Autoimūna limfoproliferatīvais sindroms

Autoimūnais limfoproliferatīvais sindroms (ALPS) ir slimība, ko izraisa iedzimti Fas mediētas apoptozes defekti. Tā tika aprakstīta 1995. gadā, bet kopš 20. gadsimta 60. gadiem slimība ar līdzīgu fenotipu ir pazīstama kā KanaLe-Smita sindroms.

Slimību raksturo hroniska neļaundabīga limfoproliferācija un hipergammaglobulinēmija, ko var kombinēt ar dažādām autoimūnām slimībām.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenesis

Apoptoze jeb fizioloģiskā šūnu nāve ir viens no neatņemamiem organisma homeostāzes uzturēšanas mehānismiem. Apoptoze attīstās dažādu signālmehānismu aktivācijas rezultātā. Apoptozei, ko mediē Fas receptoru (CD95) aktivācija to mijiedarbības laikā ar atbilstošo ligandu (Fas ligandu, FasL), ir īpaša loma hematopoēzes sistēmas un imūnsistēmas regulēšanā. Fas atrodas uz dažādām hematopoētiskajām šūnām; augsta Fas receptora ekspresija ir raksturīga aktivētiem limfocītiem. Fasl galvenokārt ekspresē CD8+ T limfocīti.

Fas receptora aktivācija ietver virkni secīgu intracelulāru procesu, kas izraisa šūnas kodola dezorganizāciju, DNS denaturāciju un izmaiņas šūnas membrānā, kas noved pie tās sadalīšanās vairākos fragmentos, neizdalot lizosomu enzīmus ekstracelulārajā vidē un neizraisot iekaisumu. Apoptotiskā signāla pārraidē uz kodolu piedalās vairāki enzīmi, ko sauc par kaspāzēm, tostarp kaspāze 8 un kaspāze 10.

Fas mediētā apoptoze spēlē svarīgu lomu šūnu ar somatiskām mutācijām, autoreaktīviem limfocītiem un limfocītiem, kas ir izpildījuši savu lomu normālā imūnreakcijā, eliminācijā. Traucēta T limfocītu apoptoze noved pie aktivētu T šūnu, kā arī tā saukto dubultnegatīvo T limfocītu, kas ekspresē T šūnu receptoru ar a/b ķēdēm (TCRa/b), paplašināšanās, bet kuriem nav ne CD4, ne CD8 molekulu. Bojāta programmēta B šūnu nāve kombinācijā ar paaugstinātu interleikīna 10 (IL-10) līmeni izraisa hipergammaglobulinēmiju un palielinātu autoreaktīvo B limfocītu izdzīvošanu. Klīniskās sekas ir pārmērīga limfocītu uzkrāšanās asinīs un limfoīdos orgānos, paaugstināts autoimūnu reakciju un audzēja augšanas risks.

Līdz šim ir identificēti vairāki molekulāri defekti, kas izraisa apoptozes mazspēju un ALL attīstību. Tās ir mutācijas Fas, FasL, kaspāzes 8 un kaspāzes 10 gēnos.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi autoimūna limfoproliferatīvais sindroms.

ALPS raksturo liela klīnisko izpausmju spektra un gaitas smaguma mainība, un arī klīniskās izpausmes vecums var svārstīties atkarībā no simptomu smaguma pakāpes. Ir zināmi autoimūnu izpausmju debijas gadījumi pieaugušā vecumā, kad tika diagnosticēts ALPS. Limfoproliferatīvā sindroma izpausmes ir klātesošas jau no dzimšanas, palielinoties visām limfmezglu grupām (perifērajiem, intratorakālajiem, intraabdominālajiem), palielinoties liesas un bieži vien arī aknu izmēram. Limfoīdo orgānu izmērs dzīves laikā var mainīties, dažreiz to palielināšanās tiek novērota ar interkurentām infekcijām. Limfmezgliem ir normāla konsistence, dažreiz blīvi; nesāpīgi. Ir zināmi smagi hiperplastiskā sindroma izpausmju gadījumi, kas imitē limfomu, ar perifēro limfmezglu palielināšanos, kas noved pie kakla deformācijas, intratorakālo limfmezglu hiperplāzijas līdz pat kompresijas sindroma attīstībai un elpošanas mazspējai. Ir aprakstīti limfoīdi infiltrāti plaušās. Tomēr daudzos gadījumos hiperplastiskā sindroma izpausmes nav tik dramatiskas, un ārsti un vecāki tās nepamana. Arī splenomegālijas pakāpe ir diezgan mainīga.

Slimības smagumu galvenokārt nosaka autoimūnas izpausmes, kas var attīstīties jebkurā vecumā. Visbiežāk sastopamas dažādas imūnās hemopātijas - neitropēnija, trombocitopēnija, hemolītiskā anēmija, kas var kombinēties divu un trīs līniju citopēnijas veidā. Var rasties vienreizēja imūnās citopēnijas epizode, taču tās bieži ir hroniskas vai atkārtotas.

Citas, retākas autoimūnas izpausmes var būt autoimūns hepatīts, artrīts, sialadenīts, iekaisīga zarnu slimība, eritēma nodosum, panikulīts, uveīts un Giltēna-Barē sindroms. Turklāt var novērot dažādus ādas izsitumus, galvenokārt nātreni, subfebrilus izsitumus vai drudzi, kas nav saistīti ar infekcijas procesu.

Pacientiem ar autoimūnu limfoproliferatīvu sindromu ir palielināta ļaundabīgo audzēju sastopamība salīdzinājumā ar vispārējo populāciju. Ir aprakstīti hemoblastozes, limfomas un cieto audzēju (aknu un kuņģa karcinomas) gadījumi.

[ 8 ]

Veidlapas

1999. gadā tika ierosināta autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma darba klasifikācija, pamatojoties uz apoptozes defekta veidu:

• ALP5 0 - pilnīgs CD95 deficīts, kas rodas homozigotas nulles mutācijas (homozigotas nuLl mutācijas) rezultātā Fas/CD95 gēnā;
• ALPS I - signāla pārraides defekts caur Fas receptoru.
  • Šajā gadījumā ALPS la ir Fas receptora defekta sekas (heterozigota mutācija Fas gēnā);
  • ALPS lb ir Fas liganda (FasL) defekta sekas, kas saistītas ar mutāciju atbilstošajā gēnā — FASLG/CD178;
  • ALPS Ic ir jaunatklātas homozigotas mutācijas FA5LG/CD178 gēnā rezultāts;
• ALPS II - intracelulārās signāla pārraides defekts (mutācija kaspāzes 10 gēnā - ALPS IIa, kaspāzes 8 gēnā - ALPS IIb);
• ALPS III — molekulārais defekts nav identificēts.

Mantojuma veids

ALPS 0. tips, pilnīgs CD95 deficīts, ir aprakstīts tikai dažiem pacientiem. Tā kā heterozigotiem ģimenes locekļiem nav ALPS fenotipa, ir ierosināts autosomāli recesīvs iedzimtības modelis. Tomēr nepublicēti dati no ģimenes ar ALPS 0. tipu pilnībā neatbilst šim pieņēmumam. Zinātnieki ir atklājuši, ka daudzas, ja ne visas, mutācijas ir dominējošas, un ka homozigotas gadījumā tās izraisa smagāku slimības fenotipu.

ALPS I tipa gadījumā iedzimtības modelis ir autosomāli dominējošs, ar nepilnīgu penetranci un mainīgu ekspresivitāti. Jo īpaši ALPS1a gadījumā ir aprakstīti homozigotības vai kombinētas heterozigotības gadījumi, kuros abos alēlos tiek noteiktas dažādas Fas gēna mutācijas. Šiem gadījumiem raksturīga smaga gaita ar pirmsdzemdību vai jaundzimušo izpausmēm (augļa hidrops, hepatosplenomegālija, anēmija, trombocitopēnija). Turklāt tika konstatēta korelācija starp klīnisko simptomu smagumu un Fas gēna mutācijas veidu; smagāka gaita raksturīga mutācijai intracelulārajā domēnā. Kopumā visā pasaulē ir aprakstīti vairāk nekā 70 pacienti ar ALPS la. FasL mutācija pirmo reizi tika aprakstīta pacientam ar sistēmiskas sarkanās vilkēdes un hroniskas limfoproliferācijas klīniskām izpausmēm. Tā tika klasificēta kā ALPS lb, lai gan fenotips pilnībā neatbilda klasiskā autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma kritērijiem (nebija dubultnegatīvu T šūnu un splenomegālijas). Pirmo homozigoto mutāciju A247E FasL gēnā (ārpusšūnu domēnā) nesen, 2006. gadā, aprakstīja Del-Rey M et al. pacientam ar neletālu ALPS, kas norāda uz FasL C0OH terminālā domēna svarīgo lomu Fas/FasL mijiedarbībā. Autori ierosina iekļaut ALPS Ic apakšgrupu pašreizējā autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma klasifikācijā.

II tipa ALPS tiek mantota autosomāli recesīvā veidā, un daudziem pacientiem ar šāda veida slimību ir tipiska klīniskā un imunoloģiska ALPS, tostarp traucēta Fas mediēta apoptoze, kuras īstenošanā ir iesaistītas gan kaspāze 8 (iesaistīta starpšūnu signalizācijas agrīnajos posmos TCR un BCR mijiedarbības līmenī), gan kaspāze 10 (iesaistīta apoptozes kaskādē visu zināmo receptoru līmenī, kas inducē limfocītu apoptozi).

Vairāk nekā 30 pacientiem bija mērena ALPS klīniskā aina, tostarp hipergammaglobulinēmija un paaugstināts dubultnegatīvo T šūnu līmenis asinīs, un aktivētie limfocīti no pacientiem ar ALPS III tipu (kā tika nosaukts šis sindroms) in vitro uzrādīja normālu Fas mediētā ceļa aktivāciju, un molekulāri defekti netika konstatēti. Iespējams, ka slimību izraisa traucējumi citos apoptozes ceļos, piemēram, tajos, ko mediē Trail-R, DR3 vai DR6. Interesants ir R. Kementi novērojums par N252S mutāciju perforīna gēnā (PRF1) pacientam ar ALPS III tipu, kuram bija ievērojama NK aktivitātes samazināšanās. Autors norāda, ka būtiskā atšķirība starp N252S noteikšanas biežumu pacientiem ar ALPS (2 no 25) un tā noteikšanas biežumu kontroles grupā (1 no 330) liecina par tā saistību ar ALPS attīstību Itālijas populācijā. No otras puses, F. Rjē-Lokats norāda, ka viņš šo PRF1 mutācijas variantu ir atklājis 18% veselu indivīdu un 10% pacientu ar ALPS (nepublicēti dati). Turklāt līdztekus N252S polimorfismam viņš ir atklājis Fas gēna mutāciju pacientam ar ALPS un viņa veselajam tēvam, kas, pēc F. Rjē-Lokata domām, norāda uz heterozigotas mutācijas N252S perforīna gēnā nepatoģenēzi, ko nedaudz agrāk aprakstījis R. Kementi pacientam ar ALPS (Fas mutācija) un lielšūnu B limfomu. Tādējādi jautājums par ALPS III tipa cēloņiem joprojām paliek atklāts.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika autoimūna limfoproliferatīvais sindroms.

Viena no limfoproliferatīvā sindroma pazīmēm var būt absolūtās limfocitozes perifērajās asinīs un kaulu smadzenēs. Limfocītu saturs palielinās B un T limfocītu dēļ, dažos gadījumos - tikai vienas no apakšpopulācijām dēļ.

Raksturīga ir dubultnegatīvo limfocītu ar CD3+CD4-CD8-TCRa/b fenotipu satura palielināšanās perifērajās asinīs. Šīs pašas šūnas ir atrodamas kaulu smadzenēs, limfmezglos un limfocītu infiltrātos orgānos.

CD95 (Fas receptora) ekspresijas samazināšanās limfocītos nav autoimūna limfoproliferatīva sindroma diagnostikas kritērijs, jo tā līmenis var palikt normas robežās dažos Fas defektos ar mutāciju intracelulārajā domēnā, kā arī ALPS II un III tipa gadījumos.

Tipiska autoimūna limfoproliferatīvā sindroma pazīme ir hiperimūnglobulinēmija, ko izraisa gan visu, gan atsevišķu imūnglobulīnu klašu līmeņa paaugstināšanās. Paaugstinājuma pakāpe var atšķirties.

Ir atsevišķi autoimūna limfoproliferatīva sindroma gadījumi ar hipoimūnglobulinēmiju, kuras raksturs nav skaidrs. Imūndeficīts ir raksturīgāks pacientiem ar ALPS IIb, lai gan tas ir aprakstīts arī ALPS 1a tipa gadījumā.

Pacientiem var būt dažādas autoantivielas: antivielas pret asins šūnām, ANF, antivielas pret dabisko DNS, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antivielas pret VIII koagulācijas faktoru.

Pacientiem ar autoimūnu limfoproliferatīvu sindromu ir ziņots par paaugstinātu triglicerīdu līmeni serumā; tiek uzskatīts, ka hipertrigliceridēmija ir sekundāra citokīnu, kas ietekmē lipīdu metabolismu, īpaši audzēja nekrozes faktora (TNF), pastiprinātas ražošanas dēļ. Lielākajai daļai pacientu ar autoimūnu limfoproliferatīvu sindromu tiek konstatēta ievērojama TNF līmeņa paaugstināšanās. Dažiem pacientiem hipertrigliceridēmijas līmenis korelē ar slimības gaitu, palielinoties saasinājumu laikā.

Diferenciāldiagnostikas nepieciešamība ļaundabīgu limfomu gadījumā nosaka indikācijas limfmezgla atklātai biopsijai. Limfmezgla morfoloģiskā un imūnhistoķīmiskā izmeklēšana atklāj parakortikālo zonu hiperplāziju un dažos gadījumos folikulus, T un B limfocītu, imunoblastu, plazmas šūnu infiltrāciju. Dažos gadījumos tiek konstatēti histiocīti. Limfmezgla struktūra parasti ir saglabājusies, dažos gadījumos tā var būt nedaudz izdzēsta izteiktas jauktas šūnu infiltrācijas dēļ.

Pacientiem, kuriem hronisku imūnhematopātiju gadījumā veikta splenektomija, tiek konstatēta jaukta limfoīdo infiltrācija, tostarp dubultnegatīvās populācijas šūnas.

Specifiska autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma diagnostikas metode ir pacienta perifēro mononukleāro šūnu (PMN) apoptozes izpēte in vitro, inducējot to ar monoklonālām antivielām pret Fas receptoru. ALPS gadījumā apoptozes šūnu skaits nepalielinās, inkubējot PMN ar anti-FasR antivielām.

Molekulārās diagnostikas metodes ir vērstas uz mutāciju identificēšanu Fas, kaspāzes 8 un kaspāzes 10 gēnos. Normālu PMN apoptozes rezultātu un ALPS fenotipiskā attēla klātbūtnes gadījumā ir indicēts FasL gēna pētījums.

[ 11 ], [ 12 ]

Diferenciālā diagnoze

Autoimūnā limfoproliferatīvā sindroma diferenciāldiagnoze tiek veikta ar šādām slimībām:

• Infekcijas slimības (vīrusu infekcijas, tuberkuloze, leišmanioze utt.)
• Ļaundabīgas limfomas.
• Hemofagocītu limfohistiocitoze.
• Uzglabāšanas slimības (Gošē slimība).
• Sarkoidoze.
• Limfadenopātija sistēmisko saistaudu invāziju gadījumā.
• Citi imūndeficīta stāvokļi (bieži sastopama mainīga imūndeficīta forma, Viskota-Aldriča sindroms).

Prognoze

Prognoze ir atkarīga no slimības smaguma pakāpes, ko visbiežāk nosaka autoimūnu izpausmju smagums. Smagu, terapijai rezistentu hemopātiju gadījumā ir iespējams nelabvēlīgs iznākums.

Ar vecumu limfoproliferatīvā sindroma smagums var samazināties, taču tas neizslēdz smagu autoimūnu komplikāciju izpausmes risku. Jebkurā gadījumā atbilstoša prognoze palīdz izstrādāt optimālu terapeitisku pieeju katram pacientam.

[ 13 ]