Amiloidozi un nieru bojājumi - cēloņi un patoģenēze

Amiloīda audu nogulšņu pamatā ir amiloīda fibrillas - īpašas olbaltumvielu struktūras ar diametru 5-10 nm un garumu līdz 800 nm, kas sastāv no 2 vai vairākiem paralēliem pavedieniem. Amiloīda fibrilu olbaltumvielu apakšvienībām raksturīga specifiska molekulas telpiskā orientācija - krusteniski P-locīta konformācija. Tieši tā nosaka amiloīdam raksturīgās tinctoriālās un optiskās īpašības. Visspecifiskākā no tām ir stara dubultās refrakcijas īpašība mikroskopijas laikā preparātiem, kas iekrāsoti ar Kongo sarkanu polarizētā gaismā, dodot ābolzaļu mirdzumu. Šīs īpašības noteikšana ir pamats amiloidozes diagnozei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Amiloidozes patoģenēze

Neskatoties uz amiloīdo olbaltumvielu veidu atšķirībām, amiloidozes veidošanās mehānismi ir līdzīgi. Galvenais slimības attīstības nosacījums ir noteikta, bieži vien palielināta amiloīdo prekursora daudzuma klātbūtne. Amiloidogenitātes parādīšanās vai palielināšanās var būt saistīta ar prekursoru olbaltumvielu molekulāro heterogenitāti (transtiretīnu varianti, vieglās ķēdes ar aminoskābju aizvietojumiem, dažādi SAA olbaltumvielu izotipi) un līdz ar to olbaltumvielu variantu cirkulāciju ar paaugstinātu molekulas kopējo hidrofobitāti un traucētu virsmas molekulāro lādiņu attiecību, kas noved pie olbaltumvielu molekulas nestabilitātes un veicina tās agregāciju amiloīdo šķiedru veidošanā. Šie mehānismi ir īpaši skaidri redzami olbaltumvielās, kuru funkcija ietver nepieciešamību pēc fizioloģiskām konformācijas izmaiņām. Tādējādi gandrīz visi apolipoproteīni, kuru sekundārā struktūra veidojas holesterīna pārvietošanās laikā caur asinsvada sieniņu, piedalās dažādu amiloidozes formu patogenezē.

Amiloidoģenēzes pēdējā posmā amiloīdais proteīns mijiedarbojas ar asins plazmas proteīniem un audu glikozaminoglikāniem. Šajā gadījumā amiloīda nogulsnēs ietilpst seruma amiloīda P komponents, intersticiālā glikokaliksa heparāna sulfāti un dermatāna sulfāti. Papildus strukturālajām iezīmēm ir svarīgas arī starpšūnu matricas fizikāli ķīmiskās īpašības, kurā ir salikta amiloīda fibrilla (piemēram, nieru intersticija zemais pH līmenis var veicināt negatīvi lādētu proteīnu agregāciju). Eksperimentālās amiloidozes praksē ir labi zināma amiloīda masu suspensijas, kas iegūta no dzīvnieku, kurus skāris amiloīds, audiem, spēja to izraisīt, ievadot veseliem dzīvniekiem (amiloīda paātrinoša viela). Amiloīda spēja pārnest ir zināma arī klīniskajā praksē - pacientiem ar ATTR amiloidozi: neskatoties uz patoloģiskā transtiretīna cirkulācijas pārtraukšanu pēc veselu aknu transplantācijas, amiloīda nogulšņu masa sirdī turpina pieaugt normāla, neizmainīta transtiretīna uztveršanas dēļ. Savdabīga infekciozās amiloidozes forma ir smadzeņu bojājumi prionu slimību gadījumā. Daudzas amiloidozes formas vieno fakts, ka tās rodas vecumdienās un senilumā (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); tas norāda uz vairāku olbaltumvielu struktūras ar vecumu saistītas evolūcijas mehānismiem, kas virzās uz palielinātu amiloidogenitāti, un ļauj uzskatīt amiloidozi par vienu no organisma novecošanās modeļiem.

Galveno amiloidozes veidu raksturojums

Fibrillas β-locītā konfigurācija ir saistīta ar amiloīda rezistenci pret starpšūnu matrices proteolītiskajiem enzīmiem, kas izraisa tā ievērojamu uzkrāšanos ar pakāpenisku skartā orgāna iznīcināšanu un tā funkciju zudumu. Neskatoties uz amiloīdu fibrilu (glikoproteīnu) heterogenitāti, starp amiloidogēnajiem faktoriem vadošā loma ir amiloīdu prekursoru olbaltumvielu konformācijas labilitātei, kas ir specifiska katram amiloidozes veidam, kuru saturs fibrilā sasniedz 80%.

Starp citiem amiloīda proteīniem īpaša nozīme ir tā sauktajam amiloīda P-komponentam. Tas ir akūtās fāzes proteīna atvasinājums, ko sintezē aknas, un strukturāli līdzīgs C-reaktīvajam proteīnam. Spēja inhibēt šūnu adhēziju izskaidro amiloīda P-proteīna līdzdalību iekaisuma reakcijas ierobežošanā un autoimunitātes bloķēšanā. Kā daļa no amiloīda, P-komponents aizsargā fibrillas no fermentatīvas iznīcināšanas ar amiloīda fibrilām. Atkarībā no galvenā proteīna, kas iekļauts amiloīda fibrilās, izšķir vairākus amiloidozes veidus.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amiloidoze

Šajā grupā ietilpst reaktīvā (sekundārā) amiloidoze; tās biežākie cēloņi ir reimatoīdais artrīts (30–50%), hroniskas strutaini destruktīvas slimības (osteomielīts, bronhektāze), iekaisīgas zarnu slimības (čūlainais kolīts, Krona slimība), tuberkuloze, audzēji (visbiežāk limfogranulomatoze un nieru vēzis). AA amiloidoze ietver arī amiloidozi kriopirinopātijās (piemēram, Makla-Velsa sindromā – ģimenes periodisks drudzis apvienojumā ar kurlumu un nātreni), periodiska slimība.

Periodiska slimība (ģimenes Vidusjūras drudzis) ir slimība ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu, kas rodas Vidusjūras reģiona iedzīvotājiem: ebrejiem, armēņiem, retāk arābiem, turkiem, kā arī Grieķijas, Itālijas un Ziemeļāfrikas piekrastes iedzīvotājiem. To raksturo atkārtoti aseptiska serozīta (peritonīta, pleirīta, sinovīta) lēkmes, kas izpaužas ar sāpēm vēderā, krūtīs, locītavās kombinācijā ar drudzi un 20–40% gadījumu noved pie amiloidozes attīstības. Pieņēmums par periodiskas slimības iedzimtību balstījās uz bojājuma etnisko raksturu, slimības ģimenes raksturu un slimības sākumu bērnībā. Slimības ģenētiskais koncepts tika apstiprināts 1997. gadā, kad 16. hromosomas īsajā rokā tika identificēts MEFV (Vidusjūras drudža) gēns. MEFV gēns, ko galvenokārt ekspresē neitrofili, kodē proteīna pirīna (marenostrīna) sintēzi. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām pirīns ir galvenais neitrofilu iekaisuma reakcijas regulators. Ir zināmas vairāk nekā 20 pirīna gēna mutācijas, kas saistītas ar periodiskas slimības attīstību. Šīs mutācijas noved pie defektīva proteīna sintēzes un galu galā pie neitrofilu iekaisuma kontroles pārkāpuma, saglabājot to pastāvīgo proinflammatorisko potenciālu.

Saistība starp iedzimtu hronisku iekaisuma slimību un AA amiloidozi, kas to sarežģī, noveda pie hipotēzes par ģenētisku predispozīciju uz amiloidozi periodiskas slimības gadījumā. Amiloidozes iedzimtības koncepcija šajā slimībā pastāvēja jau ilgu laiku, neskatoties uz to, ka to apstrīdēja tāda paša veida amiloīda ultrastruktūra (AA proteīns) kā sekundārā amiloidoze, kas ļāva klasificēt amiloidozi periodiskas slimības gadījumā kā reaktīvu, kas attīstās atkārtota aseptiska iekaisuma rezultātā. Tikai SAA gēna atklāšana 11. hromosomā un tā mutāciju identificēšana ļāva atspēkot hipotēzi par periodiskas slimības un amiloidozes vienīgo ģenētisko raksturu un atzīt pēdējās sekundāro raksturu.

AA-amiloidoīds veidojas no seruma proteīna prekursora SAA – akūtas fāzes proteīna, ko parasti nelielā daudzumā sintezē hepatocīti, neitrofili un fibroblasti. Tā koncentrācija ievērojami palielinās interleikīnu-1 un -6, TNF-α ietekmē, reaģējot uz iekaisumu un audzēja augšanu. SAA satura palielināšanās asinīs ir galvenā loma AA-amiloidozes patogenezē.

Tomēr ar augstu SAA koncentrāciju vien nepietiek, lai attīstītos amiloidoze – arī prekursora proteīnam jābūt amiloidogēnam. Cilvēka genotips kodē 4 SAA proteīnus, no kuriem tikai SAA1 un SAA2 ir akūtas fāzes proteīni. Amiloidozes attīstība cilvēkiem ir saistīta ar SAA1 nogulsnēšanos; ir zināmi 5 SAA1 izotipi, no kuriem visaugstākā amiloidogenitāte tiek attiecināta uz 1a/a- un 18-izotipiem. Amiloidoģenēzes pēdējais posms – amiloīdu fibrilu veidošanās no prekursora proteīna notiek ar nepilnīgu šķelšanos ar proteāzēm, kas saistītas ar monocītu-makrofāgu virsmas membrānu. Turpmāka AA proteīna agregācija amiloīdu fibrilās notiek arī uz makrofāgu virsmas membrānas enzīmu aktivējošās ietekmes ietekmē. Amiloīdu fibrilu stabilizācija un šī makromolekulārā kompleksa šķīdības strauja samazināšanās lielā mērā ir saistīta ar P-komponenta pievienošanu un mijiedarbību ar intersticiāliem polisaharīdiem.

AA amiloidozes gadījumā amiloīds ir atrodams dažādos orgānos: nierēs, aknās, liesā, virsnieru dziedzeros, kuņģa-zarnu traktā. Tomēr klīnisko ainu un prognozi nosaka nieru bojājumi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amiloidoze

AL amiloidoze ietver primāro (idiopātisko) amiloidozi un ar mielomu saistītu amiloidozi, kurā tā attīstās 7–10% pacientu. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām primārā AL amiloidoze un mielomas slimība (gan saistīta ar amiloidozi, gan nav ar to kombinēta) tiek uzskatītas par vienotu B limfocītu diskrāziju – plazmas šūnu vai B šūnu patoloģiska klona proliferāciju kaulu smadzenēs ar pārmērīgu monoklonālā imūnglobulīna ar amiloidogenitāti veidošanos. Par prekursora proteīnu AL amiloidozē tiek uzskatītas imūnglobulīnu monoklonālās vieglās ķēdes, no kuru nosaukuma cēlies saīsinājums L, un primārajā amiloidozē A tipa vieglās ķēdes ir sastopamas 3 reizes biežāk nekā K tipa, atšķirībā no mielomas slimības, kurai raksturīga K tipa vieglo ķēžu pārsvars. AL amiloidozes veidošanā liela nozīme ir vieglo ķēžu proteolīzes pārkāpumam, veidojoties polipeptīdu fragmentiem, kas spēj agregēties.

AL amiloidoze ir vispārināts process, kurā dominējošie bojājumi ir sirdī, nierēs, kuņģa-zarnu traktā, nervu sistēmā un ādā.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amiloidoze

ATTR amiloidoze ietver ģimenes amiloido polineiropātiju, kas tiek mantota autosomāli dominējošā veidā, un sistēmisku senilu amiloidozi. Šīs amiloidozes formas prekursora proteīns ir transtiretins, prealbumīna molekulas sastāvdaļa, ko sintezē aknas un kas darbojas kā tiroksīna transporta proteīns.

Ir noskaidrots, ka iedzimta ATTR amiloidoze rodas transtiretīnu kodējošā gēna mutācijas rezultātā, kā rezultātā TTR molekulā notiek aminoskābju aizvietošana. Pastāv vairāki iedzimtas amiloidozes veidi: portugāļu, zviedru, japāņu un citi. Visizplatītākajā ģimenes variantā (portugāļu) metionīns 30. pozīcijā no transtiretīna molekulas N-gala ir aizstāts ar valīnu, kas palielina prekursora proteīna amiloidogenitāti un veicina tā polimerizāciju amiloīdu fibrilās. Ir zināmi vairāki transtiretīnu varianti, kas izskaidro iedzimtas neiropātijas klīnisko formu daudzveidību.

Klīniski šo slimību raksturo progresējoša perifēra un autonomā neiropātija, kas tiek kombinēta ar dažādas pakāpes sirds, nieru un citu orgānu bojājumiem.

Sistēmiska senila amiloidoze attīstās pēc 70 gadiem vecuma izraisītu normālā transtiretīna konformācijas izmaiņu rezultātā, acīmredzot pastiprinot tā amiloidogenitāti. Senilas amiloidozes mērķa orgāni ir sirds, smadzeņu asinsvadi un aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Citas amiloidozes formas

Ģimenes amiloidozes formas ietver arī retāk sastopamās AGel, AFib, ALys, kurās attiecīgi gelsolīna, fibrinogēna un lizocīma mutantu formām piemīt amiloidogenitāte.

Šajās amiloidozes formās dominējošie bojājumi ir nierēm, tomēr gelsolīna amiloidozei raksturīga nefropātijas kombinācija ar retikulāru radzenes distrofiju un perifēro neiropātiju (galvenokārt tiek skarti galvaskausa nervi).

Pašlaik ir zināmi vairāk nekā 20 amiloidogēni prekursorproteīni un attiecīgi amiloidozes klīniskās formas. Tādējādi AR-amiloids ir Alcheimera slimības morfoloģiskais pamats, AIAPP-amiloids - 2. tipa diabēta, tomēr šīm amiloidozes formām nieru bojājumiem parasti nav būtiskas klīniskas nozīmes.

AR ₂ M-amiloidoze (saistīta ar hronisku hemodialīzi) ir ļoti svarīga nefroloģiskajā praksē. Šīs amiloidozes formas prekursora proteīns, beta ₂ mikroglobulīns, parasti atrodas asinīs, urīnā, cerebrospinālajā un sinoviālajā šķidrumā. Ar normālu nieru darbību tā koncentrācija asinīs ir 1-2 mg/l. Šis proteīns tiek filtrēts nieru glomerulos un metabolizējas pēc reabsorbcijas proksimālajos kanāliņos. Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju beta ₂ mikroglobulīna koncentrācija asinīs palielinās, korelējot ar kreatinīna saturu, bet tā sasniedz maksimālās vērtības (20-70 reizes augstākas par normu) pēc vairākiem regulāras hemodialīzes gadiem. Tā kā beta ₂ mikroglobulīns procedūras laikā netiek izvadīts, pēc 7 vai vairāku gadu ārstēšanas pastāv priekšnoteikumi amiloidozes attīstībai. Pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, dialīzes amiloidoze attīstās straujāk. Papildus augstajai prekursora proteīna koncentrācijai, dialīzes amiloidozes patogenezē nozīmīgu lomu spēlē arī citi faktori. _Beta2- mikroglobulīna amiloidogenitāte palielinās ar nepilnīgu proteolīzi, kas saistīta ar citokīnu (interleikīnu-1 un -6, TNF-α) darbību, kuru veidošanos monocītu šūnās stimulē dializāta un dialīzes membrānas komponenti. Tika konstatēts, ka beta2 mikroglobulīnam ir augsta kolagēna saistīšanās aktivitāte, kas palielinās, palielinoties tā koncentrācijai asinīs. Turklāt ir pierādīta beta2 mikroglobulīna afinitāte pret skrimšļa glikozaminoglikāniem, kas var izskaidrot amiloīdu fibrilu dominējošo nogulsnēšanos locītavu audos. Šāda veida amiloidozes gadījumā tiek novēroti kaulu un periartikulāro audu bojājumi, retāk - asinsvadu.

Amiloidozes klasifikācija

Līdz nesenam laikam vispārpieņemtā amiloidozes klasifikācija balstījās uz to izraisošās slimības klātbūtni. Pēc tam, kad tika pierādīts, ka amiloidozes heterogenitāte ir saistīta ar seruma prekursorproteīnu daudzveidību un pastāv saistība starp slimības klīniskajām formām un šo proteīnu veidu, tika izveidota amiloidozes klasifikācija, kuras pamatā ir prekursorproteīna bioķīmiskais veids.

Amiloido proteīns	Prekursora proteīns	Amiloidozes klīniskā forma
AA	SAA proteīns	Sekundāra amiloidoze hronisku iekaisuma slimību, tostarp periodiskas slimības un Makla-Velsa sindroma, gadījumā
AL	Imūnglobulīnu lambda, k-vieglās ķēdes	Amiloidoze plazmas šūnu diskrāzijās - idiopātiskās, mielomas slimības un Valdenstrēma makroglobulinēmijas gadījumā
ATTR	Transtiretīns	Ģimeniskas polineiropātijas, kardiopātijas un citas amiloidozes formas, sistēmiska senila amiloidoze
Abeta2M	Beta 2 -mikroglobulīns	Dialīzes amiloidoze
AGel	Gelsolīns	Somijas ģimenes amiloido polineiropātija
AApoAI	Apolipoproteīnu AI	Amiloidā polineiropātija (III tips, saskaņā ar van Allenu, 1956)
AFib	Fibrinogēns	Amiloidā nefropātija
Abeta	Beta proteīns	Alcheimera slimība, Dauna sindroms, iedzimta smadzeņu asiņošana ar amiloidozi (Holande)
APrpscr	Prionu proteīns	Kreicfelda-Jakoba slimība, Gertsmana-Štrauslera-Šeinkera slimība
AAN	Priekškambaru nātrijurētiskais faktors	Izolēta priekškambaru amiloidoze
AIAPP	Amilins	Izolēta amiloidoze Langerhansa saliņās 2. tipa diabēta gadījumā, insulinoma
ACal	Prokalcitonīns	Medulāra vairogdziedzera vēža gadījumā
ACys	Cistatīns C	Iedzimta smadzeņu asiņošana ar amiloidozi (Islande)

Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju, visi amiloidozes veidi ir apzīmēti ar saīsinājumu, kurā pirmais burts A nozīmē "amiloidoze", un sekojošie burti ir amiloidozes galveno fibrilāro proteīnu saīsinātie nosaukumi: A - amiloido proteīns A, L - imūnglobulīnu vieglās ķēdes, TTR - transtiretīns, P2M - beta2-mikroglobulīns utt. No klīniskā viedokļa ieteicams atšķirt sistēmiskās jeb vispārinātās un lokālās amiloidozes formas. Starp sistēmiskajām formām galvenās tiek uzskatītas par AA, AL, ATTR un Abeta2M amiloidozi.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]