Demence Alcheimera slimības gadījumā - kas notiek?

Makroskopiskas izmaiņas Alcheimera slimības gadījumā ietver difūzu smadzeņu atrofiju ar konvolūciju apjoma samazināšanos un rievu paplašināšanos. Pacientu ar Alcheimera slimību patohistoloģiskā izmeklēšanā atklājas senilas plāksnes, neirofibrilāri sapītie un neironu skaita samazināšanās. Līdzīgas izmaiņas ir iespējamas arī normālā smadzeņu novecošanās gadījumā, taču Alcheimera slimībai raksturīga to kvantitatīva izpausme un lokalizācija, kam ir diagnostiska nozīme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Holīnerģiskās sistēmas

Alcheimera slimības gadījumā ir traucēta holīnerģisko sistēmu darbība smadzenēs. Ir konstatēta negatīva korelācija starp acetilholīna transferāzes (fermenta, kas atbild par acetilholīna sintēzi) pēcnāves aktivitāti un demences smagumu, kas noteikts, izmantojot īpašas skalas neilgi pirms nāves. Alcheimera slimības gadījumā ir novērota holīnerģisko neironu selektīva nāve. Gan laboratorijas dzīvniekiem, gan cilvēkiem ir konstatēta antiholīnerģisku zāļu negatīva ietekme uz atmiņas testu rezultātiem. Tajā pašā laikā zāļu, kas pastiprina holīnerģisko aktivitāti, lietošana uzlaboja testu rezultātus laboratorijas dzīvniekiem un cilvēkiem ar strukturālām izmaiņām smadzenēs vai tiem, kas bija pakļauti antiholīnerģisku zāļu iedarbībai. Novājinātas holīnerģiskās sistēmas aktivitātes lomu Alcheimera slimības patogenezē apstiprina arī holīnesterāzes inhibitoru, enzīma, kas nodrošina acetilholīna metabolisko noārdīšanos, klīnisko pētījumu pozitīvie rezultāti.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerģiskās sistēmas

Neiroķīmiskās izmaiņas Alcheimera slimības gadījumā ir sarežģītas. Holīnerģiskās aktivitātes izmaiņas var pastiprināt citu neirotransmiteru sistēmu disfunkcija. Klonidīns, kas ir presinaptisko alfa2-adrenerģisko receptoru agonists, var traucēt frontālās garozas darbību. Alfa2-adrenerģisko receptoru antagonisti (piemēram, idazoksāns) palielina norepinefrīna izdalīšanos, bloķējot presinaptiskos receptorus. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka holīnesterāzes inhibitori uzlabo mācīšanās spējas, un presinaptisko alfa2-adrenerģisko receptoru blokāde var pastiprināt šo efektu. Tādējādi laboratorijas dzīvniekiem, kuriem tika ievadīta acetilholīnesterāzes inhibitoru subsliekšņa deva kombinācijā ar alfa2-adrenerģisko receptoru antagonistiem, tika novērota mācīšanās spēju palielināšanās. Šīs zāļu kombinācijas klīniskie pētījumi pašlaik notiek.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Neironu nāves mehānismi

Uzbudinošās aminoskābes

Ierosinošajām aminoskābēm (EAA) var būt nozīmīga loma Alcheimera slimības patogenezē. Ir noskaidrots, ka apoptoze (ieprogrammēta šūnu nāve) var rasties smadzeņu glutamāterģisko sistēmu pastiprinātas aktivitātes rezultātā. Hipokampā, kortikokortikālajās un kortiko-striatālajās projekcijās tiek konstatēta augsta glutamāta un aspartāta koncentrācija. Glutamāta receptoru aktivācija noved pie ilgstošas potenciācijas, kas var būt atmiņas pēdu veidošanās pamatā. Šo receptoru hiperstimulācija var izraisīt neirotoksisku efektu. Ir identificēti trīs jonotropisko EAA receptoru veidi: NMDA, AMPA un ikaināts. NMDA receptorus, kuriem ir svarīga loma atmiņas un mācīšanās procesos, var stimulēt glutamāts un aspartāts, savukārt pati NMDA ir glutamīnskābes ķīmiskais analogs. Glutamāta stimulācijas ietekmi uz NMDA receptoru allosteriski modulē receptoru vietas, kas mijiedarbojas ar poliamīnu un glicīnu. Ar NMDA receptoru saistītais kalcija kanāls tiek bloķēts ar magnija joniem sprieguma atkarīgā veidā. NMDA receptoru antagonistiem, kas iedarbojas tikai pēc receptoru aktivācijas, ir arī saistīšanās vieta jonu kanālā. Gan NMDA, gan AMPA receptoru antagonistu neiroprotektīvās īpašības ir pierādītas laboratorijas dzīvniekiem.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidatīvais stress

Oksidēšanās ar brīvo radikāļu veidošanos var būt vismaz daļēji atbildīga par neironu bojājumiem Alcheimera slimības un citu neirodeģeneratīvo slimību gadījumā. Tiek uzskatīts, ka B-amiloida toksisko iedarbību Alcheimera slimības gadījumā mediē brīvie radikāļi. Brīvo radikāļu iznīcinātāji un citas zāles, kas kavē neironu oksidatīvos bojājumus (piemēram, imūnsupresanti, kas kavē neirodeģeneratīvajā procesā iesaistīto faktoru transkripciju), varētu būt nozīmīgas Alcheimera slimības ārstēšanā nākotnē.

Kalcijs

Kalcijs ir ķīmisks kurjers, kam ir būtiska loma neironu darbībā. Turklāt neironu bojājumus var izraisīt kalcija homeostāzes traucējumi. Pētījumos, kas veikti gan ar laboratorijas dzīvniekiem, gan cilvēkiem, ir pierādīts, ka nimodipīns (bet ne citi kalcija kanālu blokatori) uzlabo atmiņu un mācīšanās spējas.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Iekaisums

Iekaisuma mehānismu iesaistīšanos Alcheimera slimības patogenezē apliecina epidemioloģiskie dati, iekaisuma faktoru noteikšana neirodeģenerācijas zonās, kā arī dati, kas iegūti in vitro un laboratorijas dzīvniekiem. Tādējādi ir noskaidrots, ka Alcheimera slimība retāk sastopama pacientiem, kuri ilgstoši lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), kā arī tiem, kuri tiek ārstēti no reimatoīdā artrīta. Prospektīvā pētījumā Baltimorā (ASV) tika atklāts zemāks Alcheimera slimības attīstības risks personām, kuras lieto NPL ilgāk par 2 gadiem, salīdzinot ar vecumam atbilstošu kontroles grupu, un jo ilgāk viņi lietoja NPL, jo zemāks bija slimības risks. Turklāt disharmoniskiem dvīņu pāriem, kuriem bija Alcheimera slimības risks, NPL lietošana samazināja slimības attīstības risku un aizkavēja tās izpausmes brīdi.

Starp iekaisuma procesa marķieriem Alcheimera slimības neirodeģenerācijas zonās tiek atklāti interleikīni IL-1 un IL-6, aktivētā mikroglija, Clq (komplementa kaskādes agrīna sastāvdaļa) un akūtās fāzes reaģenti. Pētījumi ar audu kultūrām in vitro un laboratorijas dzīvniekiem apstiprina koncepciju, ka iekaisuma faktori var piedalīties AD patogenezē. Piemēram, transgēnu peļu modelī tika pierādīts, ka palielināta IL-6 ražošana ir saistīta ar neirodeģenerācijas attīstību, un β-amiloida toksicitāti pastiprina Clq, kas mijiedarbojas ar to un veicina tā agregāciju. Dažādās šūnu kultūrās IL-2 palielina amiloida prekursora proteīna ražošanu un pastiprina β-amiloida 1-42 toksisko iedarbību.

Amiloido olbaltumvielu metabolisms

Saskaņā ar Selkoe ierosināto amiloīda kaskādes hipotēzi, amiloīda veidošanās ir Alcheimera slimības patogenēzes sākumposms. Neirītiskas plāksnes, kas satur amiloīdu, Alcheimera slimības gadījumā atrodas tajās smadzeņu zonās, kas ir iesaistītas atmiņas procesos, un šo plāksnīšu blīvums ir proporcionāls kognitīvo traucējumu smagumam. Turklāt Alcheimera slimības pamatā esošās ģenētiskās mutācijas ir saistītas ar palielinātu amiloīda veidošanos un nogulsnēšanos. Turklāt pacientiem ar Dauna sindromu, kuriem Alcheimera slimība attīstās līdz 50 gadu vecumam, amiloīda nogulsnes smadzenēs veidojas jau agrīnā vecumā - ilgi pirms citu Alcheimera slimībai raksturīgu patomorfoloģisku izmaiņu attīstības. In vitro beta-amiloīds bojā neironus, aktivizē mikrogliju un iekaisuma procesus, un β-amiloīda veidošanās bloķēšana novērš toksisko iedarbību. Transgēnām pelēm, kurām ir ievadīts mutants cilvēka gēns amiloīda prekursora proteīnam, attīstās daudzas Alcheimera slimības patoloģiskās pazīmes. No farmakoloģiskā viedokļa amiloīda kaskādes sākotnējais solis ir potenciāls mērķis terapeitiskai iejaukšanās Alcheimera slimības gadījumā.

Tau olbaltumvielu metabolisms

Neirofibrilārie sapīkumi ir vēl viens raksturīgs Alcheimera slimības histopatoloģisks marķieris, taču tie ir sastopami arī vairākās citās neirodeģeneratīvās slimībās. Sapīkumi sastāv no pārotiem pavedieniem, kas veidojas tau proteīna patoloģiskas agregācijas rezultātā. Tie galvenokārt atrodas aksonos. Tau proteīna patoloģiskā fosforilēšanās var izjaukt mikrotubulu sistēmas stabilitāti un piedalīties sapīkumu veidošanā. Fosforilēts tau proteīns ir atrodams hipokampā, parietālajā un frontālajā garozā, tas ir, tajās zonās, kuras skārusi Alcheimera slimība. Zāles, kas ietekmē tau proteīna metabolismu, var aizsargāt neironus no iznīcināšanas, kas saistīta ar sapīkumu veidošanos.

Ģenētika un molekulārā bioloģija

Daži Alcheimera slimības gadījumi ir saistīti ar mutācijām gēnos, kas kodē presenilīnu-1, presenilīnu-2 un amiloīda prekursora proteīnu. Citi genotipi, piemēram, APOE-e4, ir saistīti ar paaugstinātu Alcheimera slimības attīstības risku. Apolipoproteīna E (APOE) gēnam ir trīs alēles, kas atrodas 19. hromosomā: APOE-e2, APOE-e3 un APOE-e4. APOE-e4 alēle biežāk tiek konstatēta gados vecākiem cilvēkiem, kas ievietoti pansionātos. Dažos pētījumos APOE-e4 alēles klātbūtne pacientiem ar vēlīnu Alcheimera slimības sākumu bija saistīta ar paaugstinātu slimības attīstības risku, agrāku nāves vecumu un smagāku slimības gaitu, taču citi pētnieki šos datus neapstiprināja.