Akūtas limfoblastiskās leikēmijas recidīvs

Uzvaras punktu akūtas limfoblastiskas leikēmijas ārstēšanā bērniem var likt tikai pēc ievērojama recidīvu ārstēšanas rezultātu uzlabojuma. Salīdzinot ar primāro pacientu ārstēšanas rezultātiem, bērnu ar akūtas limfoblastiskas leikēmijas recidīviem izdzīvošanas rādītājs joprojām ir zems, šo pacientu 5 gadu izdzīvošana nepārsniedz 35–40%. Atveseļošanās iespējas tieši ir atkarīgas no jaunu pieeju izstrādes poliķemoterapijā, kaulu smadzeņu transplantācijas iespējām utt. Pastāv izolēti un kombinēti, kaulu smadzeņu un ekstramedulāri (ar CNS bojājumiem, sēkliniekiem, ar citu orgānu infiltrāciju), ļoti agri (6 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas), agrīni (līdz 18 mēnešiem pēc diagnozes noteikšanas) un vēlīni (18 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas) recidīvi. Atšķirībā no primārās akūtas limfoblastiskas leikēmijas ārstēšanas, pasaules pieredze recidīvu ķīmijterapeitiskajā ārstēšanā ir ārkārtīgi ierobežota. Tikai dažās publikācijās ir analizētas grupas, kurās ir ne vairāk kā 50–100 pacientu. Vienīgais izņēmums ir vācu BFM grupas pētījumu sērija, kas sākās 1983. gadā. Līdz 1997. gada martam šajos pētījumos bija analizēti vairāk nekā tūkstoš pacientu ārstēšanas rezultāti ar pirmo akūtas limfoblastiskās leikēmijas recidīvu. Pacienti tika iedalīti riska grupās tikai atkarībā no recidīva lokalizācijas. Ķīmijterapijas programmas recidīvu ārstēšanai tika izstrādātas, ņemot vērā zināšanas, kas iegūtas, ārstējot primāros pacientus ar akūtu limfoleikozi gan saskaņā ar ALL-BFM sērijas protokoliem, gan citiem starptautiskiem protokoliem, kā arī ņemot vērā pasaules pieredzi intensīvās ķīmijterapijas jomā onkoloģijā. Ārstēšana balstījās uz divu dažādu citostatisku līdzekļu - terapeitisko elementu (bloku) - augstas devas kombināciju lietošanu, kas mainījās viena ar otru ar 2-3 nedēļu intervālu no viena sākuma līdz otra sākumam. Katrs ķīmijterapijas bloks ietvēra augstas devas metotreksātu (HD MTX) kombinācijā ar 4-5 citiem ķīmijterapijas līdzekļiem (saukti par R1 un R2 terapeitiskajiem elementiem). ALL-REZ-BFM-90 pētījumā tika pievienots jauns R terapeitiskais elements (augstas devas citarabīns). Šo pētījumu rezultāti ir publicēti. Tālāk ir minēti to galvenie secinājumi.

• Svarīgākie faktori, kas nosaka akūtas limfoblastiskas leikēmijas pirmās recidīva prognozi, ir recidīva laiks attiecībā pret sākotnējo diagnozi un uzturošās terapijas beigām (ļoti agrs, agrs un vēls recidīvs), lokalizācija (izolētas kaulu smadzenes, ekstramedulāras un kombinētas) un leikēmijas šūnu imunofenotips.
• Atkarībā no rašanās brīža 10 gadu izdzīvošanas rādītājs vēlīna recidīva gadījumā ir 38%, agrīna recidīva gadījumā 17% un ļoti agrīna recidīva gadījumā 10%.
• Atkarībā no lokalizācijas 10 gadu izdzīvošanas rādītājs ekstramedulāras recidīva gadījumā ir 44%, kombinētas recidīva gadījumā - 34% un izolētas kaulu smadzeņu recidīva gadījumā - 15%.
• Recidivējošas T šūnu akūtas limfoleikozes gadījumā ilgtermiņa izdzīvošana ir 9%, bet recidivējošas akūtas limfoleikozes gadījumā ar jebkuru citu imunofenotipu tā ir 26%.
• Lietojot dažādas lielas metotreksāta devas shēmas (1 g/ ^m2 36 stundas un 5 g/m2 24 ^stundas ), ārstēšanas rezultātos atšķirības netika konstatētas.
• Terapeitiskā elementa R (augstas citarabīna devas) ieviešana ALL-REZ-BFM-90 pētījumā neuzlaboja ārstēšanas rezultātus.
• Profilaktiska galvaskausa apstarošana izolētu vēlu kaulu smadzeņu recidīvu gadījumā ievērojami palielina izdzīvošanu par 20–25 %.

Pētījumā ALL-REZ-BFM-90 pirmo reizi ticami tika pierādīta ķīmijterapijas intensitātes ietekme, proti, pārtraukumu ilgums starp blokiem (starp viena terapeitiskā elementa sākumu un nākamā terapeitiskā elementa sākumu, saskaņā ar protokolu, nedrīkst paiet vairāk par 21 dienu). 66 pacientiem ar pārtraukumu starp pirmo un otro bloku, kas bija mazāks par 21 dienu, izdzīvošanas rādītājs bija 40%, bet 65 pacientiem ar pārtraukumu, kas ilgāks par 25 dienām - 20%. Tādējādi ķīmijterapijas intensitāti nosaka ne tikai devas pielāgošana, bet arī terapeitisko elementu blīvums.

Daudzfaktoru ārstēšanas rezultātu analīze vairāk nekā 1000 pacientiem, kuri tika ārstēti saskaņā ar ALL-REZ-BFM-83 un ALL-REZ-BFM-90 protokoliem, parādīja, ka jāpārskata riska grupu stratifikācija un attiecīgi ārstēšanas iespējas. Var identificēt nelielu pacientu grupu ar labu prognozi (S grupa jaunajā ALL-REZ-BFM-95 pētījumā). Tie ir pacienti ar vēlīniem izolētiem ekstramedulāriem recidīviem, kas veido ne vairāk kā 5–6% no visiem pacientiem (60 no 1188) ar pirmo ALL recidīvu. Izdzīvošana šajā grupā ir 77%. Apmēram 15% (175 no 1188) ir pacienti nelabvēlīgas prognozes grupā ar agrīniem izolētiem kaulu smadzeņu recidīviem (S3 grupa ₎. No tiem jānošķir pacientu grupa ar īpaši nelabvēlīgu prognozi: ar ļoti agrīniem kaulu smadzeņu (izolētiem un kombinētiem) recidīviem un T šūnu leikēmijas kaulu smadzeņu recidīviem (25% no visiem pacientiem – 301 no 1188). Šī ir S4 grupa _{. IzdzīvošanaS3} un S4 _grupās ir tikai 1–4%. Lai gan ārstēšanas rezultāti abās grupās ir vienlīdz slikti, starp tām pastāv būtiskas atšķirības remisijas sasniegšanas līmenī un terapijas izraisītas mirstības līmenī indukcijas periodā. Ja S3 grupā _{remisija tiek sasniegta 80% pacientu, tadS4} grupā – tikai 50%. Papildus augstajam refraktāru gadījumu un recidīvu biežumam, ļoti daudzi pacienti S4 grupā _, atšķirībā no S3 grupas _, mirst no terapeitisko zāļu toksiskās iedarbības. Tajā pašā laikā S grupā zemā izdzīvošana ir saistīta ar augstu atkārtotu recidīvu līmeni un īsu otrās remisijas ilgumu, kas reti pārsniedz 8 mēnešus. Vislielāko grupu pārstāv pacienti ar vidēju prognozi (S2 grupa ₎. Tie ir pacienti ar vēlīniem izolētiem un kombinētiem kaulu smadzeņu recidīviem, ar agrīniem ekstramedulāriem recidīviem un ar ekstramedulāriem T šūnu leikēmijas recidīviem (652 no 1188 jeb 55% no visiem pacientiem). Izdzīvošana šajā grupā ir vidēji 36% (no 30 līdz 50%).

Šī stratifikācija riska grupās ir ALL-REZ-BFM-95 protokola pamatā. Šī pētījuma galvenā terapeitiskā ideja pacientiem S3 un S4 grupās _ir intensīvāks _{ķīmijterapijas} laiks indukcijas periodā un toksicitātes samazināšana, samazinot citostatisko zāļu kopējo devu slodzi. Šim nolūkam pirmie divi terapeitiskie elementi R1 _un R2 _tika aizstāti ar mazāk intensīviem blokiem F1 un F2, terapeitiskais elements R3 izslēgts. Arī pacientu ar īpaši nelabvēlīgu prognozi (S4 grupa) ārstēšana _ir mainījusies. Tās būtība ir mēģinājums pārvarēt audzēja šūnu rezistenci pret zālēm, izmantojot jaunas citostatisko līdzekļu testa kombinācijas, tostarp idarubicīnu un tiotepu. Šiem pacientiem intensīva ķīmijterapija ar lielām devām ir pilnībā izslēgta. Lēmums par ķīmijterapijas turpināšanas lietderību pēc katra terapeitiskā elementa tiek pieņemts katrā konkrētajā gadījumā individuāli.

Tiek izstrādātas jaunas pieejas akūtas limfoblastiskas leikēmijas recidīvu ārstēšanai (kaulu smadzeņu transplantācija, imunoterapija utt.). BFM grupas pētījumi liecina, ka optimālā bērnu ar vēlu recidīvu ārstēšanas metode ir poliķīmijterapija. Kaulu smadzeņu transplantāciju vislabāk veikt agrīna (ļoti agrīna) vai atkārtota recidīva gadījumā, ja audzējs ir jutīgs pret terapiju, jo labiem rezultātiem vēlu recidīvu ārstēšanā, izmantojot poliķīmijterapiju, ir priekšrocības salīdzinājumā ar kondicionēšanas režīmu toksicitāti kaulu smadzeņu transplantācijā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]