X saistītais limfoproliferatīvais sindroms: simptomi, diagnostika, ārstēšana

Ar X hromosomu saistīts limfoproliferatīvs sindroms (XLP) ir reta iedzimta slimība, kam raksturīgi imūnās atbildes traucējumi pret Epšteina-Barra vīrusu (EBV). XLP pirmo reizi identificēja 1969. gadā Deivids T. Purtilo un līdzautori, novērojot ģimeni, kurā zēni nomira no infekciozās mononukleozes. Slimību sauca par "Dankana sindromu" - pēc ģimenes uzvārda. Pēc kāda laika šo imūndeficītu literatūrā sāka dēvēt par ar X hromosomu saistītu limfoproliferatīvu sindromu, un 1998. gadā tika identificēts gēns, kura bojājums izraisa Dankana slimību - SH2D1A (SAP, DSHP).

X hromosomu saistītā limfoproliferatīvā sindroma patoģenēze

EBV pieder pie cilvēka herpes vīrusu dzimtas, tas saglabājas saimnieka šūnās visu mūžu. EBV ievadīšana organismā izraisa dažādu stāvokļu attīstību, sākot no asimptomātiskas nēsāšanas līdz smagu EBV infekciju, limfoproliferatīvu un onkoloģisku slimību attīstībai.

Vīrusa daļiņa sastāv no membrānas - superkapsīdas, kas nes kapsīda gēnus (vīrusu kapsīda antigēnu - VCA un agrīno antigēnu - EA) un virsmas glikoproteīnus, kas atvieglo vīrusa ievadīšanu šūnā; marķiera, ieskaitot olbaltumvielas, kas nepieciešamas vīrusa replikācijai; kodola, kas satur vīrusu DNS, kas ietverts membrānā - nukleokapsīds. Viena no šīm olbaltumvielām ir atbildīga par vīrusa ievadīšanu mērķa šūnās un replikāciju. Citu vīrusu olbaltumvielu darbība ir vērsta uz EBV noteikšanas samazināšanu saimnieka imūnsistēmā latentās noturības laikā. Vīrusa genoms ir divpavedienu DNS, kas sastāv no aptuveni 172 tūkstošiem nukleotīdu pāru, kas kodē aptuveni 100 olbaltumvielas.

EBV infekcijas līmenis iedzīvotāju vidū ir vidēji 90%. 70% gadījumu infekcija notiek pirms 3 gadu vecuma. Līdz 50 gadu vecumam EBV infekcijas līmenis sasniedz 100%. Lielākā daļa cilvēku infekciju pārnēsā subklīniski vai viegla katarāla sindroma veidā bērnībā un pusaudža gados. Klīniski izteikta primārā infekcija galvenokārt notiek infekciozās mononukleozes veidā 5–15 gadu vecumā. Pēc primārās EBV infekcijas vīruss saglabājas atmiņas B šūnās visu mūžu.

E8V ievadīšana imūnsistēmas šūnās noved pie vīrusu proteīnu un šūnu proteīnu sarežģītu mijiedarbības ķēdes ieviešanas, kā rezultātā vīruss pārveido limfocītu poliklonāli aktivizējas.

Parasti imūnreakcija uz produktīvu (akūtu vai latentas atkārtotu) EBV infekciju tiek veikta, iznīcinot ar vīrusu inficētās B šūnas ar citotaktiskiem T limfocītiem (galvenokārt CD8+) un NK šūnām un neitralizējot antivielas, kas kavē vīrusa izplatīšanos starp mērķa šūnām.

T un NK šūnu aktivāciju ierosina inficētā B limfocīta ligandu mijiedarbība ar virsmas molekulām, kas pieder pie imūnglobulīnu superģimenes, kas ir homologas ar CD2: signalizējošās limfocītu aktivācijas molekula - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. SLAM savienojuma rezultātā ar SLAM saistīto proteīnu (SAP) T šūnas citoplazmā tiek pārraidīts limfocītu aktivācijas signāls. SAP ir nepieciešams arī aktivācijas signāla pārraidei no 2B4 uz NK šūnām.

Kad indivīdi ar SAP gēna defektiem tiek inficēti ar EBV, tiek realizēts X hromosomu saistītā limfoproliferatīvā sindroma fenotips. Šādiem pacientiem raksturīga CD8+ un NK šūnu aktivācijas traucējumi un samazināta citotoksicitāte, kā arī samazināta proinflamatorisko un regulējošo citokīnu sintēze.

X hromosomu saistītā limfoproliferatīvā sindroma simptomi

Imūnās atbildes traucējumu rezultātā, kas noved pie nekontrolētas EBV-transformētu B-limfocītu proliferācijas un jaunu mērķa šūnu inficēšanās ar vīrusu, debitē XLP klīniskās un imunoloģiskās izpausmes. Ir aprakstīti četri visbiežāk sastopamie XLP fenotipi: smaga un bieži letāla infekciozā mononukleoze, ļaundabīgi limfoproliferatīvi stāvokļi (limfomas, leikēmijas - galvenokārt B-šūnu), anēmija vai pancitopēnija, tostarp vīrusa izraisīta hemofagocitāra sindroma, disgammaglobulinēmijas dēļ. Ir aprakstīta arī sistēmiska nekrotizējoša limfoīdo vaskulīta attīstība ar horioretinītu. Viena vai otra XLP fenotipa attīstības cēloņi nav pietiekami pētīti. Visticamāk, ģenētisko un ārējo faktoru kombinācija nosaka dažādas klīniskās izpausmes.

Starp ārējiem faktoriem visnozīmīgākais noteiktu klīnisko izpausmju attīstībā ir XLP pacienta kontakts ar EBV. Vīrusa infekcija ir ierosinātājs vissmagāko, visstraujāk progresējošo un letālo slimību, piemēram, fulminantās infekciozās mononukleozes, hemofagocītu sindroma, veidošanās procesam. 10% gadījumu XLP fenotips parādās pirms EBV infekcijas. Parasti šajā gadījumā attīstās disgammaglobulinēmija un limfomas.

Smagākā XLP izpausme ir fulminanta infekciozā mononukleoze, kas 58% pacientu ir letāla. Pacientiem ir drudža epizodes ar leikocitozi un atipisku mononukleāro šūnu parādīšanos, limfadenopātija un hepatosplenomegālija limfocītu infiltrācijas rezultātā. Var novērot makulopapulozus izsitumus, iesnas un smagu tonsilītu. Norises smagumu nosaka progresējoši hepatocītu bojājumi, veidojoties plašai nekrozei. Aknu šūnu un asinsvadu bojājumi rodas citokīnu ietekmē, ko producē no asinsrites migrējošie citotoksiskie T-limfocīti. Akūta strauji progresējoša aknu mazspēja ir visbiežākais nāves cēlonis XLP pacientiem, kuriem ir attīstījusies infekciozā mononukleoze.

Citopēnijas kā akūts stāvoklis pacientiem ar XLP attīstās retāk. Tā var būt izolēta sarkano asins šūnu anēmija, aplastiska vai autoimūna anēmija. Vissmagākās citopēnijas novērojamas vīrusu izraisītas hemofagocitāras limfohistiocitozes (HLH) attīstības dēļ, kas ir B šūnu paplašināšanās kaulu smadzenēs, T šūnu citotoksicitātes un citokinēmijas rezultāts. Vīrusu izraisītas HLH klīnika var attīstīties gan uz smagas infekciozas mononukleozes fona, gan patstāvīgi. Tās galvenās izpausmes ir progresējoša citopēnija ar viena vai vairāku hematopoētisko mikrobu bojājumiem, limfohistiocitāra hiperplāzija un asins šūnu fagocitoze kaulu smadzenēs, retāk - citos orgānos. Bez ārstēšanas limfohistiocītu aktivācija gandrīz 100% gadījumu noved pie letāla iznākuma komplikāciju (smagu infekciju, asiņošanas, kardiopulmonālas mazspējas) dēļ.

Disgammaglobulinēmija, kā minēts iepriekš, var attīstīties gan EBV pozitīviem, gan EBV negatīviem pacientiem ar XLP. Visbiežāk sastopamie hipogammaglobulinēmijas veidi ir: samazināts visu imūnglobulīnu līmenis, selektīvs IgA deficīts, IgA un IgG deficīts ar normālu vai paaugstinātu IgM līmeni. Hipergammaglobulinēmija ir retāk sastopama. Imūndeficīts pacientiem ar XLP ir kombinēts, kas noved pie ne tikai smagu bakteriālu, bet arī sēnīšu, vīrusu un oportūnistisku infekciju attīstības.

Nekontrolēta poli- un oligoklonāla limfoproliferācija 30% pacientu ar XLP noved pie limfomu attīstības. Visbiežāk tās ir B šūnu ne-Hodžkina vai Hodžkina limfomas, tostarp imūnblastiskās sarkomas, retāk sastopamas T un NK šūnu limfomas, nazofaringālas un kuņģa-zarnu trakta karcinomas, gludo muskuļu audzēji. To lokalizācija vairumā gadījumu ir ekstranodāla, aptuveni 80% no tiem attīstās ileocekālajā stūrī.

XLP diagnostika bieži vien ir sarežģīta klīniskās ainas polimorfisma un šīs slimības retās sastopamības dēļ. Tomēr dažreiz slimības prognoze ir atkarīga no agrīnas un pareizas diagnostikas.

XLP diagnozes galīgais apstiprinājums ir SH2D1A gēna mutācijas noteikšana ar molekulāro ģenētisko analīzi. Tomēr SAP gēna mutācijas tiek atklātas tikai 60–70% pacientu ar tipiskām XLP klīniskām pazīmēm un pozitīvu ģimenes anamnēzi. Mutācijas neesamība ģenētiskās analīzes laikā neizslēdz XLP diagnozi. Pētot SAP ekspresiju pacientiem ar XLP fenotipu bez identificētas mutācijas un pacientiem ar ģenētiski apstiprinātu diagnozi, abos gadījumos tā bija zema vai tās nebija. Tādēļ slimības diagnosticēšanai pacientiem ar tipiskiem un atipiskiem XLP fenotipiem ieteicams kombinēt SH2D1A ģenētisko analīzi un SAP ekspresijas novērtējumu.

XLP diagnozi sarežģī netipiska slimības gaita, kas var slēpties zem citu primāru imūndeficītu, primāras HLH, hemoblastozes un citu ļaundabīgu audzēju maskas. Visbiežāk, samazinoties vienas vai vairāku imūnglobulīna frakciju līmenim, kas saistīts ar infekcijas komplikācijām, autoimūnām slimībām (imūncitopēnijām, hemofagocītu sindromu, kuņģa-zarnu trakta autoimūnām-iekaisuma slimībām), ļaundabīgiem procesiem un izslēdzot citus imūndeficītus ar antivielu ražošanas defektiem, tiek diagnosticēts parasts mainīgs imūndeficīts (CVID). Ģenētiskā testēšana ir diagnosticējusi XLP vairākiem pacientiem ar CVID un ģimenes anamnēzi. Tādēļ 5H2D1A gēna analīze jāveic visiem vīriešu dzimuma pacientiem ar CVID ainu, īpaši, ja ģimenē ir vairāk nekā viens CVID gadījums vīriešiem.

X hromosomu saistītā limfoproliferatīvā sindroma ārstēšana

Nav vienotas pieejas XLP pacientu ārstēšanai. Ja defekts tiek atklāts XLP preklīniskajās stadijās, var izmantot dažādas profilaktiskas shēmas. Pirmkārt, slimību var pieņemt zēniem ar raksturīgu ģimenes anamnēzi un sero- vai PCR negatīvu EBV. Acikloviru var lietot kā profilaktisku līdzekli. Ir pierādīts, ka tā agrīna ievadīšana kavē vīrusa replikāciju orofarinksā. Profilaktiskos nolūkos daži autori iesaka IVIG terapiju. Tomēr ne aciklovirs, ne intravenozs imūnglobulīns neaizkavē EBV infekciju.

Ja attīstās viena no XLP fenotipu klīniskajām izpausmēm, nepieciešama specifiska terapija. Hipogammaglobulinēmijas gadījumā ieteicams lietot intravenozu imūnglobulīnu katru mēnesi uzturošā devā, kā arī antibakteriālu terapiju.

Fulminantu infekciozo mononukleozi ārstējot, tika izmantota lielu aciklovira devu - 500 mg/m2 ^un metilprednizolona (līdz 5-6 mg/kg/dienā) kombinācija, lielu IVIG devu terapija ar augstu anti-EBV antivielu titru un lielu IVIG devu terapijas kombinācija ar alfa interferonu, tomēr, lietojot abus terapijas režīmus, tika panākts tikai īslaicīgs pozitīvs efekts.

Hemofagocitārā sindroma attīstības gadījumā ieteicama ārstēšana saskaņā ar HLH-94 protokolu - lielu deksametazona devu kombinācija ar etopozīdu (VP-16) 15 mēnešus vai saskaņā ar N. Jabado ierosināto imūnsupresijas protokolu. Abi protokoli ļauj XLP ietvaros uzraudzīt limfocītu-makrofāgu aktivāciju un pēc tam veikt HSCT.

XLP kontekstā radušos ļaundabīgo audzēju ārstēšanai tiek izmantoti atbilstoši standarta antineoplastiskās terapijas protokoli.

Prognoze

Ņemot vērā slimības slikto prognozi, radikālā XLP ārstēšanas metode ir HSCT pirms EBV infekcijas, taču pieredze ar transplantāciju ir ļoti ierobežota.