Autosomāli recesīvais hiper IgM sindroms: cēloņi, simptomi, diagnostika, ārstēšana

Autosomāli recesīvs hiper IgM sindroms, kas saistīts ar aktivējošas citidīna deamināzes deficītu (HIGM2)

Pēc X hromosomu saistītā hiper-IgM sindroma molekulārā pamata atklāšanas parādījās apraksti par vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem ar normālu CD40L ekspresiju, paaugstinātu uzņēmību pret bakteriālām, bet ne oportūnistiskām infekcijām, un dažās ģimenēs autosomāli recesīvu iedzimtības modeli. 2000. gadā Revy et al. publicēja šādas pacientu grupas ar hiper-IgM sindromu pētījuma rezultātus, kas atklāja mutāciju gēnā, kas kodē aktivācijas inducējamo citidīna deamināzi (AICDA).

Aktivācijas inducējamais citidīna deamināzes (AICDA) gēns, kas atrodas 12.p13 hromosomā, sastāv no 5 eksoniem un kodē olbaltumvielu, kas sastāv no 198 aminoskābēm. Mutācijas, visbiežāk homozigotas, reti heterozigotas, galvenokārt atrodamas 3. eksonā.

AID pieder citidīna deamināžu saimei. AID ir RNS rediģēšanas enzīms, kas iedarbojas uz vienu vai vairākiem kurjera RNS substrātiem. Tomēr nesen ir iegūti pārliecinoši pierādījumi par citidīna deamināzes tiešu iedarbību uz DNS. Sekojot šim modelim, tika ierosināts, ka AID pārvērš dezoksicitidīnu (dC) par dezoksiuridīnu (dU) vienā DNS virknē. Tagad ir zināms, ka AID nepieciešama mijiedarbība ar specifiskiem koenzīmiem, lai inducētu klases slēdža rekombināciju. Ir arī pierādīts, ka klases slēdža rekombinācijas bloķēšana notiek pirms divpavedienu DNS pārrāvuma mu slēdža reģionā. Tādējādi precīzs AID funkcijas mehānisms nav labi izprasts, lai gan šī enzīma svarīgā loma imūnglobulīnu klases slēdža rekombinācijā un somatiskajā hipermutācijā ir acīmredzama.

Simptomi

Pacientiem ar AID deficītu slimība sākas agrā bērnībā, un klīnisko ainu galvenokārt raksturo atkārtotas elpceļu un kuņģa-zarnu trakta bakteriālas infekcijas. Tomēr, ņemot vērā vieglāku klīnisko fenotipu, jo šajā pacientu grupā nav oportūnistisku infekciju, daudziem no viņiem imūndeficīts tiek diagnosticēts pēc 20 gadu vecuma. Līdzīgi kā pacientiem ar CD40 mutāciju, pacientiem ar AID deficītu ir ievērojami samazināts IgG un IgA līmenis, un normāls vai paaugstināts IgM līmenis. Specifiskas IgG antivielas pret T-atkarīgo olbaltumvielu antigēniem nav, bet ir IgM izohemoaglutinīni.

^CD19+ B limfocītu un CD27 ⁺ atmiņas B šūnu skaits ir normāls, un T šūnu imunitāte parasti ir saglabājusies. Raksturīga klīniskā pazīme šiem pacientiem ir limfoīdo audu hiperplāzija ar milzu germināliem centriem, kas sastāv no proliferējošiem B limfocītiem, kuri vienlaikus ekspresē IgM, IgD un CD38.

Diagnostika

AID deficīta diagnoze jāparedz pacientiem ar patoloģisku seruma imūnglobulīnu līmeni, kas atbilst hiper-IgM sindromam, kombinācijā ar normālu CD40 ligandu ekspresiju un perifēro asiņu limfocītu nespēju producēt citas imūnglobulīnu klases, nevis IgM, ja tos stimulē in vitro ar anti-CD40 un limfokīniem. Diagnozes molekulāro apstiprinājumu var panākt tikai, atklājot mutāciju AID gēnā.

Ārstēšana

Regulāra aizstājterapija ar intravenozu imūnglobulīnu (400–600 mg/kg/mēnesī) samazina infekcijas izpausmju biežumu, bet neietekmē limfoīdo hiperplāziju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]