). Psoriāzes gadījumā ir atzīmēts lielāks smēķētāju īpatsvars — 30,1 % (kontroles grupā — 21,3 %). Vieglākas dermatozes gadījumā atšķirības salīdzinājumā ar kontroles grupu bija mazāk izteiktas, taču saglabāja statistisku nozīmīgumu. Līdzīgi dati tika iegūti, analizējot psoriāzes pacientus EXPRESS-II pētījumā ar infliksimabu. Cukura diabēta sastopamība bija 9,9 %, arteriālas hipertensijas — 21,1 %, hiperlipidēmijas — 18,4 %, kas ievērojami pārsniedz rādītājus vispārējā populācijā. Ir identificēti vairāki paaugstināta arteriālā spiediena mehānismi psoriāzes gadījumā. Pirmkārt, ir novērota lielāka endotelīna-1, spēcīga vazokonstriktora faktora, ražošana keratinocītos. Otrkārt, paaugstināts brīvo radikāļu oksidācijas līmenis psoriāzes gadījumā noved pie endotēlija funkcijas traucējumiem un NO biopieejamības samazināšanās.

Eiropas zinātnieki, balstoties uz retrospektīviem datiem, apgalvo, ka psoriāze ir neatkarīgs miokarda infarkta riska faktors. Turklāt vislielākais miokarda infarkta risks ir jauniem pacientiem ar smagām psoriāzes izpausmēm. Jauniešiem, kas cieš no psoriāzes, ir novērots par 50% lielāks nāves risks no sirds un asinsvadu slimībām. Šādu pacientu paredzamais dzīves ilgums ir īsāks nekā veseliem cilvēkiem: vīriešiem par 3,5 gadiem un sievietēm par 4,4 gadiem.

Psoriāzi pavada sirdsdarbības ātruma palielināšanās gan dienā, gan naktī saskaņā ar Holtera monitorēšanu, supraventrikulāra aritmija. Smagos psoriāzes gadījumos attīstās hiperkoagulācijas stāvoklis.

Trombocīti pieķeras aktivētām endotēlija šūnām, izdala vairākus iekaisumu veicinošus citokīnus, radot pamatu agrīnai aterosklerotiskās plāksnes veidošanās procesam psoriāzes gadījumā.

Tiek pieņemts, ka komorbido stāvokļu attīstība, visticamāk, balstās uz saistīto slimību kopīgo patogenezi un nav atkarīga no ekonomiskiem faktoriem, medicīniskās aprūpes pieejamības utt. Iekaisumam ir galvenā loma daudzu hronisku iekaisuma sistēmisku slimību, tostarp psoriāzes, reimatoīdā artrīta, sistēmiskās sarkanās vilkēdes, patoģenēzē un aterosklerozes attīstībā. Mūsdienu psoriāzes doktrīnā nozīmīga patogenētiska loma tiek piešķirta hroniskam iekaisumam, kas līdztekus imunopatoloģiskajai patogenētiskajai "komponentei" (iekaisuma imunopatoloģiskajam raksturam) noved pie vielmaiņas un asinsvadu traucējumiem.

Saskaņā ar klīniskajiem pētījumiem, psoriāze pati par sevi var būt aterosklerozes riska faktors, kas atbilst labi zināmajai idejai par hroniska sistēmiska iekaisuma lomu slimību attīstībā. Klīniskie un eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka galveno lomu aterosklerozes un psoriāzes attīstībā galvenokārt spēlē tie paši citokīni (IL-1, -6, TNF α utt.). Psoriāzes saistības ar aterosklerozi iemesls joprojām ir zinātnisku debašu objekts, taču šajos patoloģiskajos apstākļos var aktivēties vispārējs nespecifisks iekaisums un endotēlija bojājumi reaktīvo brīvo radikāļu, oksidēto zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL), augsta hidrostatiskā spiediena, hiperglikēmijas utt. ietekmē. Endotēlija disfunkcija ir viens no daudzu slimību patogenēzes universālajiem mehānismiem, kas noved pie angiopātiju, aterosklerozes utt. attīstības paātrināšanās.

Literatūrā ir maz informācijas par asinsvadu endotēlija funkcionālo stāvokli psoriāzes gadījumā. Vīriešiem ar psoriāzi tika konstatēta fon Vilebranda faktora, endotelīna I, aktivitātes palielināšanās, īpaši plaši izplatītā procesā un kombinācijā ar vielmaiņas sindromu. Endotēlija disfunkcija pacientiem ar psoriāzi un arteriālu hipertensiju, iespējams, ir saistīta ar L-arginīna oksidatīvā metabolisma aktivitātes pārkāpumu un izpaužas kā NO biopieejamības samazināšanās un augsts tā inaktivācijas līmenis, oksidatīvā stresa stāvoklis un antioksidanta stāvokļa pārkāpums. Pacientiem ar psoriāzi, saskaņā ar ultrasonogrāfiju, ir traucēta endotēlija funkcija, intima-media slānis ir sabiezējis salīdzinājumā ar veseliem indivīdiem, kas ļauj mums uzskatīt psoriāzi par neatkarīgu subklīniskās aterosklerozes faktoru.

Endotēlija bojājumus var izraisīt dažādi faktori, tostarp paaugstināts homocisteīna līmenis, ZBL holesterīns, insulīna rezistence u. c., to līmenis korelē ar endotēlija disfunkciju. Uzkrātie klīniskie un statistiskie dati no pētījumiem apstiprina lipīdu metabolisma traucējumu faktus psoriāzes gadījumā, kas raksturīgi aterosklerozes procesam. IIb tipa dislipidēmija, kas tika kombinēta ar smagu psoriāzi, tika konstatēta 72,3 % pacientu ar psoriāzi un ar sirds un asinsvadu slimībām – 60 % pacientu. Vīriešu dzimuma pacientiem ar psoriāzi, kuriem vienlaikus bija arteriāla hipertensija, tika novērots aterogēns seruma profils. Atkārtoti endotēlija bojājumi (mehānisks spiediens uz asinsvadu sieniņām arteriālas hipertensijas gadījumā u. c.) un palielināta plazmas lipoproteīnu fokālā pieplūde ir galvenie ateroģenēzes mehānismi.

Pamatojoties uz dažu endotēliju bojājošu faktoru un vielu, ar kurām endotēlijs regulē asinsvadu augšanu, satura asins serumā pētījumu, esam pierādījuši endotēlija disfunkcijas klātbūtni pacientiem ar parasto psoriāzi. Viens no daudzajiem bioķīmiskajiem marķieriem, kuru mērķis ir identificēt endotēlija disfunkciju, ir C-reaktīvais proteīns (CRP). Pacientiem ar psoriāzi tika konstatēts ievērojams asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) satura pieaugums asinīs. 83,9% pacientu VEGF līmenis pārsniedza 200 pg/ml (vairāk nekā 3 reizes salīdzinājumā ar kontroles grupu). Šī rādītāja izmaiņu pakāpe bija atkarīga no dermatozes stadijas un izplatības, vienlaicīgu (kardiovaskulāru) patoloģiju klātbūtnes, lipīdu metabolisma traucējumiem. Pacientiem ar parasto psoriāzi tika novērots ievērojams CRP satura pieaugums. Tika konstatēta tieša korelācija starp CRP līmeni un PASI indeksu. Asins seruma lipīdu spektra parametru pētījums ļāva konstatēt lipīdu metabolisma traucējumus 68% pacientu, ticamas kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, ĻZBL holesterīna un triglicerīdu atšķirības pacientiem līdz un virs 45 gadu vecuma, salīdzinot ar veseliem indivīdiem (p < 0,05). Hiperholesterinēmija tika konstatēta 30,8% pacientu līdz 45 gadu vecumam un 75,0% pacientu, kas vecāki par 45 gadiem. 68% pacientu ZBL holesterīna līmenis bija augstāks par normu, un hipertrigliceridēmija tika konstatēta lielākajai daļai subjektu. ABL holesterīna saturs bija zemāks nekā veseliem indivīdiem 56% gadījumu, biežāk pacientiem, kas vecāki par 45 gadiem.

Ārstēšanas izvēli pacientam ar psoriāzi parasti nosaka slimības smagums. Saskaņā ar dažiem aprēķiniem, lokāla ārstēšana ir efektīva 60–75% pacientu, bet plaši izplatītas psoriāzes gadījumā nepieciešama papildu fototerapijas, sistēmiskas ārstēšanas vai abu kombinācijas lietošana. Visas sistēmiskās psoriāzes ārstēšanas metodes ir paredzētas īsiem kursiem, jo izmantotajām zālēm ir ievērojams klīniski nozīmīgu blakusparādību klāsts. Sistēmiskā terapija neļauj ilgstoši kontrolēt slimības gaitu; pacienti ar smagām psoriāzes formām bieži vien ir vīlušies par zemo ārstēšanas efektivitāti. Jāatzīmē psoriāzes sistēmiskās terapijas (citostatisko līdzekļu) ietekme uz asinsvadu endotēlija stāvokli un attiecīgi paaugstināts sirds un asinsvadu komplikāciju attīstības risks. Tādējādi ārstēšana ar metotreksātu līdztekus hepatotoksiskai iedarbībai ir saistīta ar ievērojamu homocisteīna līmeņa paaugstināšanos, kas ir viens no sirds un asinsvadu slimību attīstības riska marķieriem. Acitretīna terapijai raksturīgas arī nelabvēlīgas izmaiņas lipīdu metabolismā. Ciklosporīnam piemīt nefrotoksiska iedarbība, tas izraisa vielmaiņas traucējumus hipertrigliceridēmijas un hiperholesterinēmijas veidā. Pēdējos gados arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru - statīnu - lietošanai dažādu hronisku iekaisuma slimību gadījumā. Pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir konstatēta labvēlīga saistība starp statīnu (simvastatīna, atorvastatīna) lietošanu, slimības aktivitāti un iekaisuma marķieru - CRP, IL-6 u.c. - līmeni. Pastāv uzskats, ka statīniem, kas ir lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi, piemīt arī virkne papildu nelipīdu, pleiotropisku efektu un tos var lietot pacientiem ar hroniskām iekaisīgām ādas slimībām (ierobežota sklerodermija, hroniska sarkanā vilkēde). Statīnu organoprotektīvā iedarbība - uzlabota endotēlija funkcija, samazināts iekaisuma marķieru līmenis, audu destrukcijas - attīstās daudz ātrāk nekā TC satura samazināšanās asinīs. Pacientiem ar hroniskām iekaisīgām ādas slimībām viens no svarīgākajiem statīnu darbības mehānismu īstenošanā ir to imunomodulējošās īpašības. Statīniem piemīt spēja samazināt dažādu molekulu ekspresiju un iedarbību uz leikocītu virsmu, tie spēj bloķēt neitrofilu transendoteliālo migrāciju un hemotaksi, dažu iekaisumu veicinošu citokīnu, piemēram, TNF α, INF γ, sekrēciju.

2007. gadā tika prezentēti pirmā simvastatīna pētījuma rezultāti pacientiem ar psoriāzi. Simvastatīna terapija 7 pacientiem 8 nedēļu garumā nodrošināja ticamu PASI indeksa samazināšanos par 47,3%, kā arī dzīves kvalitātes uzlabošanos saskaņā ar DLQJ skalu. 48 pacientu ar plaši izplatītu psoriāzi un arteriālu hipertensiju ārstēšana ar atorvastatīnu kombinācijā ar standarta terapiju ievērojami samazināja kopējā holesterīna, triglicerīdu un ZBL holesterīnu saturu, kā arī PASI indeksu līdz pirmā ārstēšanas mēneša beigām. Līdz sestajam terapijas mēnesim tika novērota turpmāka klīniskā efekta palielināšanās.

Rosuvastatīns ir jaunākās paaudzes statīns, pilnībā sintētisks HMG-CoA reduktāzes inhibitors. Šim medikamentam ir visilgākais pusperiods starp visiem statīniem, un tas ir vienīgais statīns, ko minimāli metabolizē citohroma P450 sistēma, tāpēc tā mijiedarbības iespējamība ar daudzām zālēm ir zema. Šī rosuvastatīna īpašība atvieglo tā lietošanu pacientiem kā kompleksas terapijas daļu. Rosuvastatīna molekulas ir hidrofilākas nekā vairuma citu statīnu molekulas, ļoti selektīvas pret hepatocītu membrānām un tām ir izteiktāka ZBL holesterīna sintēzes inhibējoša ietekme nekā citiem statīniem. Viena no rosuvastatīna galvenajām iezīmēm ir tā lipīdu līmeni pazeminošā iedarbība jau sākotnējā devā (10 mg dienā), kas palielinās, palielinot devu līdz maksimālajai. Ir arī konstatēts, ka medikaments spēj droši paaugstināt ABL holesterīna līmeni, kas ir neatkarīgs kardiovaskulārā riska marķieris, un šajā ziņā tas ir pārāks par atorvastatīnu. Rosuvastatīna spēcīgo pretiekaisuma iedarbību var izskaidrot ar tā spēju iekļūt sistēmiskajā asinsritē ļoti augstās koncentrācijās, turpretī citi statīni "darbojas" tikai aknās.

Pieredze, lietojot rosuvastatīnu (10 mg devā) kombinētā terapijā 24 pacientiem vecumā no 47 līdz 65 gadiem ar parastu psoriāzi, liecina ne tikai par zāļu hipolipidēmisku, bet arī par pretiekaisuma iedarbību 4. nedēļas beigās. Rosuvastatīna terapijas laikā tika iegūts ticams VEGF (par 36,2%) un C-reaktīva proteīna (par 54,4%), kopējā holesterīna (par 25,3%), triglicerīdu (par 32,6%) un ZBL holesterīna (par 36,4%) līmeņa samazinājums salīdzinājumā ar vērtībām pirms ārstēšanas. Tika konstatēts ticams PASI indeksa vērtības samazinājums (no 19,3±2,3 līdz 11,4±1,1 punktiem).

Jāatzīmē, ka, lietojot rosuvastatīnu, netika konstatētas blakusparādības, kā arī izmaiņas aknu transamināžu, bilirubīna un glikozes līmenī asinīs.

Tādējādi rosuvastatīna terapija izraisīja ne tikai aterogēno lipīdu frakciju un iekaisuma faktoru samazināšanos, bet arī asinsvadu endotēlija augšanas faktora līmeņa pazemināšanos. Korelācijas neesamība starp C-reaktīvo proteīnu (CRP) un VEGF liecina, ka VEGF līmeņa pazemināšanās ir tieša zāļu iedarbība, nevis ietekme, ko mediē ietekme uz asins lipīdiem un iekaisuma faktoriem. Tagad ir pierādīts, ka statīnu iedarbība ir daudzpusīga – tiem ir pozitīva ietekme uz lipīdu spektru, audzēja augšanu, kavējot šī procesa attīstību, un tiem ir labvēlīga pleiotropiska iedarbība (tostarp uzlabota endotēlija funkcija, palielināta slāpekļa oksīda bioaktivitāte un, iespējams, psoriātiskās un aterosklerotiskās plāksnes stabilizācija angioģenēzes inhibīcijas dēļ tajos). Ņemot vērā iepriekš aprakstīto statīnu iedarbību, kā arī to lietošanas drošību, iekšķīgas lietošanas iespēju un relatīvi zemās izmaksas, šķiet lietderīgi tos lietot psoriāzes gadījumā.

EI Sarian. Endotēlija disfunkcija pacientiem ar psoriāzi un statīniem // Starptautiskais medicīnas žurnāls - Nr. 3 - 2012. gads

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]