Plaušu emfizēmas cēloņi un patoģenēze

1965. gadā Eriksons aprakstīja α1-antitripsīna deficītu. Vienlaikus tika izvirzīta hipotēze par saistību starp emfizēmas attīstību un α1-antitripsīna deficītu. Eksperimentā ar dzīvniekiem plaušu emfizēmas modelis tika reproducēts, plaušās ievadot augu proteolītisko enzīmu ekstraktus.

Primārā difūzā plaušu emfizēma

Ģenētisks alfa1-antitripsīna deficīts

A1-antitripsīns ir galvenais serīna proteāžu inhibitors, tostarp tripsīns, himotripsīns, neitrofilu elastāze, audu kallikreīns, X faktors un plazminogēns. a1-antitripsīna gēns atrodas 14. hromosomas garajā rokā un to sauc par PI (proteināzes inhibitora) gēnu. PI gēns tiek ekspresēts divu veidu šūnās – makrofāgos un hepatocītos.

Visaugstākā alfa1-antitripsīna koncentrācija ir atrodama asins serumā, un aptuveni 10% no seruma līmeņa tiek noteikti uz elpceļu epitēlija šūnu virsmas.

Pašlaik ir zināmas 75 PI gēna alēles. Tās ir iedalītas 4 grupās:

• normāls - ar fizioloģisku a1-antitripsīna koncentrācijas līmeni asins serumā;
• deficīts - tripsīna inhibitora koncentrācijas līmenis samazinās līdz 65% no normas;
• asins serumā nav konstatēts "nulles" -α1-antitripsīns;
• Serumā alfa1-antitripsīna saturs ir normāls, bet tā aktivitāte attiecībā pret elastāzi ir samazināta.

PI alēles tiek iedalītas arī atkarībā no glikoproteīna α1-antitripsīna elektroforētiskās mobilitātes:

• variants "A" - atrodas tuvāk anodam;
• "variants" - katods;
• Visizplatītākā ir opcija "M".

Gēnu kopas galveno daļu (vairāk nekā 95%) veido trīs normālā alēļa “M” apakštipi - M1, M2, M3.

Cilvēka patoloģija, ko izraisa PI gēns, rodas deficīta un nulles alēļu gadījumā. Galvenās a1-antitripsīna deficīta klīniskās izpausmes ir plaušu emfizēma un juvenīlā aknu ciroze.

Veselam cilvēkam neitrofili un alveolārie makrofāgi plaušās izdala proteolītiskos enzīmus (galvenokārt elastāzi) tādā daudzumā, kas ir pietiekams, lai attīstītos emfizēma, bet to novērš alfa1-antitripsīns, kas atrodas asinīs, bronhu sekrētos un citās audu struktūrās.

Ģenētiski noteikta alfa1-antitripsīna deficīta gadījumā, kā arī tā deficīta gadījumā, ko izraisa smēķēšana, agresīvi etioloģiski faktori un aroda riski, proteolīzes/alfa1-antitripsīna sistēmā notiek nobīde proteolīzes virzienā, kas izraisa alveolu sieniņu bojājumus un plaušu emfizēmas attīstību.

Tabakas dūmu ietekme

Smēķēšana izraisa oksidantu/antioksidantu sistēmas nelīdzsvarotību ar oksidantu pārsvaru, kas bojā alveolu sieniņas un veicina plaušu emfizēmas attīstību.

Joprojām nav skaidrs, kāpēc smēķēšana izraisa emfizēmu tikai 10–15 % smēķētāju. Papildus alfa1-antitripsīna deficītam, nezināmi faktori (iespējams, ģenētiski), iespējams, ietekmē smēķētāju predispozīciju uz emfizēmu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Agresīvu vides faktoru ietekme

"Emfizēma zināmā mērā ir vides izraisīta slimība" (AG Čučalins, 1998). Piesārņotās ārējās vides agresīvie faktori (piesārņotāji) bojā ne tikai elpceļus, bet arī alveolu sieniņas, veicinot plaušu emfizēmas attīstību. Starp piesārņotājiem vislielākā nozīme ir sēra un slāpekļa dioksīdiem; to galvenie radītāji ir termoelektrostacijas un transports. Turklāt plaušu emfizēmas attīstībā lielu lomu spēlē melnie dūmi un ozons. Paaugstināta ozona koncentrācija ir saistīta ar freona lietošanu ikdienas dzīvē (ledusskapjos, sadzīves aerosolos, smaržvielās, aerosolu zāļu formās). Karstā laikā atmosfērā notiek slāpekļa dioksīda (transporta degvielas sadegšanas produkta) fotoķīmiskā reakcija ar ultravioleto starojumu, veidojas ozons, kas izraisa augšējo elpceļu iekaisuma attīstību.

Plaušu emfizēmas attīstības mehānisms ilgstošas atmosfēras piesārņotāju iedarbības ietekmē ir šāds:

• tieša kaitīga ietekme uz alveolu membrānām;
• proteolītiskās un oksidatīvās aktivitātes aktivizēšana bronhopulmonālajā sistēmā, kas izraisa plaušu alveolu elastīgā karkasa iznīcināšanu;
• pastiprināta iekaisuma reakcijas mediatoru - leikotriēnu un kaitīgo citokīnu - ražošana.

Arodslimību bīstamība, pastāvīgas vai atkārtotas bronhopulmonālas infekcijas klātbūtne

Gados vecākiem cilvēkiem, kuriem plaušu emfizēma tiek konstatēta īpaši bieži, parasti ietekmi rada vairāku etioloģisko faktoru vienlaicīga ietekme daudzu dzīves gadu laikā. Dažos gadījumos zināmu lomu spēlē plaušu mehāniska stiepšana (pūtēju orķestra mūziķiem, stikla pūtējiem).

Patoģenēze

Galvenie plaušu emfizēmas attīstības mehānismi ir šādi:

• proteāzes/alfa1-antitripsīna un oksidantu/antioksidantu normālās attiecības traucējumi proteolītisko enzīmu un oksidantu pārsvara virzienā, kas bojā alveolu sienu;
• virsmaktīvo vielu sintēzes un funkcijas traucējumi;
• fibroblastu disfunkcija (saskaņā ar Times et al., 1997 hipotēzi).

Fibroblastiem ir svarīga loma plaušu audu atjaunošanās procesā. Ir zināms, ka plaušu audu strukturēšanu un pārstrukturēšanu veic intersticijs un tā divas galvenās sastāvdaļas - fibroblasti un ekstracelulārā matrica. Ekstracelulāro matricu sintezē fibroblasti, tā savieno bronhus, asinsvadus, nervus, alveolas vienā funkcionālā blokā. Tādā veidā tiek strukturēti plaušu audi. Fibroblasti mijiedarbojas ar imūnsistēmas šūnām un ekstracelulāro matricu, sintezējot citokīnus.

Āršūnu matrices galvenās sastāvdaļas ir kolagēns un elastīns. Pirmais un trešais kolagēna veids stabilizē intersticiālos audus, ceturtais kolagēna veids ir daļa no bazālās membrānas. Elastīns nodrošina plaušu audu elastīgās īpašības. Saikni starp dažādām ārpusšūnu matrices molekulām nodrošina proteoglikāni. Strukturālo savienojumu starp kolagēnu un elastīnu nodrošina proteoglikāni dekorīns un dermatāna sulfāts; savienojumu starp ceturtā kolagēna veidu un laminīnu bazālajā membrānā nodrošina proteoglikāns heparāna sulfāts.

Proteoglikāni ietekmē receptoru funkcionālo aktivitāti uz šūnas virsmas un piedalās plaušu audu atjaunošanās procesos.

Plaušu audu reparācijas agrīnā fāze ir saistīta ar fibroblastu proliferāciju. Pēc tam neitrofili migrē uz bojāto plaušu audu vietu, kur tie aktīvi piedalās ārpusšūnu matrices molekulu depolimerizācijā. Šos procesus regulē dažādi citokīni, ko ražo alveolu makrofāgi, neitrofīli, limfocīti, epitēlija šūnas un fibroblasti. Reparācijas procesā ir iesaistīti citokīni - trombocītu augšanas faktori, granulocītu/makrofāgu koloniju stimulējošais faktors. Āršūnu matricē veidojas citokīnu depo, kas regulē fibroblastu proliferatīvo aktivitāti.

Tādējādi plaušu emfizēmas attīstībā galveno lomu spēlē fibroblastu funkcijas traucējumi un atbilstoši bojāto plaušu audu atjaunošanas procesi.

Emfizēmas galvenās patofizioloģiskās sekas ir:

• mazu, neskrimšļainu bronhu sabrukšana izelpas laikā un obstruktīvu plaušu ventilācijas traucējumu attīstība;
• pakāpeniska plaušu funkcionālās virsmas samazināšanās, kas noved pie alveolu-kapilāru membrānu samazināšanās, strauja skābekļa difūzijas samazināšanās un elpošanas mazspējas attīstības;
• plaušu kapilāro tīklu samazināšanās, kas noved pie plaušu hipertensijas attīstības.

Patomorfoloģija

Plaušu emfizēmu raksturo alveolu, elpceļu paplašināšanās, vispārējs plaušu audu gaisīguma palielināšanās, alveolu sieniņu elastīgo šķiedru deģenerācija un kapilāru iznīcināšana.

Plaušu emfizēmas anatomiskā klasifikācija balstās uz acinus iesaistīšanās pakāpi patoloģiskajā procesā. Izšķir šādus anatomiskus variantus:

• proksimālā acinārā emfizēma;
• panacināra emfizēma;
• distālā emfizēma;
• neregulāra emfizēma.

Proksimālo acināro formu raksturo fakts, ka elpošanas bronhiola, kas ir acinus proksimālā daļa, ir patoloģiski palielināta un bojāta. Pastāv divas proksimālās acinārās emfizēmas formas: centrilobulāra un emfizēma kalnraču pneimokoniozes gadījumā. Proksimālās acinārās emfizēmas centrilobulārajā formā elpošanas bronhiola mainās proksimāli acinus. Tas rada centrālās atrašanās vietas efektu plaušu daivā. Distālie plaušu audi nemainās.

Kalnraču pneimokoniozi raksturo intersticiālas plaušu fibrozes un emfizēmas fokusa zonu kombinācija.

Panacināru (difūzu, ģeneralizētu, alveolāru) emfizēmu raksturo visa acinus iesaistīšanās procesā.

Distālo acināro emfizēmu raksturo galvenokārt alveolāro kanālu iesaistīšanās patoloģiskajā procesā.

Neregulārajai emfizēmas formai raksturīga dažāda acini palielināšanās un to bojāeja, un to apvieno ar izteiktu rētaudu procesu plaušu audos. Tas izraisa emfizēmas neregulāro raksturu.

Īpaša emfizēmas forma ir bulloza. Bulla ir emfizemoza plaušu zona, kuras diametrs ir lielāks par 1 cm.

Primārā emfizēma zināmā mērā ietver involūcijas (senilu) plaušu emfizēmu. To raksturo alveolu un elpceļu paplašināšanās bez plaušu asinsvadu sistēmas samazināšanas. Šīs izmaiņas tiek uzskatītas par involūcijas, novecošanās izpausmi.

Ar involucionālu plaušu emfizēmu nav būtisku bronhu caurlaidības traucējumu, hipoksēmija un hiperkapnija neattīstās.

Sekundāra plaušu emfizēma

Sekundārā plaušu emfizēma var būt fokāla vai difūza. Izšķir šādas fokālās emfizēmas formas: periskāru (perifokālu), infantilu (lobāru), paraseptālu (starpposma) un vienpusēju plaušu vai daivas emfizēmu.

Plaušu perikarda emfizēma - rodas ap iepriekšējas pneimonijas, tuberkulozes, sarkoidozes perēkļiem. Fokālās plaušu emfizēmas attīstībā galveno lomu spēlē reģionālais bronhīts. Plaušu perikarda emfizēma parasti lokalizējas plaušu virsotnes rajonā.

Zīdaiņu lobārā emfizēma ir emfizematozas izmaiņas vienā plaušu daivā maziem bērniem, ko parasti izraisa atelektāze citās daivās. Visbiežāk tiek skarta kreisās plaušu augšējā daiva un labās plaušu vidējā daiva. Zīdaiņu lobārā emfizēma izpaužas kā smaga aizdusa.

Makleoda sindroms (vienpusēja emfizēma) - parasti attīstās pēc vienpusēja bronhiolīta vai bronhīta, kas pārciests bērnībā.

Paraseptāla emfizēma ir emfimatozi izmainītu plaušu audu perēklis, kas atrodas blakus sablīvētai saistaudu starpsienai vai pleirai. Tā parasti attīstās fokāla bronhīta vai bronhiolīta rezultātā. Klīniski tā izpaužas kā bullu veidošanās un spontāns pneimotorakss.

Daudz lielāka nozīme ir sekundārai difūzai plaušu emfizēmai. Tās attīstības galvenais cēlonis ir hronisks bronhīts.

Ir zināms, ka mazo bronhu sašaurināšanās un bronhu pretestības palielināšanās notiek gan ieelpas, gan izelpas laikā. Turklāt izelpas laikā pozitīvs intratorakālais spiediens rada papildu saspiešanu jau tā slikti caurejamiem bronhiem un izraisa ieelpotā gaisa aizturi alveolās un spiediena palielināšanos tajās, kas, protams, noved pie pakāpeniskas plaušu emfizēmas attīstības. Būtiska nozīme ir arī iekaisuma procesa izplatībai no mazajiem bronhiem uz elpošanas bronholām un alveolām.

Mazo bronhu lokāla nosprostošanās noved pie nelielu plaušu audu laukumu pārstiepšanās un plānsienu dobumu - bullu - veidošanās, kas atrodas subpleirāli. Ar vairākām bullām plaušu audi tiek saspiesti, kas vēl vairāk saasina sekundārus obstruktīvus gāzu apmaiņas traucējumus. Bullas plīsums noved pie spontāna pneimotoraksa.

Sekundāras difūzas emfizēmas gadījumā plaušu kapilāru tīklojums ir samazināts, un attīstās prekapilāra plaušu hipertensija. Savukārt plaušu hipertensija veicina funkcionējošu mazo artēriju fibrozi.