Atmiņa: atmiņas neiroķīmiskie mehānismi

Lai gan ir pētīti vienas nervu šūnas funkcionēšanas molekulārie mehānismi daudzās to izpausmēs un formulēti starpneironu savienojumu organizēšanas principi, joprojām nav skaidrs, kā neironu molekulārās īpašības nodrošina informācijas uzglabāšanu, reproducēšanu un analīzi - atmiņu.

Tas, ka iegūtās zināšanas (tāpat kā morāles principi) netiek nodotas mantojumā, un jaunajām paaudzēm tās ir jāapgūst no jauna, ļauj mums uzskatīt, ka mācīšanās ir jaunu starpneironu savienojumu veidošanas process, un informācijas iegaumēšanu nodrošina smadzeņu spēja reproducēt šos savienojumus (aktivizēt tos), kad tas nepieciešams. Tomēr mūsdienu neiroķīmija vēl nespēj piedāvāt konsekventu teoriju, kas aprakstītu, kā dzīvās smadzenēs tiek veikta ārējās pasaules faktoru analīze. Mēs varam tikai ieskicēt problēmas, pie kurām intensīvi strādā dažādu neirobioloģijas jomu zinātnieki.

Gandrīz visas dzīvnieku sugas spēj zināmā mērā analizēt ārējās vides izmaiņas un adekvāti uz tām reaģēt. Vienlaikus organisma atkārtotā reakcija uz ārējo ietekmi bieži vien atšķiras no pirmās saskarsmes. Šis novērojums liecina, ka dzīvajām sistēmām piemīt spēja mācīties. Tām piemīt atmiņa, kas saglabā dzīvnieka personīgo pieredzi, kas veido uzvedības reakcijas un var atšķirties no citu indivīdu pieredzes.

Bioloģiskā atmiņa ir daudzveidīga. Tā piemīt ne tikai smadzeņu šūnām. Piemēram, imūnsistēmas atmiņa ilgstoši (bieži vien uz mūžu) uzglabā informāciju par svešu antigēnu, kas reiz iekļuvis organismā. Atkārtoti sastopoties ar to, imūnsistēma izraisa reakciju, veidojot antivielas, ļaujot infekciju ātri un efektīvi uzveikt. Tomēr imūnsistēma "zina", kā reaģēt uz zināmu faktoru, un, saskaroties ar nezināmu aģentu, tai ir jāizstrādā jauna uzvedības stratēģija. Nervu sistēma, atšķirībā no imūnsistēmas, var iemācīties veidot uzvedības stratēģiju jaunos apstākļos, balstoties uz "dzīves pieredzi", kas ļauj tai izstrādāt efektīvu reakciju uz nezināmu kairinātāju.

Galvenie jautājumi, uz kuriem jāatbild, pētot atmiņas molekulāros mehānismus, ir šādi: kādas vielmaiņas izmaiņas notiek neironos, saskaroties ar ārēju stimulu, ļaujot saņemtajai informācijai saglabāties noteiktu (dažreiz ilgu) laika periodu; kādā formā tiek uzglabāta saņemtā informācija; kā tā tiek analizēta?

Aktīvās mācīšanās procesā, kas notiek agrīnā vecumā, tiek novērotas izmaiņas neironu struktūrā, palielinās sinaptisko kontaktu blīvums un palielinās gliālo un nervu šūnu attiecība. Ir grūti atšķirt smadzeņu nobriešanas procesu no strukturālām izmaiņām, kas ir atmiņas molekulārie nesēji. Tomēr ir skaidrs, ka pilnvērtīgai intelekta attīstībai ir jāatrisina ārējās vides radītās problēmas (atcerieties Mauglija fenomenu vai nebrīvē audzētu dzīvnieku adaptācijas dzīvei dabā problēmas).

20. gadsimta pēdējā ceturksnī tika mēģināts detalizēti izpētīt A. Einšteina smadzeņu morfoloģiskās iezīmes. Tomēr rezultāts bija diezgan neapmierinošs – netika atklātas nekādas pazīmes, kas tās atšķirtu no mūsdienu cilvēka vidējām smadzenēm. Vienīgais izņēmums bija neliels (nenozīmīgs) gliālo un nervu šūnu attiecības pārsniegums. Vai tas nozīmē, ka molekulārās atmiņas procesi neatstāj redzamas pēdas nervu šūnās?

No otras puses, jau sen ir pierādīts, ka DNS sintēzes inhibitori neietekmē atmiņu, savukārt transkripcijas un translācijas inhibitori pasliktina iegaumēšanas procesus. Vai tas nozīmē, ka noteikti proteīni smadzeņu neironos ir atmiņas nesēji?

Smadzeņu organizācija ir tāda, ka galvenās funkcijas, kas saistītas ar ārējo signālu uztveri un reakcijām uz tiem (piemēram, ar motorisku reakciju), ir lokalizētas noteiktās smadzeņu garozas daļās. Tad iegūto reakciju (nosacītu refleksu) attīstībai vajadzētu atspoguļot "savienojumu slēgšanu" starp atbilstošajiem garozas centriem. Šī centra eksperimentālam bojājumam vajadzētu iznīcināt šī refleksa atmiņu.

Tomēr eksperimentālā neirofizioloģija ir uzkrājusi daudz pierādījumu tam, ka iegūto prasmju atmiņa ir izkliedēta dažādās smadzeņu daļās un nav koncentrēta tikai apgabalā, kas ir atbildīgs par attiecīgo funkciju. Eksperimenti ar daļēju smadzeņu garozas bojājumu žurkām, kas apmācītas orientēties labirintā, ir parādījuši, ka bojātās prasmes atjaunošanai nepieciešamais laiks ir proporcionāls bojājuma apjomam un nav atkarīgs no tā lokalizācijas.

Iespējams, uzvedības attīstība labirintā ietver vesela faktoru kopuma (ožas, garšas, redzes) analīzi, un smadzeņu apgabali, kas atbild par šo analīzi, var atrasties dažādās smadzeņu zonās. Tādējādi, lai gan par katru uzvedības reakcijas komponentu ir atbildīga noteikta smadzeņu zona, kopējā reakcija tiek veikta, to mijiedarbībā. Tomēr smadzenēs ir atklātas zonas, kuru funkcija ir tieši saistīta ar atmiņas procesiem. Tās ir hipokamps un amigdala, kā arī talāma viduslīnijas kodoli.

Neirobiologi centrālās nervu sistēmas izmaiņu kopumu, kas saistīts ar informācijas (attēla, uzvedības veida utt.) ierakstīšanu, sauc par engrammu. Mūsdienu idejas par atmiņas molekulārajiem mehānismiem liecina, ka atsevišķu smadzeņu struktūru līdzdalība informācijas iegaumēšanas un glabāšanas procesā nesastāv no īpašu engrammu glabāšanas, bet gan no neironu tīklu izveides un darbības regulēšanas, kas iespiež, reģistrē un reproducē informāciju.

Kopumā dati, kas uzkrāti uzvedības refleksu un smadzeņu elektriskās aktivitātes pētījumos, liecina, ka gan uzvedības, gan emocionālās dzīves izpausmes nav lokalizētas noteiktā smadzeņu neironu grupā, bet gan izpaužas kā liela skaita nervu šūnu mijiedarbības izmaiņas, atspoguļojot visu smadzeņu darbību kā neatņemamu sistēmu.

Termini īstermiņa atmiņa un ilgtermiņa atmiņa bieži tiek lietoti, lai aprakstītu jaunas informācijas iegaumēšanas procesu laika gaitā. Īstermiņa atmiņā informācija var tikt uzglabāta no sekundes daļām līdz desmitiem minūšu, savukārt ilgtermiņa atmiņā informācija dažreiz var tikt uzglabāta visu mūžu. Lai pārveidotu pirmā veida atmiņu par otro, ir nepieciešams tā sauktais konsolidācijas process. Dažreiz tā tiek izdalīta kā atsevišķs starpposma atmiņas posms. Tomēr visi šie termini, kas, iespējams, atspoguļo acīmredzamus procesus, vēl nav piepildīti ar reāliem bioķīmiskiem datiem.

Atmiņas veidi un to modulācija (pamatojoties uz: Ashmarin, 1999)

Atmiņas veidi	Inhibitori, efekti
Īstermiņa atmiņa	Elektrošoks, antiholīnerģiskie līdzekļi (atropīns, skopolamīns), galanīns, US1 (injekcija noteiktās smadzeņu daļās)
Starpposma atmiņa (konsolidācija)	Enerģijas metabolisma inhibitori, ouabaīns, hipoksija, RNS un olbaltumvielu sintēzes inhibitori (anizomicīns, cikloheksimīds, puromicīns, aktinomicīns O, RNāze), antivielas pret neirospecifiskiem proteīniem (vazopresīns, proteīns B-100), 2-amino-5-fosforovalerskābe (6-ARU)
Ilgtermiņa (mūža) atmiņa	Inhibitori, kas to neatgriezeniski traucē, nav zināmi. Daļēji nomāc atropīns, diizopropilfluorofosfāts, skopolamīns.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Īstermiņa atmiņa

Īstermiņa atmiņa, kas analizē no dažādiem maņu orgāniem nākošo informāciju un apstrādā to, tiek realizēta, piedaloties sinaptiskiem kontaktiem. Tas šķiet acīmredzams, jo laiks, kurā šie procesi tiek veikti, nav samērojams ar jaunu makromolekulu sintēzes laiku. To apstiprina īstermiņa atmiņas kavēšanas iespēja ar sinaptiskiem inhibitoriem un tās nejutīgums pret olbaltumvielu un RNS sintēzes inhibitoriem.

Konsolidācijas process ilgst ilgāk un neiekļaujas stingri noteiktā intervālā (kas ilgst no vairākām minūtēm līdz vairākām dienām). Iespējams, šī perioda ilgumu ietekmē gan informācijas kvalitāte, gan smadzeņu stāvoklis. Informācija, ko smadzenes uzskata par nesvarīgu, netiek konsolidēta un pazūd no atmiņas. Joprojām paliek noslēpums, kā tiek izlemts jautājums par informācijas vērtību un kādi ir reālie konsolidācijas procesa neiroķīmiskie mehānismi. Pats konsolidācijas procesa ilgums ļauj mums uzskatīt, ka tas ir nemainīgs smadzeņu stāvoklis, kas nepārtraukti īsteno "domāšanas procesu". Informācijas, kas nonāk smadzenēs analīzei, daudzveidīgais raksturs un plašais konsolidācijas procesa inhibitoru klāsts, kas atšķiras pēc to darbības mehānisma, ļauj mums pieņemt, ka šajā posmā mijiedarbībā ir iesaistīti dažādi neiroķīmiskie mehānismi.

Tabulā uzskaitīto savienojumu lietošana kā konsolidācijas procesa inhibitori eksperimentāliem dzīvniekiem izraisa amnēziju (atmiņas zudumu) – nespēju reproducēt iegūto uzvedības prasmi vai iesniegt saņemto informāciju lietošanai.

Interesanti, ka daži inhibitori savu efektu parāda pēc iegaumējamās informācijas prezentēšanas (retrogrāda amnēzija), bet citi - ja tos lieto iepriekšējā periodā (antergrāda amnēzija). Plaši zināmi ir eksperimenti, kuros vistas māca atšķirt graudus no neēdamiem, bet līdzīga izmēra objektiem. Olbaltumvielu sintēzes inhibitora cikloheksimīda ievadīšana vistu smadzenēs netraucēja mācību procesu, bet pilnībā novērsa prasmes nostiprināšanos. Turpretī Na-sūkņa (Na/K-ATPāzes) inhibitora ouabaīna ievadīšana pilnībā kavēja mācību procesu, neietekmējot jau izveidojušās prasmes. Tas nozīmē, ka Na-sūknis ir iesaistīts īstermiņa atmiņas veidošanā, bet nepiedalās konsolidācijas procesos. Turklāt eksperimentu ar cikloheksimīdu rezultāti liecina, ka jaunu olbaltumvielu molekulu sintēze ir nepieciešama konsolidācijas procesiem, bet nav nepieciešama īstermiņa atmiņas veidošanai.

Tāpēc mācīšanās īstermiņa atmiņas veidošanās laikā ietver noteiktu neironu aktivizēšanu, un konsolidācija ietver ilgtermiņa starpneironu tīklu izveidi, kuros mijiedarbību konsolidācijai nepieciešama īpašu olbaltumvielu sintēze. Nevajadzētu sagaidīt, ka šie proteīni būs specifiskas informācijas nesēji; to veidošanās var būt "tikai" stimulējošs faktors starpneironu savienojumu aktivizēšanai. Joprojām nav skaidrs, kā konsolidācija noved pie ilgtermiņa atmiņas veidošanās, kuru nevar pārtraukt, bet var reproducēt pēc pieprasījuma.

Vienlaikus ir skaidrs, ka aiz stabilas prasmes izveidošanas slēpjas neironu populācijas spēja veidot tīklu, kurā signāla pārraide kļūst visticamākā, un šo smadzeņu spēju var saglabāt ilgu laiku. Viena šāda starpneironu tīkla klātbūtne neliedz neironiem iesaistīties līdzīgos citos tīklos. Tāpēc ir skaidrs, ka smadzeņu analītiskās spējas ir ļoti lielas, ja ne neierobežotas. Ir arī skaidrs, ka šo spēju īstenošana ir atkarīga no mācīšanās intensitātes, īpaši smadzeņu nobriešanas periodā ontoģenēzē. Ar vecumu mācīšanās spēja samazinās.

Mācīšanās spējas ir cieši saistītas ar plastiskuma spēju - sinaptisko kontaktu spēju veikt funkcionālas reorganizācijas, kas notiek funkcionēšanas laikā, kuru mērķis ir sinhronizēt neironu aktivitāti un izveidot starpneironālus tīklus. Plastiskuma izpausmi pavada specifisku olbaltumvielu sintēze, kas veic zināmas (piemēram, receptoru) vai nezināmas funkcijas. Viens no šīs programmas ieviešanas dalībniekiem ir S-100 proteīns, kas pieder pie aneksīniem un smadzenēs atrodams īpaši lielos daudzumos (savu nosaukumu tas ieguva no spējas palikt šķīstošam 100% piesātinājumā ar amonija sulfātu neitrālās pH vērtībās). Tā saturs smadzenēs ir par vairākām pakāpēm lielāks nekā citos audos. Tas galvenokārt uzkrājas gliālās šūnās un atrodas sinaptisko kontaktu tuvumā. S-100 proteīna saturs smadzenēs sāk palielināties 1 stundu pēc mācīšanās un sasniedz maksimumu 3-6 stundu laikā, saglabājoties augstā līmenī vairākas dienas. Antivielu ievadīšana pret šo proteīnu žurku smadzeņu kambaros traucē dzīvnieku mācīšanās spējas. Tas viss ļauj mums uzskatīt S-100 proteīnu par dalībnieku starpneuronālo tīklu izveidē.

Nervu sistēmas plastiskuma molekulārie mehānismi

Nervu sistēmas plastiskums tiek definēts kā neironu spēja uztvert signālus no ārējās vides, kas maina genoma stingro determinismu. Plastiskums nozīmē spēju mainīt neironu mijiedarbības funkcionālo programmu, reaģējot uz izmaiņām ārējā vidē.

Plastiskuma molekulārie mehānismi ir daudzveidīgi. Apskatīsim galvenos no tiem, izmantojot glutamāterģisko sistēmu kā piemēru. Glutamāterģiskajā sinapsē vienlaikus atrodas receptori ar dažādām īpašībām - gan jonotropiski, gan metabotropiski. Glutamāta izdalīšanās sinaptiskajā spraugā ierosmes laikā noved pie kaināta un AMPA aktivēto jonotropisko receptoru aktivācijas, izraisot postsinaptiskās membrānas depolarizāciju. Kad transmembrānas potenciāla vērtība atbilst miera potenciāla vērtībai, glutamāts neaktivizē NMDA receptorus, jo to jonu kanāli ir bloķēti. Šī iemesla dēļ NMDA receptoriem nav iespējas primāri aktivēties. Tomēr, sākoties sinaptiskās membrānas depolarizācijai, magnija joni tiek atdalīti no saistīšanās vietas, kas strauji palielina receptora afinitāti pret glutamātu.

NMDA receptoru aktivācija izraisa kalcija iekļūšanu postsinaptiskajā zonā caur jonu kanālu, kas pieder NMDA receptoru molekulai. Kalcija iekļūšana tiek novērota arī caur potenciāli atkarīgiem Ca kanāliem, ko aktivizē kaināta un AMPA glutamāta receptoru darbs. Šo procesu rezultātā palielinās kalcija jonu saturs postsinaptiskās zonas perimembrānas apgabalos. Šis signāls ir pārāk vājš, lai mainītu daudzu pret kalcija joniem jutīgu enzīmu aktivitāti, bet ir pietiekami nozīmīgs, lai aktivizētu perimembrānas fosfolipāzi C, kuras substrāts ir fosfoinozitols, un izraisītu inozitola fosfātu uzkrāšanos un inozitola-3-fosfāta atkarīgās kalcija atbrīvošanās no endoplazmatiskā tīkla aktivāciju.

Tādējādi jonotropo receptoru aktivācija ne tikai izraisa membrānas depolarizāciju postsinaptiskajā zonā, bet arī rada apstākļus jonizētā kalcija koncentrācijas ievērojamam pieaugumam. Tikmēr glutamāts aktivizē metabotropos receptorus sinaptiskajā reģionā. Rezultātā kļūst iespējams aktivizēt atbilstošos G proteīnus, kas ir "piesaistīti" dažādām efektorsistēmām. Var tikt aktivizētas kināzes, kas fosforilē dažādus mērķus, tostarp jonotropos receptorus, kas modificē šo veidojumu kanālu struktūru aktivitāti.

Turklāt glutamāta receptori ir lokalizēti arī presinaptiskajā membrānā, kuriem arī ir iespēja mijiedarboties ar glutamātu. Šīs sinapses zonas metabotropiskie receptori ir saistīti ar glutamāta izvadīšanas no sinaptiskās spraugas sistēmas aktivizēšanu, kas darbojas pēc glutamāta atpakaļsaistīšanas principa. Šis process ir atkarīgs no Na-sūkņa aktivitātes, jo tas ir sekundārs aktīvais transports.

Presinaptiskajā membrānā esošo NMDA receptoru aktivācija izraisa arī jonizētā kalcija līmeņa paaugstināšanos sinaptiskā termināļa presinaptiskajā reģionā. Kalcija jonu uzkrāšanās sinhronizē sinaptisko pūslīšu saplūšanu ar membrānu, paātrinot mediatora izdalīšanos sinaptiskajā spraugā.

Kad sinapsē nonāk virkne ierosinošu impulsu un kopējā brīvo kalcija jonu koncentrācija ir pastāvīgi paaugstināta, var novērot Ca atkarīgās proteināzes kalpaīna aktivāciju, kas noārda vienu no strukturālajiem proteīniem fodrīnu, kas maskē glutamāta receptorus un novērš to mijiedarbību ar glutamātu. Tādējādi mediatora izdalīšanās sinaptiskajā spraugā ierosināšanas laikā sniedz dažādas iespējas, kuru realizācija var novest pie signāla pastiprināšanas vai inhibēšanas, vai arī pie tā noraidīšanas: sinapse darbojas pēc daudzfaktoru principa, un jebkurā brīdī realizējamais ceļš ir atkarīgs no dažādiem faktoriem.

Starp šīm iespējām ir sinapses pašregulēšanās, lai vislabāk pārraidītu pastiprināto signālu. Šo procesu sauc par ilgtermiņa potenciāciju (LTP). Tas izpaužas tajā, ka ilgstošas augstfrekvences stimulācijas laikā tiek pastiprinātas nervu šūnas reakcijas uz ienākošajiem impulsiem. Šī parādība ir viens no plastiskuma aspektiem, kas balstās uz neironu šūnas molekulāro atmiņu. Ilgstošas potenciācijas periodu pavada noteiktu neironu olbaltumvielu pastiprināta fosforilēšanās ar specifiskām proteīnkināzēm. Viens no kalcija jonu līmeņa paaugstināšanās rezultātiem šūnā ir Ca atkarīgo enzīmu (kalpaīna, fosfolipāžu, Ca-kalmodulīnatkarīgo proteīnkināžu) aktivācija. Daži no šiem enzīmiem ir saistīti ar aktīvo skābekļa un slāpekļa formu veidošanos (NADPH oksidāze, NO sintāze utt.). Rezultātā aktivizētajā neironā var reģistrēt brīvo radikāļu uzkrāšanos, kas tiek uzskatīti par sekundāriem metabolisma regulēšanas mediatoriem.

Svarīgs, bet ne vienīgais brīvo radikāļu uzkrāšanās rezultāts neironu šūnā ir tā saukto agrīnās atbildes gēnu aktivācija. Šis process ir agrākā un īslaicīgākā šūnas kodola reakcija uz brīvo radikāļu signālu; šo gēnu aktivācija notiek 5–10 minūšu laikā un turpinās vairākas stundas. Šie gēni ietver grupas c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 utt. Tie kodē vairākas lielas specifisku transkripcijas regulatoru olbaltumvielu saimes.

Tūlītējas atbildes gēnu aktivācija notiek, piedaloties kodolfaktoram NF-kB, kuram, lai īstenotu savu darbību, ir jāiekļūst kodolā caur kodola membrānu. Tā iekļūšanu kavē fakts, ka šis faktors, kas ir divu olbaltumvielu (p50 un p65) dimērs, citoplazmā atrodas kompleksā ar olbaltumvielu inhibitoru un nespēj iekļūt kodolā. Inhibējošais proteīns ir substrāts fosforilēšanai ar specifisku proteīnkināzi, pēc kā tas disociējas no kompleksa, kas paver ceļu NF-kB kodolā. Proteīnkināzes aktivējošais kofaktors ir ūdeņraža peroksīds, tāpēc brīvo radikāļu vilnis, kas uztver šūnu, izraisa vairākus iepriekš aprakstītos procesus, kas noved pie agrīnas atbildes gēnu aktivācijas. c-fos aktivācija var izraisīt arī neirotrofīnu sintēzi un neitītu un jaunu sinapšu veidošanos. Ilgstoša potenciācija, ko izraisa hipokampa augstfrekvences stimulācija, izraisa zif/268 aktivāciju, kas kodē Zn jutīgu DNS saistošu olbaltumvielu. NMDA receptoru antagonisti bloķē zif/268 ilgtermiņa potenciāciju un aktivāciju.

Viens no pirmajiem, kas 1949. gadā mēģināja izprast informācijas analīzes mehānismu smadzenēs un izstrādāt uzvedības stratēģiju, bija SO Hebb. Viņš ierosināja, ka, lai veiktu šos uzdevumus, smadzenēs jāveido neironu funkcionāla asociācija - lokāls starpneironu tīkls. M. Rosenblatt (1961) pilnveidoja un padziļināja šīs idejas, formulējot hipotēzi par "nepārraudzītu korelācijas bāzes mācīšanos". Saskaņā ar viņa izstrādātajām idejām, virknes izlāžu ģenerēšanas gadījumā neironi var sinhronizēties, pateicoties noteiktu (bieži vien morfoloģiski attālu viena no otras) šūnu asociācijai, izmantojot pašregulāciju.

Mūsdienu neiroķīmija apstiprina šādas neironu pašregulācijas iespējamību uz kopīgu frekvenci, izskaidrojot ierosinošo "izlāžu" sēriju funkcionālo nozīmi starpneironu ķēžu veidošanā. Izmantojot glutamāta analogu ar fluorescējošu marķējumu un apbruņotu ar modernām tehnoloģijām, bija iespējams pierādīt, ka pat stimulējot vienu sinapsi, ierosināšana var izplatīties uz diezgan attālām sinaptiskām struktūrām, pateicoties tā sauktā glutamāta viļņa veidošanās procesam. Šāda viļņa veidošanās nosacījums ir signālu atkārtojamība noteiktā frekvences režīmā. Glutamāta transportiera inhibīcija palielina neironu iesaistīšanos sinhronizācijas procesā.

Papildus glutamāterģiskajai sistēmai, kas ir tieši saistīta ar mācīšanās (iegaumēšanas) procesiem, atmiņas veidošanā piedalās arī citas smadzeņu sistēmas. Ir zināms, ka spēja mācīties uzrāda pozitīvu korelāciju ar holīna acetiltransferāzes aktivitāti un negatīvu korelāciju ar enzīmu, kas hidrolizē šo mediatoru, - acetilholīnesterāzi. Holīna acetiltransferāzes inhibitori traucē mācīšanās procesu, un holīnesterāzes inhibitori veicina aizsardzības refleksu attīstību.

Atmiņas veidošanā piedalās arī biogēnie amīni – norepinefrīns un serotonīns. Attīstot nosacītus refleksus ar negatīvu (elektrisku sāpju) pastiprinājumu, tiek aktivizēta noradrenerģiskā sistēma, bet ar pozitīvu (pārtikas) pastiprinājumu – norepinefrīna metabolisma ātrums samazinās. Serotonīns, gluži pretēji, veicina prasmju attīstību pozitīva pastiprinājuma apstākļos un negatīvi ietekmē aizsardzības reakcijas veidošanos. Tādējādi atmiņas nostiprināšanas procesā serotonīnerģiskā un norepinefrīna sistēma ir sava veida antagonisti, un traucējumus, ko izraisa pārmērīga serotonīna uzkrāšanās, acīmredzot var kompensēt, aktivizējot noradrenerģisko sistēmu.

Dopamīna līdzdalībai atmiņas procesu regulēšanā ir daudzfaktorāls raksturs. No vienas puses, ir atklāts, ka tas var stimulēt nosacītu refleksu attīstību ar negatīvu pastiprinājumu. No otras puses, tas samazina neironu olbaltumvielu (piemēram, proteīna B-50) fosforilēšanos un inducē fosfoinozitīdu apmaiņu. Var pieņemt, ka dopamīnerģiskā sistēma ir iesaistīta atmiņas konsolidācijā.

Neiropeptīdi, kas ierosmes laikā izdalās sinapsē, ir iesaistīti arī atmiņas veidošanās procesos. Vazoaktīvais zarnu peptīds vairākus tūkstošus reižu palielina holīnerģisko receptoru afinitāti pret mediatoru, atvieglojot holīnerģiskās sistēmas darbību. Hormons vazopresīns, kas izdalās no hipofīzes aizmugurējās daļas, sintezējas hipotalāma supraoptiskajos kodolos, ar aksonu strāvas palīdzību tiek pārnests uz hipofīzes aizmugurējo daļu, kur tas tiek uzglabāts sinaptiskajās pūslīšos, un no turienes izdalās asinīs. Šis hormons, tāpat kā hipofīzes adrenokortikotropais hormons (AKTH), smadzenēs pastāvīgi darbojas kā atmiņas procesu regulatori. Jāuzsver, ka šī iedarbība atšķiras no to hormonālās aktivitātes - šo savienojumu fragmentiem, kuriem nepiemīt šī aktivitāte, ir tāda pati ietekme uz mācīšanās procesu kā veselām molekulām.

Nepeptīdu atmiņas stimulatori praktiski nav zināmi. Izņēmumi ir orotāts un piracetāms, ko plaši izmanto klīniskajā praksē. Pēdējais ir gamma-aminosviestskābes ķīmiskais analogs un pieder pie tā saukto nootropisko zāļu grupas, kuru viena no sekām ir palielināta smadzeņu asins plūsma.

Orotāta lomas izpēte atmiņas konsolidācijas mehānismos ir saistīta ar intrigu, kas 20. gadsimta otrajā pusē satrauca neiroķīmiķu prātus. Stāsts sākās ar Dž. Makonela eksperimentiem par nosacīta gaismas refleksa izstrādi primitīvās plakanajās tārpās - planārijās. Pēc stabila refleksa izveidošanas viņš sagrieza planāriju šķērsām divās daļās un pārbaudīja spēju apgūt to pašu refleksu dzīvniekiem, kas reģenerēti no abām pusēm. Pārsteigums bija tāds, ka ne tikai no galvas daļas iegūtajiem indivīdiem bija paaugstinātas mācīšanās spējas, bet arī no astes reģenerētie indivīdi mācījās daudz ātrāk nekā kontroles indivīdi. Abu apgūšana prasīja 3 reizes mazāk laika nekā indivīdiem, kas reģenerēti no kontroles dzīvniekiem. Makonels secināja, ka iegūto reakciju kodē viela, kas uzkrājas gan planārijas galvas, gan astes daļā.

Makonela rezultātu reproducēšana uz citiem objektiem saskārās ar vairākām grūtībām, kā rezultātā zinātnieks tika pasludināts par šarlatānu, un viņa raksti vairs netika pieņemti publicēšanai visos zinātniskajos žurnālos. Dusmīgais autors nodibināja savu žurnālu, kurā publicēja ne tikai turpmāko eksperimentu rezultātus, bet arī savu recenzentu karikatūras un garus aprakstus par veiktajiem eksperimentiem, atbildot uz kritiskiem komentāriem. Pateicoties Makonela pārliecībai par savu taisnību, mūsdienu zinātnei ir iespēja atgriezties pie šo sākotnējo zinātnisko datu analīzes.

Jāatzīmē, ka "apmācītu" planāriešu audos ir paaugstināts orotskābes saturs, kas ir RNS sintēzei nepieciešams metabolīts. Makonela iegūtos rezultātus var interpretēt šādi: apstākļus ātrākai mācīšanās spējai rada paaugstināts orotāta saturs "apmācītos" planārijos. Pētot reģenerētu planāriešu mācīšanās spējas, mēs sastopamies nevis ar atmiņas pārnesi, bet gan ar prasmes pārnesi uz tās veidošanos.

No otras puses, izrādījās, ka tad, kad planārijas reģenerācija notiek RNāzes klātbūtnē, tikai no galvas fragmenta iegūtie indivīdi demonstrē paaugstinātas mācīšanās spējas. Neatkarīgi eksperimenti, ko 20. gadsimta beigās veica G. Ungars, ļāva no dzīvnieku smadzenēm ar refleksu izvairīties no tumsas izolēt 15 locekļu peptīdu, ko sauc par skotofobīnu (tumsas baiļu induktors). Acīmredzot gan RNS, gan daži specifiski proteīni spēj radīt apstākļus funkcionālu savienojumu (starpneironu tīklu) palaišanai, kas ir līdzīgi tiem, kas tika aktivizēti sākotnējā indivīdā.

2005. gadā apritēja 80 gadi kopš Makonela dzimšanas, kura eksperimenti lika pamatus molekulāro atmiņas nesēju izpētei. 20. un 21. gadsimta mijā parādījās jaunas genomikas un proteomikas metodes, kuru izmantošana ļāva identificēt pārneses RNS mazmolekulāro fragmentu iesaistīšanos konsolidācijas procesos.

Jauni fakti ļauj pārskatīt DNS neiesaistīšanās koncepciju ilgtermiņa atmiņas mehānismos. RNS-atkarīgas DNS polimerāzes atklāšana smadzeņu audos un pozitīvas korelācijas klātbūtne starp tās aktivitāti un mācīšanās spējām norāda uz DNS līdzdalības iespējamību atmiņas veidošanās procesos. Tika konstatēts, ka ar pārtiku saistītu refleksu attīstība strauji aktivizē noteiktas DNS zonas (gēnus, kas atbild par specifisku olbaltumvielu sintēzi) neokorteksā. Tiek atzīmēts, ka DNS aktivācija galvenokārt ietekmē zonas, kas reti atkārtojas genomā, un tā tiek novērota ne tikai kodola, bet arī mitohondriju DNS, un pēdējā lielākā mērā. Faktori, kas nomāc atmiņu, vienlaikus nomāc arī šos sintētiskos procesus.

Daži atmiņas stimulatori (pamatojoties uz: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Darbības specifika	Stimulanti
	Savienojumu klases	Vielu piemēri
Relatīvi specifiski aģenti	Regulējošie peptīdi	Vazopresīns un tā analogi, dipeptīds pEOA, AKTH un tā analogi
	Nepeptīdu savienojumi	Piracetāms, gangliozīdi
	RNS metabolisma regulatori	Orotāts, zema molekulmasa RNS
Plaša spektra līdzekļi	Neirostimulatori	Fenilalkilamīni (fenamīns), fenilalkiloidnonimīni (sidnokarbs)
	Antidepresanti	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoksazīna dihidrohlorīds (azafēns)
	Holīnerģiskās sistēmas modulatori	Holinomimētiķi, acetilholīnesterāzes inhibitori

Tabulā parādīti savienojumu piemēri, kas stimulē atmiņu.

Iespējams, ka DNS iesaistes atmiņas veidošanās procesos izpēte sniegs pamatotu atbildi uz jautājumu, vai pastāv apstākļi, kādos izveidojušās prasmes vai iespaidus var mantot. Iespējams, ka senču pieredzēto seno notikumu ģenētiskā atmiņa ir dažu pagaidām neizskaidrotu garīgo parādību pamatā.

Saskaņā ar asprātīgu, kaut arī nepierādītu, uzskatu, sapņu lidojumi, kas pavada nobriedušu smadzeņu galīgo veidošanos un ko katrs no mums piedzīvo jaunībā, atspoguļo lidojuma sajūtu, ko mūsu tālie senči piedzīvoja laikā, kad viņi nakšņoja kokos. Ne velti lidojumi sapņos nekad nebeidzas ar kritienu - galu galā tie tālie senči, kuriem krītot nebija laika satvert zarus, lai gan viņi šo sajūtu piedzīvoja pirms nāves, nedzemdēja pēcnācējus...