Alcheimera slimības demence - ārstēšana

Līdz šim Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi četrus acetilholīnesterāzes inhibitorus — takrīnu, donepezilu, rivastigmīnu un galantamīnu — vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanai un NMDA glutamāta receptoru antagonistu memantīnu smagas demences ārstēšanai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrīns

Takrīns (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridīns) bija pirmais holīnesterāzes inhibitors, kas tika apstiprināts lietošanai Alcheimera slimības gadījumā. Tas ir centrāli iedarbojošs, nekonkurējošs, atgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors. Lai gan zāles tika sintezētas 1945. gadā, to spēja inhibēt acetilholīnesterāzi netika atzīta līdz 1953. gadam. Takrīns palēnina simptomu progresēšanu dažiem pacientiem ar Alcheimera slimību, taču, lai sasniegtu terapeitisko devu, nepieciešami vairāki mēneši titrēšanas. Takrīna lietošanu Alcheimera slimības gadījumā ierobežo nepieciešamība lietot zāles četras reizes dienā un bieža zāļu līmeņa serumā kontrole, kā arī hepatotoksicitātes un kuņģa-zarnu trakta blakusparādību risks.

Farmakokinētika

Takrīns labi uzsūcas no zarnām, bet tā biopieejamība var samazināties par 30–40 %, ja to lieto kopā ar pārtiku. Zāļu koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu 1–2 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Līdzsvara stāvokļa koncentrācija tiek sasniegta 24–36 stundas pēc regulāras lietošanas sākuma. Takrīna izkliedes tilpums ir 300 l/kg, un pusperiods ir no 2 līdz 3 stundām. Zāles metabolizējas aknās ar CYP1A2 un HCYP2D6 izoenzīmu palīdzību. Tas tiek hidroksilēts un konjugēts, veidojot 1-hidroksitakrīnu. Tā kā caur nierēm izdalās tikai ļoti neliels takrīna daudzums, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Farmakodinamika

Pamatojoties uz takrīna farmakoloģisko iedarbību, var pieņemt, ka tā terapeitiskais efekts ir saistīts ar acetilholīna koncentrācijas palielināšanos smadzenēs. Sakarība starp takrīna koncentrāciju plazmā un uzņemto zāļu devu ir nelineāra. Takrīna koncentrācija plazmā sievietēm ir divreiz augstāka nekā vīriešiem, iespējams, zemākas CYP1A2 aktivitātes dēļ. Tā kā tabakas dūmu komponenti inducē CYP1A2, takrīna līmenis serumā smēķētājiem ir par trešdaļu zemāks nekā nesmēķētājiem. Takrīna klīrensu vecums neietekmē.

Klīniskie pētījumi

Jāatzīmē ievērojamās atšķirības dažādu klīnisko pētījumu metodoloģiskā pamatotībā, kuros tiek vērtēta takrīna efektivitāte Alcheimera slimības gadījumā. Pirmie pētījumi uzrādīja daudzsološus rezultātus, taču tie netika kontrolēti. Turpmāko pētījumu rezultāti 20. gs. astoņdesmitajos gados bija dažādi metodoloģisku trūkumu dēļ, tostarp nepietiekamu devu vai nepietiekama ārstēšanas ilguma dēļ. Tikai pēc tam, kad divi labi izstrādāti 12 un 30 nedēļu pētījumi pierādīja takrīna efektivitāti, zāles tika apstiprinātas lietošanai.

Problēmas, kas saistītas ar zāļu lietošanu

Lai sasniegtu terapeitisko efektu, takrīna dienas devai jābūt vismaz 80 mg un parasti lielākai par 120 mg. Minimālajam titrēšanas periodam, kas nepieciešams, lai sasniegtu devu 120 mg/dienā, jābūt vismaz 12 nedēļām. Ja rodas kuņģa-zarnu trakta blakusparādības vai paaugstināta transamināžu aktivitāte, titrēšanas periodu var pagarināt. Takrīna lietošana jāpārtrauc, ja aknu transamināžu aktivitāte 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu. Tomēr zāļu lietošanu var atsākt pēc transamināžu līmeņa normalizēšanas, jo šajā gadījumā ievērojams skaits pacientu ar lēnāku titrēšanu var sasniegt devu, kas ir lielāka par sākotnējo devu. Klīniskajos pētījumos netika novēroti letāli iznākumi hepatīta dēļ. Takrīns jālieto piesardzīgi supraventrikulāru sirds aritmiju un kuņģa čūlas gadījumā, jo zāles pastiprina parasimpātisko aktivitāti.

Blakusparādības

Visbiežāk takrīns izraisa blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta. Tās ir dispepsija, slikta dūša, vemšana, caureja, anoreksija un sāpes vēderā. Lietojot zāles, ir nepieciešams regulāri kontrolēt transamināžu aktivitāti, lai savlaicīgi atklātu aknu patoloģiju, taču tā bieži vien paliek asimptomātiska. Lai gan daudzu blakusparādību biežums pacientiem, kuri lietoja takrīnu, bija līdzīgs to biežumam kontroles grupā, kas lietoja placebo, pētījuma pārtraukšana tika novērota ievērojami biežāk grupā, kas lietoja testa zāles.

Mijiedarbība ar zālēm

Kad takrīnu kombinē ar teofilīnu vai cimetidīnu, abu zāļu koncentrācija serumā palielinās, jo tās metabolizē enzīms CYP1A2. Takrīns nomāc butilholīnesterāzes, enzīma, kas nodrošina sukcinilholīna noārdīšanos, aktivitāti, kā rezultātā muskuļu relaksantu iedarbība var būt ilgstoša.

[ 4 ]

Deva

Takrīnu drīkst ordinēt tikai pēc rūpīgas fiziskas izmeklēšanas un aknu transamināžu aktivitātes noteikšanas. Ārstēšanu sāk ar devu 10 mg 4 reizes dienā, pēc tam ik pēc 6 nedēļām devu palielina par 10 mg līdz devai 40 mg 4 reizes dienā. Titrēšanu var ierobežot kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, paaugstināts transamināžu līmenis vai citas nevēlamas blakusparādības. Panesamību var uzlabot, lietojot zāles kopā ar ēdienu, bet biopieejamība samazinās par 30–40%. Ja transamināžu līmenis paaugstinās, devu vairs nedrīkst palielināt, un var būt nepieciešama devas samazināšana. Ja takrīna lietošana tiek pārtraukta ilgāk par 4 nedēļām, ārstēšanu atsāk ar devu 10 mg 4 reizes dienā.

Aknu darbības uzraudzība un atkārtota ievadīšana

Ja pacients labi panes takrīnu, bez būtiskas aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās (alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis nepārsniedz normas augšējo robežu vairāk kā 2 reizes), ieteicams noteikt ALAT aktivitāti reizi 2 nedēļās 16 nedēļas, pēc tam reizi mēnesī 2 mēnešus un pēc tam reizi 3 mēnešos. Ja ALAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu 2-3 reizes, ieteicams veikt šo pētījumu katru nedēļu. Ja ALAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu 3-5 reizes, tad takrīna deva jāsamazina līdz 40 mg dienā un fermentu aktivitāte jākontrolē katru nedēļu. Kad ALAT līmenis normalizējas, var atsākt devas titrēšanu, savukārt transamināžu aktivitāte jānosaka reizi 2 nedēļās. Ja ALAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu 5 reizes, zāļu lietošana jāpārtrauc un jāturpina uzraudzīt iespējamās toksiskā hepatīta pazīmes. Ja rodas dzelte (kopējais bilirubīna līmenis parasti pārsniedz 3 mg/dl) vai paaugstinātas jutības simptomi (piemēram, drudzis), ārstēšana ar takrīnu jāpārtrauc pavisam, to neatsākot. Takrīna hepatotoksiskā efekta pētījumos 88% pacientu varēja atsākt ārstēšanu ar šo zāļu, un 72% gadījumu tika sasniegta lielāka deva nekā tā, pie kuras zāļu lietošana bija jāpārtrauc.

Atsākot takrīna lietošanu, seruma enzīmu līmenis jānosaka katru nedēļu. Kad transamināžu aktivitāte ir atgriezusies normālā stāvoklī, takrīna lietošanu atsāk ar devu 10 mg 4 reizes dienā. Pēc 6 nedēļām devu var palielināt, ja nav nopietnu blakusparādību un transamināžu līmenis nepārsniedz trīs vai vairāk reizes normas augšējo robežu. Kad transamināžu līmenis ir atgriezies normālā stāvoklī, ārstēšanu var atsākt pat tad, ja ALAT līmenis bija līdz pat 10 reizēm virs normas augšējās robežas. Tomēr paaugstinātas jutības pret takrīnu gadījumos, kas izpaužas kā eozinofilija vai granulomatozs hepatīts, zāļu atkārtota lietošana nav atļauta.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Takrīna terapeitiskā iedarbība

Takrīns var pagarināt dzīvildzi pacientiem ar Alcheimera slimību un samazināt nepieciešamību pēc stacionēšanas. Divu gadu novērošana, kurā piedalījās 90% no 663 pacientiem 30 nedēļu ilgā takrīna klīniskajā pētījumā, parādīja, ka tiem, kas lietoja vairāk nekā 80 mg takrīna dienā, bija mazāka iespēja nomirt vai nonākt stacionārā nekā tiem, kas lietoja mazākas zāļu devas (izredžu attiecība > 2,7). Lai gan kontroles grupas trūkums apgrūtina rezultātu vispārināšanu, devas un atbildes reakcijas attiecība padara tos daudzsološus.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesils

Donepezila hidrohlorīds (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indēn-1-monohidrohlorīds) ir otrais acetilholīnesterāzes inhibitors, kas apstiprināts lietošanai Amerikas Savienotajās Valstīs Alcheimera slimības ārstēšanā. Tā priekšrocības salīdzinājumā ar takrīnu ietver iespēju to lietot vienu reizi dienā, būtiskas hepatotoksicitātes neesamību un nepieciešamību regulāri kontrolēt seruma enzīmu aktivitāti. Turklāt nav nepieciešama ilgstoša devas titrēšana, un ārstēšanu var uzsākt nekavējoties ar terapeitisku devu. In vitro donepezils ir relatīvi selektīvs acetilholīnesterāzes bloķēšanā un mazāk ietekmē butilholīnesterāzi.

Farmakokinētika

Lietojot iekšķīgi, donepezila biopieejamība sasniedz 100%, un to neietekmē pārtikas uzņemšana. Zāļu koncentrācija plazmā sasniedz maksimumu 3-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas, un līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 12 l/kg. Donepezils 96% saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu (75%) un skābo alfa1-glikoproteīnu (21%). Līdzsvara stāvokļa plazmas līmenis tiek sasniegts pēc 15 dienām, bet ir iespējama 4-7 reizes lielāka donepezila koncentrācija. Eliminācijas pusperiods ir 70 stundas. Donepezils tiek metabolizēts aknās ar CYP3D4 un CYP2D6 enzīmiem un tiek pakļauts glikuronidācijai. Rezultātā veidojas divi aktīvi metabolīti, divi neaktīvi metabolīti un daudzi mazi metabolīti - visi tie izdalās ar urīnu. Saskaņā ar ražotāja teikto, aknu slimību gadījumā (piemēram, neprogresējošas alkohola cirozes gadījumā) zāļu aknu klīrenss ir samazināts par 20% salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. Nieru slimību gadījumā donepezila klīrenss nemainās.

Farmakodinamika

Donepezils ir nekonkurējošs, atgriezenisks acetilholīna hidrolīzes inhibitors. Tādējādi tas galvenokārt palielina šī neirotransmitera sinaptisko koncentrāciju smadzenēs. Donepezils ir aktīvāks acetilholīnesterāzes inhibitors nekā takrīns un 1250 reizes efektīvāk bloķē acetilholīnesterāzi nekā butilholīnesterāze. Pastāv lineāra korelācija starp iekšķīgi lietotu devu (1–10 mg/dienā) un zāļu koncentrāciju plazmā.

Klīniskie pētījumi

Efektivitāte AD simptomu progresēšanas palēnināšanā ir pierādīta vairākos klīniskajos pētījumos. 12 nedēļu ilgā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar iespējamu Alcheimera slimības diagnozi donepezils 5 mg/dienā izraisīja ievērojamu ADAS-Cog (Alcheimera slimības novērtēšanas skalas/kognitīvo apakšskalas) uzlabojumu, salīdzinot ar placebo. Lietojot mazākas devas (1 mg un 3 mg dienā), būtiska ietekme netika novērota. Citā 12 nedēļu ilgā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā donepezils 5 mg un 10 mg izraisīja ievērojamu ADAS-Cog uzlabojumu, salīdzinot ar placebo. Atšķirības starp 5 mg un 10 mg grupām nebija statistiski nozīmīgas. Pēc 3 nedēļu ilgas zāļu lietošanas pārtraukšanas perioda veiktajā novērošanas pārbaudē donepezilam netika konstatēta terapeitiska iedarbība. Līdz 12. nedēļas beigām pacientiem, kuri lietoja donepezilu, bija arī statistiski nozīmīgs (salīdzinājumā ar placebo grupu) uzlabojums CIВIC-Plus skalā, kas ļauj novērtēt ārsta klīnisko iespaidu, pamatojoties uz sarunas ar pacientu un viņa aprūpētāju rezultātiem.

Donepezila efektivitāte tika pierādīta arī 30 nedēļu ilgā pētījumā, kurā pacientu stāvoklis tika novērtēts, izmantojot ADAS un CIВIC-Plus skalas. Pirmās 24 pētījuma nedēļas ietvēra aktīvu ārstēšanu un tika organizētas pēc dubultmaskēta, placebo kontrolēta principa; pēdējās 6 nedēļas bija zāļu lietošanas pārtraukšanas periods, kas organizēts pēc akla, placebo kontrolēta principa. Pacienti tika nejauši iedalīti trīs grupās, no kurām viena saņēma donepezilu 5 mg dienā devā, otra - 10 mg dienā (pēc nedēļas ilgas 5 mg dienā lietošanas) un trešā - placebo. Līdz 24 nedēļu beigām abās pacientu grupās, kas lietoja donepezilu, tika konstatēta statistiski nozīmīga (salīdzinājumā ar placebo) uzlabošanās saskaņā ar ADAS-Cog un CIВIC-Plus skalām. Nebija būtisku atšķirību starp pacientiem, kas lietoja 5 mg un 10 mg donepezila. Tomēr līdz 6 nedēļu aklā zāļu lietošanas pārtraukšanas perioda beigām nebija būtisku atšķirību ADAS-Cog skalā starp pacientiem, kas lietoja donepezilu un placebo. Tas norādīja, ka donepezils neietekmē slimības gaitu. Nav veikti tieši salīdzinoši takrīna un donepezila pētījumi, taču visaugstākā ADAS-Cog uzlabošanās pakāpe, lietojot donepezilu, bija zemāka nekā, lietojot takrīnu.

Problēmas, kas saistītas ar zāļu lietošanu

Donepezilu neietekmē hepatotoksicitāte. Tā kā donepezils pastiprina parasimpātiskās sistēmas aktivitāti, jāievēro piesardzība, parakstot zāles pacientiem ar supraventrikulāru sirds aritmiju, tostarp vājuma sinusa sindromu. Parasimpatomimētiskās iedarbības dēļ donepezils var izraisīt kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumus un palielināt kuņģa sulas skābumu. Donepezilu terapijas laikā pacienti, kuri lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un kuriem anamnēzē ir peptiska čūla, rūpīgi jāuzrauga kuņģa-zarnu trakta asiņošanas riska dēļ. Lietojot 10 mg dienā, slikta dūša, caureja un vemšana tiek novērota biežāk nekā lietojot 5 mg dienā.

Blakusparādības

Visbiežāk novērotās donepezila blakusparādības ir caureja, slikta dūša, bezmiegs, vemšana, krampji, nogurums un anoreksija (9.6. tabula). Tās parasti ir vieglas un izzūd, turpinot ārstēšanu. Blakusparādības biežāk novērojamas sievietēm un gados vecākiem cilvēkiem. Slikta dūša, caureja un vemšana ir visbiežāk novērotās donepezila blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tiek pārtraukta. Vienā no minētajiem pētījumiem pacienti, kas lietoja 10 mg dienā (pēc nedēļas ilgas 5 mg lietošanas dienā), biežāk pārtrauca ārstēšanu nekā tie, kas lietoja 5 mg dienā. Pētījuma atklātajā fāzē, kad deva pēc 6 nedēļām tika palielināta līdz 10 mg dienā, šīs blakusparādības bija retāk sastopamas nekā pacientiem, kas lietoja ātrāku titrēšanu; to sastopamība bija tāda pati kā pacientiem, kas lietoja 5 mg dienā.

Mijiedarbība ar zālēm

In vitro pētījumi liecina, ka ievērojama daļa no uzņemtajām zālēm saistās ar plazmas olbaltumvielām un var izspiest citas zāles (furosemīdu, varfarīnu, digoksīnu) no to saistīšanās ar olbaltumvielām. Tomēr joprojām nav skaidrs, vai šai parādībai ir klīniska nozīme. Šis jautājums ir ļoti svarīgs, jo daudzi pacienti ar Alcheimera slimību vienlaikus lieto vairākas zāles. Lai gan ražotājs ziņo, ka donepezila saistīšanos ar albumīnu neietekmē furosemīds, varfarīns vai digoksīns, joprojām nav skaidrs, kā mainās donepezila iedarbība pacientiem ar uztura deficītu vai kaheksiju. Ražotājs arī ziņo, ka donepezilam nav būtiskas farmakokinētiskas ietekmes uz varfarīna, teofilīna, cimetidīna, digoksīna darbību, lai gan nav sniegti dati, kas to apstiprinātu. Butilholīnesterāzes blokādes dēļ sukcinilholīna iedarbība var pastiprināties. Zāles, kas inhibē CYP2D6 vai CYP3A4, var inhibēt donepezila metabolismu, kā rezultātā palielinās abu savienojumu līmenis serumā. Turpretī CYP2D6 vai CYP3A4 induktori var palielināt donepezila elimināciju.

Devas un ievadīšana

Donepezils ir pieejams tablešu veidā, kas satur 5 mg un 10 mg donepezila hidrohlorīda. Ārstēšanu ieteicams sākt ar 5 mg devu vienu reizi dienā. Lai mazinātu blakusparādības, kas rodas maksimālās zāļu koncentrācijas laikā, zāles parasti lieto vakarā, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta miega laikā. Klīnisko pētījumu rezultāti neļauj sniegt galīgu atbildi uz jautājumu, vai ir ieteicams palielināt donepezila devu no 5 līdz 10 mg dienā. Lai gan statistiski nozīmīgas atšķirības šo divu devu efektivitātē netika konstatētas, tika konstatēta tendence uz lielāku 10 mg/dienā devas efektivitāti salīdzinājumā ar 5 mg/dienā devu. Pacientam un ārstam kopīgi jāizlemj, vai ir lietderīgi palielināt devu līdz 10 mg/dienā. Pusperiods ir 70 stundas, bet šis rādītājs tika noteikts jauniešiem, un līdzīgi pētījumi nav veikti gados vecākiem cilvēkiem. Tā kā farmakokinētiskās un farmakodinamiskās izmaiņas gados vecākiem pacientiem var izraisīt zāļu pusperioda palielināšanos, šīs vecuma grupas pacientiem vēlams lietot 5 mg/dienā devu. Pieredze rāda, ka devas palielināšana no 5 mg līdz 10 mg dienā jāveic ne agrāk kā 4-6 nedēļas, rūpīgi kontrolējot terapeitisko iedarbību un iespējamās blakusparādības.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamīns

Konkurētspējīgs atgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors, kas neietekmē butirilholīnesterāzi. Turklāt, pateicoties alosteriskajai iedarbībai, tas spēj palielināt nikotīna holīnerģisko receptoru jutību. Daudzcentru pētījumi, kas veikti Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā, parādīja, ka zāles 16 mg/dienā un 24 mg/dienā devās uzlabo ADAS rādītājus, kas atspoguļo runas, atmiņas un motoro funkciju stāvokli. Blakusparādības tika novērotas 13% pacientu, kuri lietoja 16 mg/dienā, un 17% pacientu, kuri lietoja 24 mg/dienā. Pašlaik zāļu lietošanu Alcheimera slimības gadījumā ir apstiprinājusi Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmīns

"Pseidoneatgriezenisks" karbamāta holīnesterāzes inhibitors ar selektīvu iedarbību hipokampā un smadzeņu garozā. 26 nedēļu ilgā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā zāles bija efektīvākas par placebo, labvēlīgi ietekmējot atmiņu un citas kognitīvās funkcijas, kā arī pacienta ikdienas aktivitātes. Lielākām devām (6–12 mg/dienā) bija nozīmīgāka ietekme nekā mazākām devām (1–4 mg). Pēdējās efektivitāte vienā pētījumā neatšķīrās no placebo. Ārstēšanu parasti sāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā, pēc tam, ņemot vērā ietekmi, to var pakāpeniski palielināt līdz 3 mg divas reizes dienā, 4,5 mg divas reizes dienā, 6 mg divas reizes dienā. Intervālam starp devas palielināšanu jābūt vismaz 2–4 nedēļām. Blakusparādības (tostarp svara zudums) rodas aptuveni pusei pacientu, kuri lieto lielas zāļu devas, un 25% gadījumu ir nepieciešama to lietošanas pārtraukšana.

Memantīns ir amantadīna atvasinājums, zemas afinitātes nekonkurējošs NMDA receptoru antagonists un glutamāterģiskās pārnešanas modulators. Dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi ir pierādījuši, ka pacientiem ar Alcheimera slimību ar vidēji smagu vai smagu demenci memantīna terapija palēnina kognitīvo traucējumu progresēšanu, palielina motivāciju, motorisko aktivitāti un neatkarību ikdienas dzīvē, kā arī samazina aprūpētāju slodzi. Memantīna sākotnējā deva ir 5 mg/dienā, ko pēc nedēļas palielina līdz 10 mg/dienā un pēc 2-3 nedēļām līdz 20 mg/dienā, ja efekts nav pietiekams. Pēc tam devu var palielināt līdz 30 mg/dienā, ja nepieciešams.

Eksperimentālas farmakoloģiskās pieejas Alcheimera slimības ārstēšanai

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Holīnesterāzes inhibitori

Fizostigmīns ir īslaicīgas darbības, atgriezeniskas holīnesterāzes inhibitors, kam nepieciešama bieža dozēšana. Tā lietošanu ierobežo biežas perifēras holīnerģiskas blakusparādības, piemēram, slikta dūša un vemšana. Ir izstrādāta ilgstošas darbības fizostigmīna iekšķīgi lietojama zāļu forma, kuras efektivitāte ir pierādīta III fāzes klīniskajos pētījumos, taču tā vairs netiek lietota biežu blakusparādību dēļ.

Eptastigmīns ir ilgstošas darbības fizostigmīna (heptilfizostigmīna) forma, kas ir uzrādījusi zināmu ieguvumu Alcheimera slimības ārstēšanā, lai gan devas-atbildes reakcijas līkne bija apgriezta U veida. Biežo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību un ziņotā agranulocitozes gadījuma dēļ zāles nav ieteicams lietot Alcheimera slimības gadījumā.

Metrifonāts ir neatgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors, kura ķīmiskā struktūra ir līdzīga indīgajām gāzēm. Metrifonāts bloķē acetilholīnesterāzi daudz lielākā mērā nekā butilholīnesterāze. Pašlaik to lieto šistosomiāzes ārstēšanai. In vivo zāles tiek pārveidotas par dihlorvosu, ilgstošas darbības organisko holīnesterāzes inhibitoru. Pētījumi ar dzīvniekiem un agrīnie klīniskie pētījumi ir uzrādījuši daudzsološus rezultātus, taču toksicitātes dēļ zāles pašlaik nav apstiprinātas lietošanai Alcheimera slimības gadījumā.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarīna receptoru agonisti

Līdz šim ir identificēti pieci muskarīna receptoru veidi (M1–M5), kas ir iesaistīti kognitīvo un stājas funkciju kontrolē. Šie receptori ir saistīti ar G-proteīnu un atrodas smadzenēs un autonomajā nervu sistēmā. M1 receptori visbiežāk atrodas smadzeņu zonās, kas atbild par atmiņu un mācīšanos, un tos neietekmē Alcheimera slimības progresēšana. Īpaši interesanti ir M4 receptori, jo to blīvums smadzeņu garozā palielinās Alcheimera slimības gadījumā. Sistēmiski ievadīti muskarīna receptoru agonisti nespēj atdarināt receptoru normālu impulsu stimulāciju, kas, iespējams, ir to samazinātās jutības (desensitizācijas) iemesls. Tomēr saskaņā ar dažiem datiem receptoru tonizējoša stimulācija var būt svarīga uzmanības procesos un nomodā. Muskarīna receptoru agonistu klīniskie pētījumi liecina, ka tiem var būt pozitīva ietekme. Iespējams, ka šīs zāles var būt noderīgākas slimības vēlīnā stadijā, kad presinaptisko holīnerģisko neironu skaits ir ievērojami samazināts, vai kombinācijā ar holīnesterāzes inhibitoriem.

Milamelīns. Nespecifisks muskarīna receptoru daļējs agonists, kas laboratorijas modelī uzlabo kognitīvās funkcijas. Zāles labi panes gan veseli cilvēki, gan pacienti ar Alcheimera slimību. Lai gan milamelīna deva, kas nepieciešama centrālo holīnerģisko sistēmu stimulēšanai, ir mazāka nekā deva, kas nodrošina perifērās holīnerģiskās sistēmas aktivāciju, lietojot zāles, ir iespējamas blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana un sāpīgi vēdera krampji. Pašlaik tiek veikts daudzcentru pētījums par milamelīna lietošanu Alcheimera slimības gadījumā.

Ksanomelīns. Daļējs M1 un M4 receptoru agonists. Pētījumi liecina par kopumā apmierinošu zāļu panesamību, taču dažos gadījumos zāļu lietošana bija jāpārtrauc blakusparādību no kuņģa-zarnu trakta un arteriālas hipotensijas dēļ. III fāzes pētījumā tika konstatēta zināma ksanomelīna pozitīva ietekme uz "nekognitīvajiem" simptomiem. Ir pētīta arī zāļu transdermālā forma.

Nikotīns

Nikotīna acetilholīna receptoriem ir arī svarīga loma kognitīvajās funkcijās. Saistoties ar presinaptiskajiem receptoriem, nikotīns veicina acetilholīna un citu mācīšanās un atmiņas procesos iesaistīto neirotransmiteru izdalīšanos. Pamatojoties uz to, var pieņemt, ka nikotīna receptoru agonisti var būt efektīvi Alcheimera slimības gadījumā.

Patomorfoloģiskie pētījumi un funkcionālā neiroattēlveidošana ir atklājuši nikotīna receptoru skaita samazināšanos pacientiem ar Alcheimera slimību. Kad nikotīns tiek nozīmēts pacientiem ar Alcheimera slimību, samazinās ielaušanās kļūdu skaits. Ārstējot ar nikotīnu, tiek atzīmēta tā blakusparādība uz afektīvo stāvokli. Nikotīnu var ievadīt transdermāli vai intravenozi. Var pieņemt, ka, slimībai progresējot, nikotīna efektivitāte samazināsies - paralēli nikotīna receptoru skaita un jutības samazināšanās.

Neironu nāves mehānismi. Alcheimera slimības ārstēšanas perspektīvas ir saistītas ar tādu zāļu izstrādi, kas var ietekmēt neironu bojājumu un nāves mehānismus.

Citi glutamāta pārnešanu ietekmējošie faktori

Kā minēts, pastiprināta glutamāterģiskā transmisija var veicināt apoptozi un šūnu nāvi. Šī iemesla dēļ aniracetāms un ampakīni var būt noderīgi Alcheimera slimības gadījumā.

Aniracetāms ir pirrolidīna atvasinājums, kas ietekmē metabotropiskos un AMPA jutīgos glutamāta receptorus. Šo receptoru pozitīva modulācija var veicināt holīnerģisko pārraidi. Laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem ar eksperimentāli izraisītiem kognitīviem traucējumiem aniracetāms uzlaboja testu rezultātus. Aniracetāma spēja pozitīvi ietekmēt kognitīvās funkcijas ir pierādīta arī dažos klīniskajos pētījumos, taču šos rezultātus nav apstiprinājuši citi autori. Lietojot zāles, tika novērots apjukums, nogurums, trauksme, nemiers, bezmiegs un dažas citas blakusparādības, taču to dēļ nebija nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu. Zālēm nebija būtiskas ietekmes uz aknu darbību.

Ampakīni. Glutamāta AMPA receptoru skaita samazināšanās pacientu ar Alcheimera slimību smadzenēs var izraisīt kalcija homeostāzes traucējumus un neironu bojājumus. Ampakīni var palielināt AMPA receptoru aktivitāti un veicināt mācīšanās un atmiņas procesus, pastiprinot ilgtermiņa potenciāciju. Placebo kontrolētos II fāzes klīniskajos pētījumos ar ampakīniem, kas veikti ar veseliem pieaugušiem vīriešiem, tika atklāta zāļu spēja uzlabot tūlītēju atcerēšanos. Pašlaik tiek pētīta ampakīna CX-516 drošība un efektivitāte.

Oksidatīvo stresu mazinoši līdzekļi

Brīvo radikāļu oksidēšanās var būt neironu bojājumu cēlonis AD un citu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā. Turklāt brīvie radikāļi var mediēt beta-amiloida toksisko iedarbību Alcheimera slimības gadījumā (Pike, Cotman, 1996). Attiecīgi antioksidantu zāles var būt efektīvas AD gadījumā.

E vitamīns un selegilīns. E vitamīnam un selegilīnam piemīt antioksidanta iedarbība. Divus gadus ilgā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā tika pierādīts, ka pacientiem ar vidēji smagu vai smagu Alcheimera slimību (mērot pēc klīniskās demences vērtēšanas skalas) E vitamīns (2000 SV/dienā) un selegilīns (10 mg/dienā), atsevišķi un kombinācijā, aizkavēja dažus no notikumiem, kas kalpoja par efektivitātes novērtēšanas kritērijiem: nāvi, ievietošanu pansionātā un pašaprūpes funkciju zudumu. Tomēr, lietojot selegilīnu kopā ar E vitamīnu, efekta pastiprināšanās netika novērota. Ne zāles, ne kombinācija neuzlaboja kognitīvās funkcijas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli vai placebo.

Idebenons. Idebenons ķīmiski ir līdzīgs ubihinonam, oksidatīvās fosforilēšanas starpproduktam. Dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā idebenons devās līdz 360 mg/dienā pozitīvi ietekmēja pacientus ar Alcheimera slimību. Pacientiem, kuri lietoja idebenonu, pēc 6 un 12 mēnešu ārstēšanas bija labvēlīgāki ADAS rādītāji (tostarp ADAS-Cog kognitīvā apakšskala) un augstāks klīniskā globālā iespaida rādītājs nekā pacientiem, kuri lietoja placebo. Amerikas Savienotajās Valstīs pašlaik notiek idebenona III fāzes klīniskie pētījumi.

Ginkgo biloba auga ekstrakti, iespējams, ar antioksidanta un antiholesterāzes aktivitāti, ir plaši pārbaudīti Alcheimera slimības gadījumā. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka tiem var būt mērena pozitīva ietekme uz dažām kognitīvajām funkcijām, bet relatīvi maza ietekme uz vispārējo stāvokli. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi par šo zāļu efektivitāti. Kalcija kanālu blokatori. Tā kā kalcija homeostāzes traucējumi var būt viens no neironu bojājumu un nāves mehānismiem, ir veikti kalcija kanālu blokatoru (kalcija antagonistu) klīniskie pētījumi Alcheimera slimības gadījumā.

Nimodipīns. Ir ziņots, ka nimodipīns uzlabo mācīšanās spējas un atmiņu cilvēkiem un laboratorijas dzīvniekiem, lai gan citi autori šos rezultātus nav apstiprinājuši. Iespējams, ka neironi ir selektīvi jutīgi pret noteiktu nimodipīna devu atkarībā no optimālā kalcija līmeņa šūnās. Tādējādi vienā pētījumā ar pacientiem ar Alcheimera slimību atmiņas veiktspēja (bet ne citas kognitīvās funkcijas) uzlabojās, lietojot nimodipīnu relatīvi mazā devā (90 mg/dienā), savukārt, lietojot lielāku devu (180 mg/dienā), zāļu iedarbība neatšķīrās no placebo iedarbības.

Nervu augšanas faktors

Nervu augšanas faktors (NGF) ir viela, kas nepieciešama holīnerģisko neironu izdzīvošanai, reģenerācijai un funkcionēšanai. Neironi NGF transportē retrogrādā virzienā un saistās ar receptoriem smadzeņu priekšējā bazālajā reģionā, hipokampā un smadzeņu garozā. Tas noved pie acetilholīna sintēzes palielināšanās, pateicoties palielinātai acetilholīna transferāzes, enzīma, kas nodrošina šī neirotransmitera sintēzi, ražošanai. NGF neiroprotektīvās īpašības tika atklātas primātiem eksperimentā ar neironu bojājumiem. Vienā no klīniskajiem pētījumiem 3 pacientiem, kuri saņēma NGF intraventrikulāri, tika novērota smadzeņu asinsrites palielināšanās, verbālās atmiņas uzlabošanās un nikotīna receptoru blīvuma palielināšanās. Acīmredzot NGF regulē nikotīna receptoru stāvokli un spēj uzlabot glikozes metabolismu smadzenēs. Tomēr, tā kā tas nespēj iekļūt hematoencefāliskajā barjerā, tā klīniskā izmantošana ir ierobežota. Vielu, kas var iekļūt hematoencefāliskajā barjerā un pastiprināt endogēnā NGF darbību, lietošana var būt efektīva Alcheimera slimības un citu neirodeģeneratīvu slimību gadījumā.

Estrogēni

Estrogēni var novērst amiloīdu nogulsnēšanos smadzenēs un veicināt holīnerģisko neironu izdzīvošanu un augšanu. Neliels placebo kontrolēts pētījums parādīja, ka 17-P-estradiola lietošana 5 nedēļas uzlaboja uzmanību un verbālo atmiņu. Epidemioloģiskie dati netieši apstiprina, ka estrogēni var aizkavēt Alcheimera slimības sākšanos. Prospektīvā pētījumā ar lielu sieviešu grupu, no kurām 12,5% lietoja estrogēnus kā aizstājterapiju pēc menopauzes, tika atzīmēts, ka sievietēm, kuras lietoja estrogēnus, Alcheimera slimība attīstījās vēlākā vecumā nekā sievietēm, kuras nelietoja hormonus. Relatīvais Alcheimera slimības attīstības risks sievietēm, kuras nelietoja estrogēnus pēc menopauzes, bija trīs reizes lielāks nekā sievietēm, kuras lietoja estrogēnus kā aizstājterapiju, pat ņemot vērā etnisko piederību, izglītību un ALOE genotipu. Papildu apstiprinājums estrogēnu pozitīvajai ietekmei tika iegūts pētījumā ar pensionētām sievietēm: tika atzīmēts, ka sievietēm, kuras lietoja estrogēnus, bija mazāks Alcheimera slimības attīstības risks nekā tām, kuras nesaņēma hormonu aizstājterapiju. Pozitīvais rezultāts bija atkarīgs no lietošanas ilguma un estrogēna devas. Sievietēm ar Alcheimera slimību, lietojot estrogēnus, saskaņā ar SPECT datiem tika novērota lēno viļņu aktivitātes smaguma samazināšanās EEG un smadzeņu asinsrites palielināšanās motorajā garozā un bazālajā frontālajā garozā. Sievietēm ar Alcheimera slimību Mini-Mental State Examination (MMSE) rādītāji palielinājās 3 un 6 nedēļas pēc estrogēna lietošanas uzsākšanas. Tomēr divos nesenos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos neizdevās apstiprināt, ka estrogēns palēnina Alcheimera slimības progresēšanu.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinēta ārstēšana

Tā kā Alcheimera slimības patogeneze acīmredzami ir daudzfaktorāla, šķiet loģiski tās ārstēšanai izmantot vairāku zāļu kombināciju. Iespējams, ka nākotnē Alcheimera slimības ārstēšanai tiks izmantota kombinēta (multimodāla) pieeja, līdzīga tai, ko pašlaik izmanto arteriālas hipertensijas, sirds slimību, vēža un AIDS ārstēšanā. 30 nedēļu ilga takrīna pētījuma rezultātu retrospektīva analīze parādīja, ka sievietēm, kuras vienlaikus lietoja estrogēnus, tika novērots nozīmīgāks funkcionālo un kognitīvo rādītāju uzlabojums. Ir pierādījumi par holīnesterāzes inhibitoru un glutamāterģiskā medikamenta memantīna kombinācijas pozitīvo ietekmi. Tomēr tikai prospektīvs pētījums par holīnesterāzes inhibitoru kombinācijām ar estrogēniem, memantīnu vai citām zālēm ļaus mums noteikt to efektivitāti un ieteikt tās kā standarta terapiju. Divu vai vairāku zāļu kombinācija ne vienmēr noved pie pastiprinātas iedarbības. Piemēram, E vitamīna un selegilīna pētījums parādīja, ka katra zāle bija pārāka par placebo vairākos "nekognitīvos" rādītājos, bet, kombinējot zāles, papildu ieguvums netika novērots. Kombinētā terapija Alcheimera slimības gadījumā ietver ne tikai vairāku zāļu kombinēšanu, bet arī zāļu terapijas apvienošanu ar psihosociālām intervencēm, lai koriģētu kognitīvos un uzvedības traucējumus, kas rodas Alcheimera slimības gadījumā.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]