Ateroskleroze - cēloņi un riska faktori

Aterosklerozes pazīme ir aterosklerotiska plāksne, kas satur lipīdus (intracelulāro un ekstracelulāro holesterīnu un fosfolipīdus), iekaisuma šūnas (piemēram, makrofāgus, T šūnas), gludo muskuļu šūnas, saistaudus (piemēram, kolagēnu, glikozaminoglikānus, elastīgās šķiedras), trombus un kalcija nogulsnes. Visas aterosklerozes stadijas, sākot no plāksnes veidošanās un augšanas līdz komplikācijām, tiek uzskatītas par iekaisuma reakciju uz traumu. Tiek uzskatīts, ka primārā loma ir endotēlija bojājumiem.

Ateroskleroze priekšroku dod noteiktu artēriju reģionu skaršanai. Nelamināra jeb turbulenta asins plūsma (piemēram, artēriju koka atzarošanās punktos) izraisa endotēlija disfunkciju un kavē slāpekļa oksīda, spēcīga vazodilatatora un pretiekaisuma faktora, veidošanos endotēlija līmenī. Šāda asins plūsma arī stimulē endotēlija šūnas ražot adhēzijas molekulas, kas piesaista un saista iekaisuma šūnas. Aterosklerozes riska faktori (piemēram, dislipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana, hipertensija), oksidatīvie stresori (piemēram, superoksīda radikāļi), angiotenzīns II un sistēmiska infekcija arī kavē slāpekļa oksīda izdalīšanos un stimulē adhēzijas molekulu, iekaisumu veicinošu citokīnu, hemotaktisko olbaltumvielu un vazokonstriktoru veidošanos; precīzi mehānismi nav zināmi. Tā rezultātā monocīti un T šūnas piestiprinās pie endotēlija, migrē uz subendoteliālo telpu un ierosina un uztur lokālu asinsvadu iekaisuma reakciju. Monocīti subendoteliālajā telpā tiek pārveidoti par makrofāgiem. Asins lipīdi, īpaši zema blīvuma lipoproteīni (ZBL) un ļoti zema blīvuma lipoproteīni (ĻZBL), arī saistās ar endotēlija šūnām un tiek oksidēti subendoteliālajā telpā. Oksidētie lipīdi un transformētie makrofāgi tiek pārveidoti par lipīdiem pildītām putu šūnām, kas ir tipiskas agrīnas aterosklerotiskas izmaiņas (t. s. taukainās svītras). Eritrocītu membrānu degradācija, kas notiek vasa vasorum plīsuma un asiņošanas rezultātā plāksnē, var būt svarīgs papildu lipīdu avots plāksnē.

Makrofāgi izdala iekaisumu veicinošus citokīnus, kas inducē gludo muskuļu šūnu migrāciju no barotnes, kas pēc tam piesaista un stimulē makrofāgu augšanu. Dažādi faktori stimulē gludo muskuļu šūnu proliferāciju un palielina blīvas ekstracelulārās matrices veidošanos. Rezultāts ir subendoteliāla šķiedru plāksne ar šķiedru apvalku, kas sastāv no intimas gludo muskuļu šūnām, ko ieskauj saistauds un intracelulāri un ekstracelulāri lipīdi. Līdzīgs process kā kaulu veidošanās noved pie kalcifikācijas plāksnītes iekšpusē.

Aterosklerotiskās plāksnes var būt stabilas vai nestabilas. Stabilas plāksnes regresē, paliek stabilas vai lēni aug vairāku desmitgažu laikā, līdz tās izraisa stenozi vai kļūst par obstrukciju. Nestabilas plāksnes mēdz tieši erodēt, lūzt vai plīst, izraisot akūtu trombozi, nosprostojumu un infarktu daudz agrāk nekā stenoze. Lielākā daļa klīnisko notikumu rodas nestabilu plāksnīšu dēļ, kas nerada būtiskas izmaiņas angiogrāfijā; tādēļ aterosklerotisko plāksnīšu stabilizācija var būt veids, kā samazināt saslimstību un mirstību.

Šķiedrainā vāciņa elastība un tā izturība pret bojājumiem ir atkarīga no līdzsvara starp kolagēna veidošanos un noārdīšanos. Plātnītes plīsums rodas metaloproteināžu, katepsīnu un kolagenāžu sekrēcijas rezultātā, ko veic aktivizēti makrofāgi plātnītē. Šie enzīmi lizē šķiedru vāciņu, īpaši malās, izraisot kapsulas retināšanu un galīgu plīsumu. Plātnītes T šūnas veicina procesus, izdalot citokīnus. Pēdējie kavē kolagēna sintēzi un nogulsnēšanos gludo muskuļu šūnās, kas parasti stiprina plātni.

Pēc plāksnes plīsuma tās saturs nonāk cirkulējošajās asinīs un uzsāk trombu veidošanās procesu; makrofāgi arī stimulē trombu veidošanos, producējot audu faktoru, kas veicina trombīna veidošanos in vivo. Pēc tam notikumi var attīstīties saskaņā ar vienu no pieciem scenārijiem:

• tromba organizēšana un tā iekļaušana plāksnē, kas noved pie tā virsmas struktūras izmaiņām un straujas augšanas;
• strauja tromba augšana līdz pilnīgai asinsvada aizsprostošanai, kas noved pie attiecīgā orgāna akūtas išēmijas;
• embolijas attīstība ar trombu vai tā daļām;
• plāksnes piepildīšana ar asinīm, tās izmēra palielināšanās ar strauju trauka aizsprostojumu;
• embolijas attīstība ar plāksnes saturu (izņemot trombotiskas masas), kas noved pie distālāku asinsvadu nosprostošanās.

Plātnītes stabilitāte ir atkarīga no daudziem faktoriem, tostarp tās sastāva (lipīdu, iekaisuma šūnu, gludo muskuļu šūnu, saistaudu un trombu attiecība), sienas sprieguma (vāciņa stiepšanās), izmēra, kodola atrašanās vietas un plāksnes pozīcijas attiecībā pret lineāro asins plūsmu. Intraplātnītes asiņošana var būt svarīga stabilas plāksnes pārveidošanā par nestabilu. Koronārajās artērijās nestabilām plātnītēm ir augsts makrofāgu saturs, liels lipīdu kodols un plāns šķiedru vāciņš; tās sašaurina asinsvada lūmenu par mazāk nekā 50% un mēdz pēkšņi plīst. Nestabilām plātnītēm miega artērijās ir tāds pats sastāvs, bet tās parasti rada problēmas, attīstot smagu stenozi un nosprostojumu bez plīsuma. Zema riska aterosklerotiskām plātnītēm ir biezāks vāciņš un tās satur mazāk lipīdu; tās bieži sašaurina asinsvada lūmenu par vairāk nekā 50% un izraisa stabilas stenokardijas attīstību.

Papildus pašas plāksnes anatomiskajām iezīmēm, tās plīsuma klīniskās sekas ir atkarīgas no asins prokoagulanta un antikoagulanta aktivitātes līdzsvara, kā arī no aritmijas attīstības iespējamības.

Lai izskaidrotu seroloģisko saistību starp infekcijām (piemēram, Chlamydia pneumoniae, citomegalovīrusu) un koronāro artēriju slimību, ir izvirzīta infekciozā hipotēze par aterosklerozi. Ierosinātie mehānismi ietver hroniska iekaisuma netiešo ietekmi asinsritē, savstarpēju antivielu veidošanos un asinsvadu sieniņu iekaisuma reakciju uz infekcijas izraisītājiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Aterosklerozes riska faktori

Pastāv daudzi riska faktori. Daži faktori bieži vien pastāv vienlaikus, piemēram, vielmaiņas sindromā, kas kļūst arvien izplatītāks. Šis sindroms ietver aptaukošanos, aterogēno dislipidēmiju, hipertensiju, insulīna rezistenci, noslieci uz trombozi un vispārējas iekaisuma reakcijas. Insulīna rezistence nav vielmaiņas sindroma sinonīms, bet gan iespējama galvenā saikne tā etioloģijā.

Aterosklerozes riska faktori

Nav modificējams

• Vecums.
• Agrīnas aterosklerozes ģimenes anamnēze*.
• Vīriešu dzimums.

Pierādīta modificējamība

• Pierādīta dislipidēmija (augsts kopējais holesterīns, ZBL, zems ABL).
• Cukura diabēts.
• Smēķēšana.
• Arteriālā hipertensija.

Modificējams, tiek pētīts.

• Infekcija, ko izraisa Chlamydia pneumoniae.
• Augsts C-reaktīvā proteīna līmenis.
• Augsta ZBL koncentrācija.
• Augsts ABL saturs (LP norāda "alfa" zīmi).
• Hiperhomocisteinēmija.
• Hiperinsulinēmija.
• Hipertrigliceridēmija.
• 5-lipoksigenāzes gēnu polimorfisms.
• Aptaukošanās.
• Protrombotiski stāvokļi (piemēram, hiperfibrinogēnēmija, augsts plazminogēna aktivatora inhibitoru līmenis).
• Nieru mazspēja.
• Mazkustīgs dzīvesveids

Agrīna ateroskleroze ir slimība, kas skar pirmās pakāpes radiniekus pirms 55 gadu vecuma vīriešiem un pirms 65 gadu vecuma sievietēm. Nav skaidrs, cik lielā mērā šie faktori veicina slimību neatkarīgi no citiem, bieži vien saistītiem riska faktoriem (piemēram, cukura diabēts, dislipidēmija).

Dislipidēmija (augsts kopējais holesterīna līmenis, ZBL holesterīns vai zems ABL holesterīns), hipertensija un cukura diabēts veicina aterosklerozes progresēšanu, palielinot endotēlija disfunkciju un iekaisumu asinsvadu endotēlijā.

Dislipidēmijas gadījumā palielinās ZBL subendoteliālais daudzums un oksidēšanās. Oksidētie lipīdi stimulē adhēzijas molekulu un iekaisuma citokīnu sintēzi, un tiem var būt antigēnas īpašības, ierosinot T-mediētu imūnreakciju un artēriju sieniņas iekaisumu. ABL aizsargā pret aterosklerozes attīstību, izmantojot reverso holesterīna transportu; tie var aizsargāt arī, transportējot antioksidantu sistēmas enzīmus, kas var neitralizēt oksidētos lipīdus. Hipertrigliceridēmijas loma ateroģenēzē ir sarežģīta, un nav skaidrs, vai tai ir neatkarīga nozīme neatkarīgi no citām dislipidēmijām.

Arteriālā hipertensija var izraisīt asinsvadu iekaisumu, izmantojot mehānismu, kas saistīts ar angiotenzīnu II. Pēdējais stimulē endotēlija šūnas, asinsvadu gludo muskuļu šūnas un makrofāgus, lai tie producētu proaterogēnus mediatorus, tostarp proinflamatoriskus citokīnus, superoksīda anjonus, protrombotiskos faktorus, augšanas faktorus un oksidētus lektīniem līdzīgus ZBL receptorus.

Cukura diabēts izraisa glikolīzes produktu veidošanos, kas palielina iekaisumu veicinošu citokīnu sintēzi endotēlija šūnās. Oksidatīvais stress un skābekļa radikāļi, kas veidojas cukura diabēta gadījumā, tieši bojā endotēliju un veicina ateroģenēzi.

Cigarešu dūmi satur nikotīnu un citas ķīmiskas vielas, kas ir toksiskas asinsvadu endotēlijam. Smēķēšana, tostarp pasīvā smēķēšana, palielina trombocītu reaktivitāti (iespējams, veicinot trombocītu trombozi) un plazmas fibrinogēna un hematokrīta līmeni (palielinot asins viskozitāti). Smēķēšana palielina ZBL holesterīnu un samazina ABL holesterīnu; tā izraisa arī vazokonstrikciju, kas ir īpaši bīstama artērijās, kuras jau ir sašaurinājušas ateroskleroze. ABL holesterīns palielinās līdz aptuveni 6 līdz 8 mg/dl 1 mēneša laikā pēc smēķēšanas atmešanas.

Hiperhomocisteinēmija palielina aterosklerozes risku, lai gan ne tik daudz kā iepriekš minētie riska faktori. Tas var būt saistīts ar folātu deficītu vai ģenētisku vielmaiņas defektu. Patofizioloģiskais mehānisms nav zināms, bet var ietvert tiešu endotēlija bojājumu, monocītu un T šūnu veidošanās stimulāciju, ZBL uzņemšanu makrofāgos un gludo muskuļu šūnu proliferāciju.

Lipoproteīns (a) ir modificēta ZBL versija, kurai ir cisteīnam bagāts reģions, kas ir homologs plazminogēnam. Augsts līmenis var veicināt aterotrombozi, taču mehānisms nav skaidrs.

Augstais ZBL līmenis, kas raksturīgs diabētam, ir ļoti aterogēns. Mehānisms var ietvert paaugstinātu uzņēmību pret oksidēšanos un nespecifiskus endotēlija bojājumus.

Augsts C reaktīvā proteīna (CRP) līmenis negarantē ticamu aterosklerozes pakāpes noteikšanu, bet var norādīt uz išēmijas iespējamību. Tas var liecināt par paaugstinātu plāksnes plīsuma, notiekošas čūlas vai trombozes risku vai palielinātu limfocītu un makrofāgu aktivitāti. CRP var būt iesaistīts ateroģenēzē, izmantojot dažādus mehānismus, tostarp traucētu slāpekļa oksīda sintēzi un pastiprinātu ietekmi uz 1. tipa angiotenzīna receptoriem, ķīmijatraktantu proteīniem un adhēzijas molekulām.

Infekcija ar C. pneumoniae vai citiem patogēniem (piemēram, vīrusiem, tostarp HIV vai Helicobacter pylori) var bojāt endotēliju tiešas iedarbības, endotoksīna vai sistēmiska vai subendoteliāla iekaisuma stimulācijas rezultātā.

Nieru mazspēja veicina aterosklerozes attīstību vairākos veidos, tostarp pasliktinot hipertensiju un insulīna rezistenci, samazinot apolipoproteīna A-1 līmeni un palielinot lipoproteīna(a), homocisteīna, fibrinogēna un C reaktīvā proteīna (CRP) līmeni.

Protrombotiski stāvokļi palielina aterotrombozes iespējamību.

5-lipoksigenāzes polimorfismi (alēļu delēcija vai pievienošana) var pastiprināt aterosklerozi, palielinot leikotriēnu sintēzi plāksnēs, izraisot asinsvadu reakciju un makrofāgu un monocītu migrāciju, tādējādi palielinot subendoteliālu iekaisumu un disfunkciju.