Antifosfolipīdu sindroms - ārstēšana

Pasaules literatūrā ir aprakstīti šādi galvenie antifosfolipīdu sindroma ārstēšanas virzieni:

• glikokortikoīdi kombinācijā ar antikoagulantiem un antitrombocītu līdzekļiem;
• glikokortikoīdu lietošana kopā ar acetilsalicilskābi;
• hemostāzes sistēmas korekcija ar antikoagulantiem un antitrombocītu līdzekļiem;
• monoterapija ar acetilsalicilskābi;
• nātrija heparīna monoterapija;
• lielas intravenozas imūnglobulīnu devas.

Pēc dažu pētnieku domām, prednizolona lietošana kopā ar acetilsalicilskābi uzlabo grūtniecības iznākumu pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu. Citi autori norāda uz lielu skaitu glikokortikoīdu terapijas komplikāciju - steroīdu čūlas, gestācijas diabētu, osteoporozi utt. Jāatzīmē, ka iepriekš minētās blakusparādības tiek novērotas, lietojot lielas prednizolona devas - līdz 60 mg/dienā.

F. Kovčoka (1992) veiktā pētījumā tika pierādīta mazu acetilsalicilskābes devu terapijas efektivitāte kombinācijā ar nātrija heparīnu vienā grupā un prednizolonu (40 mg/dienā) citā grupā. Dzīvotspējīgu jaundzimušo procentuālais daudzums bija aptuveni vienāds - aptuveni 75%, bet grupā, kas lietoja prednizolonu, tika novērotas vairāk komplikāciju.

Ir konstatēts, ka terapija ar antikoagulantiem un antiagregantiem kombinācijā (nātrija heparīns 10 000 SV/dienā + acetilsalicilskābe 75 mg/dienā) ir efektīvāka nekā monoterapija ar acetilsalicilskābi - attiecīgi 71 un 42% dzīvotspējīgu dzemdību.

Bez terapijas dzīvotspējīgu bērnu piedzimšana tiek novērota tikai 6% gadījumu.

Pēdējos gados ārzemju autori ir mēģinājuši sadalīt pacientus ar antifosfolipīdu sindromu grupās, pamatojoties uz anamnētiskiem datiem, ar sekojošu ārstēšanas shēmu izrakstīšanu.

Tādējādi sievietēm ar klasisko antifosfolipīdu sindromu, kurām anamnēzē ir tromboze, jau no grūtniecības sākuma (no olšūnas vizualizācijas brīža) koagulācijas testu kontrolē ir nepieciešams nozīmēt heparīna terapiju, kā arī acetilsalicilskābi (81–100 mg/dienā) – kombinētu medikamentu, kas satur kalciju un holekalciferolu.

Preeklampsijas anamnēzē papildus antikoagulantu un antiagregantu terapijai intravenozi ievada imūnglobulīnus 400 mg/kg devā 5 dienas katru mēnesi (šī metode mūsu valstī netiek izmantota).

Augļa zuduma gadījumā bez asinsvadu trombozes anamnēzē antikoagulantu un antiagregantu terapija tiek lietota zemās, uzturošās devās (acetilsalicilskābe līdz 100 mg/dienā, nātrija heparīns devā 10 000 SV/dienā, zemas molekulmasas heparīni profilaktiskās devās).

ACL asinsritei pat augstos titros bez trombozes un spontāna aborta anamnēzē nav nepieciešama zāļu terapija; ir indicēta tikai novērošana.

Ir izstrādāta un tiek piemērota shēma pacientu ar antifosfolipīdu sindromu ārstēšanai.

• Zema glikokortikoīdu devas terapija — 5–15 mg/dienā prednizolona izteiksmē.
• Hemostāzes traucējumu korekcija ar antikoagulantiem un trombocītu agregācijas inhibitoriem.
• Placentas nepietiekamības profilakse.
• Vīrusu infekcijas reaktivācijas novēršana II tipa herpes simplex vīrusa un citomegalovīrusa nesējiem.
• Placentas nepietiekamības ārstēšana.
• Terapeitiskā plazmaferēze atbilstoši indikācijām.

Pašlaik lielu glikokortikoīdu devu (40–60 mg/dienā) lietošana tiek uzskatīta par nepamatotu augstā blakusparādību riska dēļ. Glikokortikoīdu terapiju lietojam mazās un vidējās devās (5–15 mg prednizolona izteiksmē) visas grūtniecības laikā un 10–15 dienas pēcdzemdību periodā, kam seko pakāpeniska pārtraukšana.

Īpaša uzmanība jāpievērš hemostāzes asinsvadu-trombocītu, mikrocirkulācijas traucējumu korekcijai. Trombocītu hiperfunkcijas gadījumā patoģenētiski vispamatotākā ir dipiridamola lietošana (75-150 mg dienā). Zāles uzlabo dzemdes un fetoplacentāro asinsriti, recidivē morfofunkcionālos traucējumus placentā. Turklāt dipiridamols ir viens no nedaudzajiem antiagregantiem, ko atļauts lietot grūtniecības sākumā. Hemostāzes parametru kontrole tiek veikta reizi 2 nedēļās, terapijas izvēles laikā - atbilstoši indikācijām.

Kā alternatīva ir pieņemama acetilsalicilskābes lietošana (81–100 mg/dienā).

Gadījumos, kad patoloģiska trombocītu aktivitāte tiek kombinēta ar hiperkoagulāciju plazmas saitēs un intravaskulāras asins koagulācijas marķieru parādīšanos, agrīna nelielu nātrija heparīna devu (5000 V 2–3 reizes dienā subkutāni) lietošana ir patogēniski pamatota. Heparīna terapijas ilgums nosaka hemostāzes traucējumu smagumu. Nelielu acetilsalicilskābes devu (81–100 mg/dienā) ievadīšana palīdz pastiprināt heparīna iedarbību un novērš hiperkoagulācijas attīstību. Zemmolekulāro heparīnu lietošana joprojām ir viena no galvenajām antifosfolipīdu sindroma patogēniskās ārstēšanas metodēm.

Lietojot zemas molekulmasas heparīnus, daudz retāk attīstās tik nopietna komplikācija kā heparīna izraisīta trombocitopēnija, kas saistīta ar imūnreakciju uz trombocītu heparīna-antiheparīna faktora kompleksa veidošanos.

Zemas molekulmasas heparīni pat ilgstošas lietošanas gadījumā retāk izraisa osteoporozi, tāpēc to lietošana grūtniecības laikā ir drošāka un pamatotāka.

Lai novērstu osteoporozi, tiek nozīmēti kalcija preparāti - 1500 mg/dienā kalcija karbonāta kombinācijā ar holekalciferolu.

Zemmolekulārie heparīni retāk izraisa hemorāģiskas komplikācijas nekā nātrija heparīns, un šīs komplikācijas ir mazāk bīstamas. Lietojot zemmolekulārus heparīnus, infiltrācija un sāpes, hematomas, kas bieži rodas nātrija heparīna injekciju gadījumā, ir ievērojami mazāk izteiktas, tāpēc pacienti tos labāk panes, kas padara iespējamu zāļu ilgstošu lietošanu.

Atšķirībā no parastā nātrija heparīna, zemas molekulmasas heparīni parasti nestimulē un nepalielina trombocītu agregāciju, bet, gluži pretēji, to vājina, kas padara to lietošanu vēlamāku trombozes profilaksei.

Zemas molekulmasas heparīni ir saglabājuši nātrija heparīna pozitīvās īpašības. Ir ārkārtīgi svarīgi, lai tie neieplūstu placentas barjerā un tos varētu lietot profilaksei un ārstēšanai grūtniecēm bez jebkādām negatīvām sekām auglim un jaundzimušajam.

Dzemdniecības praksē galvenās zāles ir enoksaparīna nātrija sāls, dalteparīna nātrija sāls un nadroparīna kalcijs. Terapeitiskos nolūkos ir pamatoti lietot zāles 2 reizes dienā, jo to pusperiods ir līdz 4 stundām, bet zāļu iedarbība ilgst līdz 24 stundām. Zemmolekulāro heparīnu lietošana mazās devās neprasa tik stingru hemostāzes kontroli kā nātrija heparīna lietošana. Zāļu devas:

• enoksaparīna nātrija sāls - profilaktiska deva 20-40 mg vienu reizi dienā, terapeitiska - 1 mg/kg ķermeņa masas (dienas devas sadalījums 1 vai 2 subkutānās injekcijās);
• dalteparīna nātrija sāls - 2500–5000 SV 1–2 reizes dienā vai 50 SV/kg ķermeņa masas;
• Nadroparīna kalcijs - 0,3-0,6 ml (2850-5700 SV) 1-2 reizes dienā, terapeitiskā deva ir 0,01 ml (95 SV)/kg 2 reizes dienā. Tomēr kombinēta terapija ar glikokortikoīdiem, imūnglobulīniem, antikoagulantiem un antiagregantiem ne vienmēr noved pie vēlamā rezultāta iespējamās zāļu nepanesības attīstības, nepietiekamas lietoto devu efektivitātes, kā arī blakusparādību rašanās dēļ. Turklāt pastāv pacientu kategorija, kas ir rezistenta pret zāļu terapiju.

Plazmaferēzei ir vairāki specifiski efekti. Tā veicina detoksikāciju, asins reoloģisko īpašību korekciju, imūnkorekciju un paaugstinātu jutību pret endogēnām un zāļu vielām. Tas rada priekšnoteikumus tās lietošanai pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu.

Plazmaferēzes lietošana ārpus grūtniecības ļauj samazināt autoimūnā procesa aktivitāti, normalizēt hemostāzes traucējumus pirms grūtniecības perioda, jo grūtniecība kļūst par kritisku brīdi antifosfolipīdu sindroma gaitai, jo šiem pacientiem attīstās hiperkoagulācija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikācijas plazmaferēzei grūtniecības laikā

• augsta autoimūnā procesa aktivitāte;
• hiperkoagulācija kā hroniska izplatīta intravaskulāra koagulācijas sindroma izpausme, kas neatbilst gestācijas vecumam un ko nevar koriģēt ar medikamentiem;
• alerģiskas reakcijas pret antikoagulantu un antitrombocītu līdzekļu lietošanu;
• bakteriālas-vīrusu infekcijas (horioamnionīta) aktivācija grūtniecības laikā, reaģējot uz lietotajiem glikokortikoīdiem;
• hroniska gastrīta un/vai kuņģa čūlas, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas saasināšanās, kuras gadījumā nepieciešams samazināt glikokortikoīdu devu vai pārtraukt imūnsupresīvu terapiju.

Plazmaferēzes tehnika ietver 30% cirkulējošās plazmas tilpuma, kas ir 600–900 ml, eksfūziju vienā sesijā. Plazmas aizvietošana tiek veikta ar koloidāliem un kristaloīdiem šķīdumiem. Izņemtās plazmas tilpuma attiecība pret plazmu aizvietojošo šķīdumu tilpumu ārpus grūtniecības ir 1:1, bet grūtniecības laikā - 1:1,2, izmantojot 100 ml 10% albumīna šķīduma. Plazmaferēze ir kļuvusi par efektīvu antifosfolipīdu sindroma ārstēšanas metodi un to var lietot kombinācijā ar citiem medikamentiem.

Dažos gadījumos, īpaši vīrusu nesējiem, ilgstoša glikokortikoīdu lietošana var izraisīt horioamnionītu, kas negatīvi ietekmē grūtniecības gaitu un noved pie augļa inficēšanās. Lai novērstu hroniskas infekcijas aktivizēšanos, normālā cilvēka imūnglobulīna intravenozu pilienveida ievadīšanu lieto 25 ml devā katru otro dienu trīs reizes katrā grūtniecības trimestrī vai 10% imūnglobulīna (γ-globulīna) šķīdumu 5 g devā ar 1–2 dienu intervālu, 2 ievadīšanas reizes kursa laikā.

Pacientēm ar antifosfolipīdu sindromu pirms grūtniecības jāveic izmeklēšana un zāļu sagatavošana. Izmeklēšana sākas ar anamnēzes apkopošanu, pievēršot uzmanību grūtniecības spontānajiem abortiem dažādos grūtniecības posmos, gestozes attīstībai, augļa hipotrofijai, placentas nepietiekamībai, dažādu lokalizāciju trombozei. Nākamais posms ir sarkanās vilkēdes antikoagulanta, LAK klātbūtnes noteikšana un hemostāzes kontrole. Pozitīva sarkanās vilkēdes antikoagulanta testa un LAK klātbūtnes gadījumā izmeklēšana jāatkārto ar 6-8 nedēļu intervālu. Šajā laikā jāveic seksuāli transmisīvo infekciju izmeklēšana un ārstēšana, kā arī visaptveroša izmeklēšana, tostarp hormonālā profila noteikšana, HSG, ultraskaņa, ģenētiskā konsultēšana. Atkārtoti pozitīvu sarkanās vilkēdes antikoagulanta testu un hemostaziogrammas parametru izmaiņu gadījumā ārstēšana jāsāk ārpus grūtniecības. Terapija tiek izvēlēta individuāli atkarībā no autoimūnā procesa aktivitātes, un tā ietver antiagregantus, antikoagulantus, glikokortikoīdus un, ja nepieciešams, terapeitisko plazmaferēzi ārpus grūtniecības.

Indikācijas konsultācijai ar citiem speciālistiem

Dzemdību speciālisti un ginekologi kopā ar asinsvadu ķirurgiem ārstē pacientus ar trombozes anamnēzi. Pēcdzemdību periodā venozas trombozes gadījumā kopā ar asinsvadu ķirurgu tiek lemts jautājums par tiešo antikoagulantu (nātrija heparīna) aizstāšanu ar netiešajiem (K vitamīna antagonists - varfarīns) un antitrombotiskās ārstēšanas ilgumu. Smadzeņu asinsvadu trombozes, aknu mazspējas (aknu vēnu tromboze - Budd-Chiari sindroms), mezentērija asinsvadu trombozes (zarnu nekroze, peritonīts), nefrotiskā sindroma, nieru mazspējas, tīklenes artēriju trombozes gadījumā nepieciešamas neirologa, hepatologa, nefrologa, ķirurga, reimatologa, oftalmologa u.c. konsultācijas.

Antifosfolipīdu sindroma ķirurģiska ārstēšana

Nepieciešamība pēc ķirurģiskas ārstēšanas rodas trombozes gadījumā grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā. Jautājums par ķirurģiskas ārstēšanas nepieciešamību, tostarp cava filtra uzstādīšanu plaušu embolijas novēršanai, tiek izlemts kopīgi ar asinsvadu ķirurgiem.

Grūtniecības vadība

• Sākot ar grūtniecības sākumposmu, tiek uzraudzīta autoimūnā procesa aktivitāte, tostarp tiek noteikta vilkēdes antikoagulanta, antifosfolipīdu antivielu, antikardiolipīna antivielu koncentrācija un tiek kontrolēta hemostāze, individuāli izvēloties antikoagulantu, antitrombocītu un glikokortikoīdu zāļu devas.
• Veicot antikoagulantu terapiju, pirmajās 3 nedēļās trombocitopēnijas savlaicīgai diagnosticēšanai un pēc tam vismaz reizi 2 nedēļās ir nepieciešama iknedēļas klīniskā asins analīze ar trombocītu skaitu.
• Ultraskaņas fetometrija tiek veikta, lai uzraudzītu augļa augšanas un attīstības ātrumu; no 16 grūtniecības nedēļām fetometrija tiek veikta ar 3–4 nedēļu intervālu, lai kontrolētu augļa augšanas ātrumu un amnija šķidruma daudzumu.
• Grūtniecības otrajā trimestrī tiek veikta seksuāli transmisīvo infekciju izmeklēšana un ārstēšana, kā arī tiek uzraudzīts dzemdes kakla stāvoklis.
• Otrajā un trešajā trimestrī tiek pārbaudītas aknu un nieru funkcijas: tiek novērtēta proteinūrija, kreatinīna līmenis, urīnviela, enzīmi - alanīna aminotransferāze, aspartāta aminotransferāze.
• Ultraskaņas doplerogrāfiju izmanto placentas nepietiekamības izpausmju savlaicīgai diagnostikai un ārstēšanai, kā arī terapijas efektivitātes novērtēšanai.
• KTG no 33.–34. grūtniecības nedēļas tiek izmantota, lai novērtētu augļa stāvokli un izvēlētos dzemdību laiku un metodi.
• Dzemdību laikā nepieciešama rūpīga sirdsdarbības uzraudzība hroniskas intrauterīnas augļa hipoksijas dēļ ar dažādu smaguma pakāpi un akūtas intrauterīnas augļa hipoksijas attīstības iespējamības dēļ uz tās fona, kā arī paaugstināta normāli novietotas placentas atdalīšanās riska dēļ.
• Dzemdību laikā tiek uzraudzīts māšu stāvoklis, jo pēcdzemdību periodā palielinās trombembolisku komplikāciju risks. Glikokortikoīdu terapija tiek turpināta 2 nedēļas pēc dzemdībām, pakāpeniski pārtraucot to lietošanu.
• Hemostāzes sistēma tiek kontrolēta tieši pirms dzemdībām, dzemdību laikā un 3. līdz 5. dienā pēc dzemdībām. Smagas hiperkoagulācijas gadījumā nepieciešams izrakstīt nātrija heparīnu 10–15 tūkstošus V/dienā subkutāni 10 dienas, acetilsalicilskābi līdz 100 mg/dienā 1 mēnesi. Pacientiem, kuri saņem antiagregantus un antikoagulantus, laktācija tiek nomākta. Īslaicīgu hemostāzes sistēmas izmaiņu gadījumā, kas reaģē uz zāļu terapiju, zīdīšanu var atlikt uz ārstēšanas laiku, saglabājot laktāciju.

Pacientu izglītošana

Ja pacientei tiek diagnosticēts antifosfolipīdu sindroms, viņa jāinformē par ārstēšanas nepieciešamību grūtniecības laikā un augļa uzraudzību. Ja parādās kāju asinsvadu vēnu trombozes pazīmes - apsārtums, pietūkums, sāpes gar vēnām - nekavējoties jākonsultējas ar ārstu.

Pacienta turpmākā aprūpe

Pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu ar asinsvadu trombozēm nepieciešama hemostāzes kontrole un novērošana pie asinsvadu ķirurga un reimatologa pat pēc grūtniecības beigām. Jautājums par terapijas ar antikoagulantiem un antitrombocītu līdzekļiem (tostarp acetilsalicilskābi un varfarīnu) lietderību un ilgumu tiek lemts individuāli.