Oksitocīns, oksitocīna receptori un dzemdību uzbudināšanas un stimulācijas efektivitāte

Oksitocīna galvenā bioloģiskā iedarbība zīdītājiem gan in vivo, gan in vitro ir stimulēt dzemdes muskuļu un piena dziedzeru alveolus ieskaujošo mioepitēlija šūnu kontrakcijas. Pat pirms kļuva pieejams iezīmēts oksitocīns, tika atklāts, ka eksogēnā oksitocīna izdalīšanās ātrums laktējošām žurku mātītēm bija ievērojami lielāks nekā nelaktējošām žurkām, un ^eH -oksitocīna audu sadalījums negrūsnām žurkām parādīja, ka dzemdei ir relatīvi augsta afinitāte pret oksitocīnu. Ir izveidotas specifiskas oksitocīna saistīšanās vietas dzemdē, piena dziedzerī un citos šī hormona mērķa orgānos. Tādējādi saistīšanās vietas ir neatņemama dzemdes un piena dziedzeru oksitocīna receptoru sistēmu sastāvdaļa.

Tiek uzskatīts, ka par oksitocīna receptora ķīmisko dabu gandrīz nekas nav zināms. Tiek pieņemts, ka oksitocīns iedarbojas uz plazmas membrānām, jo šis hormons maina miometrija un piena vadu elektrofizioloģisko stāvokli.

Pētot estrogēnu ietekmi uz oksitocīna receptoriem dzemdē, tika pierādīts, ka estrogēni izraisa dzemdes spontāno kontrakciju palielināšanos un oksitocīna uterotonisko aktivitāti. Dzemdes jutība pret oksitocīna iedarbību kļūst maksimāla, palielinoties endogēno estrogēnu koncentrācijai gan proestrus, gan estrus stadijā, kas, iespējams, ir saistīts ar oksitocīna receptoru vietu skaita palielināšanos dzemdē.

Sievietes dzemde reaģē uz oksitocīnu visas grūtniecības laikā. Dzemdes jutība pret šo hormonu palielinās grūtniecības gaitā, sasniedzot maksimumu tieši pirms dzemdībām vai to laikā. Tas var būt saistīts ar estrogēna līmeņa paaugstināšanos asinīs grūtniecības laikā, un signāls dzemdību sākumam nav pats oksitocīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, bet gan dzemdes spēja reaģēt uz šo paaugstināšanos.

Cikliskais AMP un kalcijs acīmredzami spēlē lomu oksitocīna darbības mehānismos. Oksitocīns var palielināt ekstracelulārā Ca2 ⁺ piegādi un stimulēt šī jona izdalīšanos no intracelulāriem depo.

^{Ca2 +} piegādes avotu, šķiet, nosaka dzemdes elektroķīmiskais stāvoklis. Piemēram, ekstracelulārais Ca2 ⁺, šķiet, stimulē depolarizēta miometrija kontrakciju, savukārt intracelulārais Ca2 ⁺ stimulē polarizēta miometrija kontrakciju. Precīzi oksitocīna darbības mehānismi vēl jānosaka.

Šajā sakarā interese par eksogēnā oksitocīna līmeni asinīs ir interesanta. Fukss un līdzautori salīdzināja oksitocīna līmeni spontānās un oksitocīna izraisītās dzemdībās. Oksitocīna līmenis asins plazmā abās grupās neatšķīrās pie dzemdes atveres 2 cm un 4 cm. Sākot ar dzemdes atveres atvērumu 4-6 cm, 7-9 cm un 10 cm, gan spontāno dzemdību laikā, gan oksitocīna izraisītu dzemdību laikā ar infūzijas biežumu attiecīgi 4-6, 7-9 un 10-16 milivienības/min (mU/min) tika novērota statistiski nozīmīga oksitocīna koncentrācijas palielināšanās asins plazmā. Amiko un līdzautori (1984) pētīja oksitocīna līmeni 11 sieviešu asins plazmā dzemdībās ar vāju dzemdību gaitu. Oksitocīna bazālais līmenis svārstījās robežās no 0,4 līdz 5,94 pg/ml. Šīm dzemdētājām tika ievadīts sintētiskais oksitocīns, pakāpeniski palielinot infūzijas biežumu par 1 milivienību/minūtē, un pēc 40 minūtēm oksitocīna līmenis asins plazmā tika sasniegts nemainīgs. Tika konstatēta lineāra sakarība starp ievadītā oksitocīna devu un vidējo oksitocīna līmeni asins plazmā atbilstošajās vienībās.

Līdztekus oksitocīna līmeņa noteikšanai asins plazmā, svarīgs aspekts ir dzemdes jutības pret oksitocīnu noteikšana. Pēdējais dažādiem pacientiem ievērojami atšķiras, un dzemdes jutība pret oksitocīnu pakāpeniski palielinās grūtniecības beigās, sasniedzot maksimumu pilna termiņa grūtniecības laikā un turpinot palielināties pat dzemdību laikā. Tādējādi pat ar relatīvi nemainīgu oksitocīna līmeni asins plazmā dzemdes aktivitāte grūtniecības dinamikā palielinās.

Ilgu laiku tika uzskatīts, ka oksitocināze mātes asinīs neļauj cirkulējošajam oksitocīnam sasniegt robežlīmeni grūtniecības laikā. Tomēr šī hipotēze nav apstiprināta. K. N. Smits Londonā izstrādāja oksitocīna testu un parādīja, ka dzemdes maksimālā jutība pret oksitocīnu tiek sasniegta dzemdību dienā, kas bija paralēla dzemdes kakla nobriešanai, lai gan nav zināms, vai pastāv saistība starp dzemdes jutību un dzemdes kakla nobriešanu.

Ir konstatēta saistība starp steroīdu līmeni asinīs un dzemdes jutību pret oksitocīnu. Tādējādi palielinās kortizola, estradiola un dehidroepiandrosterona sulfāta līmenis, bet progesterons samazina dzemdes jutību pret oksitocīnu. Ir pierādīts, ka steroīdie hormoni, īpaši estrogēni, spēj mainīt šūnu metabolismu, membrānas caurlaidību, enzīmu aktivitāti, ietekmēt mērķa šūnu ģenētisko aparātu un ietekmēt lipīdu peroksidāciju, būdami antihipoksanti. Estrogēnās sērijas steroīdo hormonu biotransformācija eritrocītos ir iespējama ar peroksidāzes reakcijas palīdzību.

Oksitocīna receptori. Dažu dzīvnieku sugu (žurkām, trušiem) un cilvēku dzemdē ir oksitocīna receptori. Neskatoties uz to, ka oksitocīns ir visspēcīgākais un specifiskākais dzemdes tropiskais līdzeklis, oksitocīna līdzdalība dzemdes aktivizēšanā cilvēkiem dzemdību laikā jau sen ir apšaubāma, jo daudziem pētniekiem nav izdevies noteikt oksitocīna līmeņa paaugstināšanos dzemdību laikā esošu sieviešu asinīs.

Ievērojams oksitocīna receptoru skaita pieaugums miometrijā var izraisīt dzemdes aktivāciju, nemainot oksitocīna līmeni plazmā. Dzemdību sākumā oksitocīna receptoru koncentrācija ir ievērojami augstāka nekā bez dzemdībām. Sākot ar dzemdes atveres atvēršanos par 7 cm vai vairāk, kā arī bez dzemdību ierosināšanas efekta, tika konstatēta zema oksitocīna receptoru koncentrācija. Viszemākā oksitocīna receptoru koncentrācija tika konstatēta dzemdību otrā posma sākumā. Interesanti atzīmēt, ka oksitocīna receptoru koncentrācija dzemdes dibenā, ķermenī un apakšējā segmentā neatšķīrās. Dzemdes apakšējā segmenta apakšējā daļā jeb istmā bija ievērojami zemāka oksitocīna receptoru koncentrācija, un dzemdes kaklā tās bija vēl zemākas. Izveidotais atšķirīgais oksitocīna receptoru koncentrācijas gradients no dzemdes dibena līdz dzemdes kaklam nodrošina molekulāru pamatu tiešai dzemdes saraušanās spēku organizācijai. Dzemdes apakšējā segmenta relatīvo neaktivitāti var izskaidrot ar zemo oksitocīna receptoru koncentrāciju. Deciduālajos audos tie bija līdzīgi miometrijam gan pēc izmēra, gan pēc to izplatības. Tas ir pārsteidzoši, jo decidua nav saraušanās audi. Tomēr decidua ļoti aktīvi sintezē E2, F2a sērijas prostaglandīnus _, un ir noskaidrots, ka oksitocīns stimulē prostaglandīnu sintēzi decidua. Lai gan ir maz pierādījumu, šo efektu joprojām acīmredzot ietekmē augsta oksitocīna receptoru koncentrācija.

Tiek uzskatīts, ka miometrija jutība pret oksitocīnu ievērojami palielinās neliela prostaglandīnu daudzuma klātbūtnē un ka oksitocīna stimulētās miometrija kontrakcijas notiek kopā ar prostaglandīnu izdalīšanos; šo efektu bloķē prostaglandīnu sintetāzes inhibitors indometacīns. Šī mehānisma neesamība varētu izskaidrot dzemdes nejutīgumu pret oksitocīnu grūtniecības laikā, un prostaglandīnu izdalīšanās varētu izskaidrot augsto jutību pret oksitocīnu dzemdību laikā. Tas varētu arī izskaidrot ievērojamo jutības palielināšanos pret oksitocīnu, kas rodas augļa membrānu plīsuma gadījumā un ko pavada lokāla prostaglandīnu izdalīšanās.

Lai gan oksitocīna klīniskajai lietošanai tagad vajadzētu būt labi izprastai, jāatkārto vairākas atšķirīgas iezīmes, jo tās tiek aizmirstas pastāvīgi mainīgajā dzemdniecības prakses vidē.

Cilvēka dzemde grūtniecības laikā ir ļoti nejutīga pret oksitocīnu. Šis nejutīgums, iespējams, ir saistīts ar neskartas placentas klātbūtni, kas ražo lielu daudzumu progesterona, un var būt saistīts ar ļoti zemu lokālās prostaglandīnu sintēzes līmeni. Tā rezultātā oksitocīns nav noderīgs kā primārais līdzeklis aborta izraisīšanai vai hidatidiformu molu vai neveiksmīga aborta ārstēšanai. "Sākuma estrogēns" nav noderīgs intrauterīnās augļa nāves gadījumā, kas notiek ar neskartām membrānām; oksitocīns kļūst efektīvs tikai 3 līdz 4 nedēļas pēc augļa nāves, kad placenta ir pārstājusi darboties, vai pēc amniotomijas, kas aktivizē lokālu prostaglandīnu izdalīšanos. Līdzīgi oksitocīns nav efektīvs dzemdes kakla "nobriedināšanā", pirms membrānas ir plīsušas. No otras puses, oksitocīns var būt efektīvs ergometrīna darbības pastiprināšanā, veicinot dzemdes kontrakcijas pēc aborta vai dzemdībām. Tika pētīta oksitocīna ietekme uz fosfoinozitīdu metabolismu izolētā cilvēka miometrija saraušanās joslā, un tika konstatēts, ka šī ietekme ir universāla un izpaužas gan ārpus grūtniecības, gan tās laikā. Miometrija spontāno kontraktilo aktivitāti modulē fosfoinozitīdu sistēma.

Neomicīns (0,5 mM), fosfoinozitīdu metabolisma inhibitors, samazināja spontāno un oksitocīna izraisīto (10 SV/ml) kontrakciju amplitūdu. Tomēr oksitocīna koncentrācijas palielināšana (10 SV/ml) atkal izraisīja miometrija strēmelītes kontrakcijas. Lai darbotos ar strēmelītēm no miometrija, kas nav grūtniece, bija nepieciešama lielāka oksitocīna koncentrācija (10 SV/ml). Neomicīns (0,5 mM) neietekmēja proteīnkināzes C aktivatoru iedarbību. Glicerīns izraisīja kontrakciju biežuma palielināšanos, un forbolesteris inducēja ilgstošu tonisko komponenti. Staurosporīns, proteīnkināzes C blokators, samazināja gan spontāno, gan oksitocīna izraisīto miometrija kontrakciju amplitūdu un biežumu. Tika atklāta staurosporīna un forbolestera konkurējoša ietekme uz proteīnkināzi C.

Viena no fosfoinozitīda hidrolīzes sekām ir intracelulārā Ca līmeņa paaugstināšanās. Kad kalcija kanāli tika bloķēti ar verapamilu (1 μM) un Ca jonu daudzums šķīdumā samazinājās, spontānas un oksitocīna izraisītas miometrija kontrakcijas vienmēr tika nomāktas. Šos eksperimentālos datus apstiprina arī klīniskie novērojumi par dzemdību anomālijām pirmdzemdētājām. Pirmdzemdētājām, kurām bija nesarežģīta somatiskā un dzemdību anamnēze, tika konstatēta augsta dzemdību anomāliju biežums, kas liecina par izmaiņām daudzās saitēs, kas regulē dzemdes kontraktilitāti. Dzemdību anomāliju attīstības patogenētisko mehānismu noskaidrošana pirmdzemdētājām prasa padziļinātus zinātniskus pētījumus, tostarp hormonālās, bioķīmiskās un elektrofizioloģiskās metodes.

Pētot efektīvu dzemdību kontrakciju biomehāniku, viņš uzskata, ka ārējais darbs pie dzemdes kakla deformācijas rekonstrukcijas pirmajā dzemdību periodā ir neatņemams vairāku funkcionāli morfoloģisku un fizioloģisku parādību savstarpēji atkarīgas mijiedarbības atvasinājums:

• pilnīga miocītu "miera stāvokļa hipertrofijas" blokādes noņemšana, aktivizējot to spontāno kontrakcijas aktivitāti;
• miometrija kontraktilo vienību funkcionālā homogenitāte, kas ir tiešā mehāniskā savienojumā viena ar otru;
• optimāla dzemdes kakla audu izturības pakāpe pret deformāciju;
• divu funkcionāli izolētu hidraulisku dobumu veidošanās dzemdes dobumā;
• asiņu nogulsnēšanās un izspiešanās no dzemdes asinsvadu rezervuāriem ar izmaiņām tās funkcionālo sekciju intrakavitārajos tilpumos.

Ir zināms, ka miometrija jutība palielinās grūtniecības pēdējās dienās, un šī jutības pieauguma bioķīmiskais ekvivalents ir oksitocīna receptoru skaita palielināšanās miometrijā. Tādējādi var postulēt, ka oksitocīns ir iesaistīts procesos, kas ir atbildīgi par dzemdību attīstību, un neilgi pirms grūtniecības beigām tika novērots pēkšņs oksitocīna receptoru skaita pieaugums miometrijā un deciduā. Izmantojot speciāli izstrādātu tehniku, kurā izmantotas ļoti plānas cilvēka miometrija sloksnes ar šķērsgriezumu 2,2 - 103 ^mm2un 6,1 - 10-3 ^mm2, ^tika konstatēts, ka oksitocīna izraisīto kontrakciju maksimālā amplitūda bija visaugstākā salīdzinājumā ar prostaglandīnu F2a _un nedaudz mazāka nekā prostaglandīna E2 izraisītā.

Vairāki mūsdienu eksperimentāli pētījumi ir parādījuši, ka dzemdes aktivitātes fizioloģiskā nozīme agrīnās grūtniecības stadijās nav zināma. Tādējādi grūtniecības sākumposmā aitu asins plazmā tika konstatēta augsta oksitocīna koncentrācija, kas neizraisa miometrija aktivitātes palielināšanos. To var izskaidrot ar zemo oksitocīna receptoru līmeni miometrijā šajos posmos. Tie stimulē dzemdes kontrakcijas aitām un galvenokārt ir svarīgi dzemdību procesā, savukārt oksitocīna receptori aitu endometrijā mediē humorālo reakciju - prostaglandīna F2a _{izdalīšanos}.

Oksitocīna receptoru koncentrācija visas grūtniecības laikā saglabājas zema un pēkšņi palielinās dažas stundas pirms dzemdībām, saglabājas maksimālā līmenī dzemdību laikā un pēc tam 1–2 dienas pēc dzemdībām samazinās līdz pirmsdzemdību līmenim. Ir konstatēta arī pozitīva korelācija starp oksitocīna receptoru koncentrāciju un dzemdes aktivitāti, kas mērīta Montevideo vienībās. Tādējādi dzemdes jutību pret oksitocīnu regulē oksitocīna receptoru koncentrācija. Turklāt cilvēka dzemde grūtniecības sākumā ir relatīvi nejutīga pret oksitocīnu, bet tieši pirms dzemdībām kļūst ļoti jutīga. Lai 7. grūtniecības nedēļā izraisītu dzemdes kontrakcijas, salīdzinot ar pilnas iznēsātas grūtniecības laiku, ir nepieciešams 50–100 reižu palielināt oksitocīna devu.

Saskaņā ar miometrija jutības izmaiņām pret oksitocīnu, oksitocīna receptoru koncentrācija negrūtnieces dzemdē bija zema, tad to koncentrācijas palielināšanās tika novērota 13.–17. grūtniecības nedēļā un pēc tam 10 reizes lielāka 28.–36. grūtniecības nedēļā. Tieši pirms dzemdībām oksitocīna receptoru līmenis papildus palielinās par 40%. Grūtniecības sākumposmā to koncentrācija palielinās tikai 2 reizes, un dzemdību laikā oksitocīna receptoru skaits miometrijā palielinās ISO reizes, salīdzinot ar sievietēm, kuras nav grūtnieces.

Svarīgi atzīmēt, ka oksitocīna receptoru koncentrācija bija ievērojami zemāka tām grūtniecēm, kurām dzemdību ierosināšana ar oksitocīnu nebija efektīva, kā arī pēcdzemdību grūtniecībām.

Oksitocīna kardiovaskulārās blakusparādības ir minimālas, ja to ievada intravenozi lielās devās. Tomēr ūdens intoksikācija un encefalopātija joprojām rodas, jo netiek atzīts, ka oksitocīnam, lietojot lielās devās, piemīt antidiurētiska iedarbība un ka, lietojot to, ir nepieciešama stingra šķidruma uzņemšanas un elektrolītu līdzsvara kontrole. Ūdens intoksikāciju raksturo slikta dūša, vemšana, anoreksija, svara pieaugums un letarģija. Tagad ir vispārpieņemts, ka oksitocīna ievadīšana intramuskulāri, nazāli un perorāli dzemdību laikā nav pieņemama un ir saistīta ar zināmu dzemdes plīsuma risku. Fakts, ka prostaglandīni ievērojami palielina dzemdes jutību pret oksitocīnu, dzemdniecības praksē joprojām nav pilnībā novērtēts, un dzemdes plīsuma gadījumi ir novēroti sievietēm, kuras saņem pilnas oksitocīna devas pēc prostaglandīnu ievadīšanas, lai paātrinātu dzemdes kakla nobriešanu un paplašināšanos.

Ir sintezēts un eksperimentos pārbaudīts ļoti liels skaits oksitocīna analogu. Neviens no tiem klīniskajā praksē nav uzrādījis skaidras priekšrocības salīdzinājumā ar oksitocīnu.

Kontrindikācijas uterotonisku zāļu lietošanai ir:

• neatbilstība starp augļa lielumu un mātes iegurni (anatomiski un klīniski šaurs iegurnis);
• rētas klātbūtne dzemdē pēc iepriekšējām operācijām (ķeizargrieziens, miomatozo mezglu enukleācija, metroplastika utt.);
• mātes nogurums dzemdību laikā;
• nepareiza augļa pozīcija un prezentācija;
• intrauterīns augļa distress;
• pilnīga placentas priekšlaicība;
• normāli un zemu novietotas placentas atslāņošanās;
• maksts stenozes klātbūtne, rēta pēc sadzijušas trešās pakāpes starpenes plīsuma un citas rētainas izmaiņas mīkstajā dzemdību kanālā;
• dzemdes kakla distopija, atrezija un rētainas izmaiņas;
• alerģiska nepanesība pret oksitotiskām vielām.

Oksitocīna ievadīšana jāsāk ar 0,5–1,0 mSV/min, un, ja rūpīga novērtēšana neatklāj hiperstimulācijas pazīmes vai augļa apdraudošu stāvokli, tad zāļu devu var periodiski palielināt par 0,5 mSV/min ar 20–30 minūšu pārtraukumu. Lielākajai daļai dzemdētāju efekts tiek novērots, ja oksitocīna deva nepārsniedz 8 mSV/min.