Autoimūnais hepatīts - cēloņi un patoģenēze

Autoimūnā hepatīta cēlonis nav zināms. Imūnās izmaiņas ir acīmredzamas. Seruma gamma globulīnu līmenis ir ārkārtīgi augsts. Pozitīvi LE šūnu testa rezultāti aptuveni 15% pacientu noveda pie termina "lupoīdais hepatīts". Audu antivielas tiek konstatētas ievērojamai daļai pacientu.

Hronisks (lupoīds) hepatīts un klasiskā sistēmiskā sarkanā vilkēde nav identiskas slimības, jo klasiskā vilkēde reti uzrāda izmaiņas aknās. Turklāt pacientiem ar sistēmisko sarkano vilkēdi asinīs nav antivielu pret gludajiem muskuļiem un mitohondrijiem.

Autoimūnā hepatīta patoģenēzē svarīga loma ir imūnregulācijas defektiem, jo īpaši limfocītu T-supresora funkcijas samazināšanās un dažādu autoantivielu parādīšanās. Šīs antivielas tiek fiksētas uz hepatocītu membrānas, kā rezultātā tiek radīti apstākļi antivielu atkarīgu citotoksisku reakciju attīstībai, kas bojā aknas un izraisa imūnsistēmas iekaisuma attīstību.

Imūnsistēmas un autoantivielas

Autoimūns hronisks hepatīts ir slimība ar imūnsistēmas regulācijas traucējumiem, ko raksturo supresoru (regulējošo) T šūnu defekts. Tā rezultātā rodas autoantivielas pret hepatocītu virsmas antigēniem. Nav zināms, vai imūnsistēmas regulācijas aparāta defekts ir primārs vai iegūto audu antigēnu struktūras izmaiņu sekas.

Mononukleārā infiltrāta portāla zonā sastāvā ir B limfocīti un T helperšūnas ar relatīvi retām citotoksiskām/supresorām šūnām. Tas atbilst uzskatam, ka antivielu atkarīgā citotoksicitāte ir galvenais efektora mehānisms.

Pacientiem ir pastāvīgi augsts cirkulējošo masalu vīrusa antivielu līmenis, iespējams, imūnsistēmas hiperfunkcijas, nevis pastāvīga vīrusa reaktivācijas dēļ.

Hepatocītu membrānas mērķa antigēna daba vēl jānoskaidro. Šķiet, ka viens no iespējamiem antigēniem, aknu membrānas proteīns (LMP), spēlē nozīmīgu lomu pakāpeniskās nekrozes attīstībā. Ir pierādīta šūnu mediēta imunitāte pret membrānu proteīniem. Perifēro asiņu T šūnas, kas aktivizētas pret aknu membrānām, var būt svarīgas autoimūnā uzbrukumā hroniska hepatīta gadījumā.

Pacientu serumā tiek konstatēts liels skaits autoantivielu. To loma slimības patogenezē un gaitā nav zināma, taču tām ir liela diagnostiskā vērtība. Nav acīmredzamu datu, kas apstiprinātu, ka antivielas pret šūnu antigēniem var patstāvīgi izraisīt autoimūnu uzbrukumu.

Antinukleārās antivielas ir aptuveni 80% pacientu serumā. Homogēnie (difūzie) un "raibie" imunofluorescences modeļi ir līdzvērtīgi. "Raibais" modelis biežāk sastopams jauniem pacientiem ar augstu seruma transamināžu līmeni.

Divpavedienu DNS saturs palielinās visu veidu hroniska hepatīta gadījumā, un visaugstākie titri tiek novēroti pacientiem ar autoimūnu hepatītu, kuriem tas izzūd pēc kortikosteroīdu terapijas. Tā ir nespecifiska iekaisuma aktivitātes izpausme.

Antivielas pret gludajiem muskuļiem (aktīnu) ir aptuveni 70% pacientu ar autoimūnu hepatītu un tiek atklātas aptuveni 50% pacientu ar PBC. Tās tiek atklātas arī zemā titrā akūta A un B hepatīta vai infekciozas mononukleozes gadījumā. Titri, kas pārsniedz 1:40, tiek atklāti reti, izņemot autoimūnu hronisku I tipa hepatītu. Antivielas pieder pie IgM klases, antigēns ir pret gludo un skeleta muskuļu S-aktīnu. Tas ir atrodams arī aknu šūnu membrānā un citoskeletā. Tādēļ antivielu parādīšanos pret gludajiem muskuļiem var uzskatīt par aknu šūnu bojājumu sekām.

Antivielas pret cilvēka asialoglikoproteīna receptoru. Antigēns ir aknu specifiskā proteīna (LSP) sastāvdaļa. Tā klātbūtne ir cieši saistīta ar iekaisumu un hepatīta aktivitāti.

Antimitohondriju antivielas parasti nav vai to titrs ir ļoti zems.

Ģenētika

Tāpat kā citu autoimūnu slimību gadījumā, pacientu vidū dominē sievietes (8:1). Slimība var būt iedzimta.

Efektoru T limfocīti atpazīst antigēnu tikai tad, ja to prezentē autologas HLA molekulas uz bojātu hepatocītu virsmas. Izšķiroša ir mijiedarbība starp HLA molekulām, to gultnes reģionā prezentētajiem antigēnajiem peptīdiem un T šūnu receptoriem. Dažas alēles HLA lokusos norāda uz indivīdu noslieci uz atbilstošo slimību. Tiek mantota tikai nosliece, nevis pati slimība, ko var "izraisīt" antigēns.

Galvenais histokompatibilitātes komplekss (MHC) atrodas 6. hromosomas īsajā atzarā. MHC I un II klases gēni ir ļoti polimorfi. Baltajiem cilvēkiem I tipa autoimūnais hepatīts ir saistīts ar HLA-A1-B8-DR3 vai HLA-DR4. Japāņiem šī slimība galvenokārt ir saistīta ar HLA-DR4. Informācija par II tipa autoimūno hepatītu ir ierobežota. HLA II klases hipervariabla reģiona analīze ir parādījusi, ka baltajiem cilvēkiem lizīns 71. pozīcijā ir kritiski svarīgs I tipa autoimūnā hepatīta attīstībai, savukārt japāņiem svarīga ir 13. pozīcija.

Komplementu kodējošie gēni arī ir polimorfi un ir pazīstami kā HLA III klases gēni. HLA III klases C4A-QO alēle ir ievērojami paaugstināta I un II tipa autoimūnā hepatīta gadījumā. Nākotnē HLA tipizēšana varētu tikt izmantota, lai noteiktu uzņēmību pret autoimūnu hronisku hepatītu. Tomēr turpmākai attīstībai ir svarīgi noskaidrot antigēnā peptīda raksturu HLA gultnē, kas tiek prezentēta limfocītiem.

Morfoloģiskās izmaiņas aknās

Morfoloģiskais attēls atbilst smagam hroniskam hepatītam. Procesa aktivitāte tiek izteikta nevienmērīgi, un dažas zonas var būt praktiski normālas.

1. zonā redzami šūnu infiltrāti, galvenokārt limfocītu un plazmas šūnu, kas iekļūst starp aknu šūnām. Pastiprināta starpsienu veidošanās izolē aknu šūnu grupas rozetēs. Nav taukainās deģenerācijas. Redzamas kolapsa zonas. Parenhīmā tiek ievadīti saistaudi. Ciroze attīstās strauji, parasti makronodulāra tipa. Acīmredzot hronisks hepatīts un ciroze attīstās gandrīz vienlaikus.

Laika gaitā procesa aktivitāte samazinās, samazinās šūnu infiltrācija un pakāpienveida nekrožu skaits, un šķiedru audi kļūst blīvāki. Autopsijas laikā, progresējošos gadījumos, tiek atzīmēta neaktīva ciroze. Tomēr vairumā gadījumu rūpīga meklēšana ļauj noteikt pakāpienveida nekrozes zonas un rozetes veidošanos mezglu perifērijā.

Lai gan iekaisums un nekroze remisijas laikā var pilnībā izzust un slimība dažādu laika periodu paliek neaktīva, reģenerācija ir nepietiekama, jo perilobulārā arhitektūra neatgriežas normālā stāvoklī un bojājumu modelis joprojām ir nosakāms vēlākos posmos.

Slimības sākumā ciroze attīstās tikai trešdaļai pacientu, bet parasti tā tiek atklāta 2 gadus pēc tās sākuma. Atkārtotas nekrozes epizodes, kam seko stromas kolapss un fibroze, saasina cirozi. Laika gaitā aknas kļūst mazas un piedzīvo makroskopiskas cirotiskas izmaiņas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]