Hiperandrogenisms kā grūtniecības neveiksmes cēlonis

Starp hormonālajiem traucējumiem, kas izraisa spontāno abortu, ļoti lielu vietu ieņem hiperandrogenisms - patoloģisks stāvoklis, ko izraisa izmaiņas androgēnu sekrēcijā un metabolismā. Saskaņā ar daudziem pētījumiem, 46-77% menstruālā cikla traucējumu, 60-74% endokrīnās neauglības un 21-32% spontāno abortu gadījumu zināmā mērā izraisa hiperandrogenisms. Viena no smagākajām hiperandrogenisma sekām ir endokrīnā neauglība. Spontānajam abortam raksturīgas izdzēstas "neklasiskās", "vēlīnās" hiperandrogenisma formas, kurām ir visgrūtāk noteikt androgēnu pārpalikuma avotu, novērtēt patogenēzi, diagnosticēt un ārstēšanas taktiku.

Virsnieru ģenēzes hiperandrogenisms– tā "dzēstās" formas, saskaņā ar mūsu datiem, ir galvenais spontānā aborta faktors 30% sieviešu ar hiperandrogenismu. Virsnieru garoza sastāv no trim zonām: zona glomerulosa, kas ražo aldosteronu; zona fasciculata, kas ražo kortizolu; zona reticularis, kas lielākā mērā ražo androgēnus un mazākā mērā kortizolu. Metabolisma procesā enzīmu sistēmu defekts izraisa vairākus traucējumus hormonu biosintēzes ceļos, kas noved pie prekursoru uzkrāšanās virs enzīmu sistēmas defekta vietas. Šādi defekti, kas tiek pārmantoti kā autosomāli recesīva pazīme, ietekmē dažādus enzīmus un izraisa to dažādas smaguma pakāpes deficītu, kas nosaka klīnisko izpausmju atšķirīgo smagumu.

Galvenie virsnieru dziedzeru ražotie androgēni ir DHEA, DHEA-S un androstenedions. Tie ir vāji androgēni, bet organisma audos, īpaši taukos, tie tiek pārvērsti par aktīvākiem androgēniem – testosteronu un dihidrotestosteronu u.c.

Ja AKTH loma kortizola un mineralokortikoīdu sintēzē ir skaidri pierādīta, tad androgēnu sintēzei papildus AKTH ir nepieciešami arī citi stimulējoši faktori.

Deksametazona ievadīšana, kas pilnībā nomāc kortizola veidošanos, nespēj samazināt androgēnu līmeni zem 20%, taču, neskatoties uz to, deksametazons nomāc androgēnu sekrēciju ātrāk nekā kortizols un atjaunojas ātrāk, neskatoties uz to, ka to līmenis nav pilnībā samazināts. Tika konstatēts, ka prolaktīns ir iesaistīts androgēnu sintēzē, bet ne kortizols un androstenedions.

Šķiet, ka insulīnam līdzīgais augšanas faktors stimulē to līmeni plazmā. Plazmā cirkulējošie steroīdie hormoni ir atrodami saistīti ar olbaltumvielām – kortikosteronu saistošais globulīns (CBG jeb transkortīns), testosteronu saistošais globulīns (TeBg) un albumīns. Brīvie hormoni ir sastopami nelielā daudzumā.

Neklasiskās, latentās adrenogenitālā sindroma formas sāk izpausties pieaugušā vecumā un atgādina policistisko olnīcu sindromu, taču šie stāvokļi ir jādiferencē, jo ārstēšanas taktika ir atšķirīga.

Androgēni tiek izvadīti ar urīnu metabolītu veidā, kas tiek grupēti 17-ketosteroīdos. Šo metabolītu līmenis var tikt izmantots, lai spriestu par hiperandrogenisma līmeni, bet ne par to avotu.

Androgēnu avotu virsnieru dziedzeros norāda augsts 17a-hidroksiprogesterona un dehidroepiandrosterona sulfāta līmenis asinīs. Diagnosticējot šo traucējumu, kas rodas latentā formā, ir nepieciešami funkcionālie testi. Ja 17a-hidroksiprogesterona līmenis pārsniedz 500 ng/dl, turpmāka pārbaude netiek veikta, diagnoze ir skaidra.

Ja 17 ONP līmenis ir lielāks par 200 ng/dl, bet mazāks par 500 ng/dl, tiek veikta AKTH pārbaude (0,25 ml AKTH (Synacthen-depot) intravenozi, pēc stundas - kontrole). Ja 17a-hidroksiprogesterona līmenis palielinās par vairāk nekā 1000 ng/dl, un saskaņā ar dažiem datiem par 236-392%, tad var noteikt adrenogenitālā sindroma neklasiskās formas diagnozi.

Adrenogenitālais sindroms ir autosomāli recesīva slimība, kas tiek mantota caur 21-hidroksilāzes gēniem, kas atrodas 6. hromosomas īsajā atzarā HLA (galvenā histosaderības kompleksa) zonā. Pašlaik 21-hidroksilāzes gēnu apzīmē ar terminu CYP21, un tā homogenizētais ir pseidogēns CYP21P.

Ciešā saistība starp 21-hidroksilāzes gēniem un HLA sistēmu (B14.B35) ļauj mums identificēt iespējamos aktīvo gēnu nesējus šai patoloģijai riska ģimenēs.

Tiek ieteikts, ka 21-hidroksilāzes deficīta alēlo variantu lokuss nosaka dažādas deficīta pakāpes, kas noved pie šīs slimības fenotipiski atšķirīgām formām (klasiskā, latentā vai latentā).

Kad ir traucēta 11-beta-hidroksilāze, enzīms, kas atbild par 11-deoksikortizola pārvēršanu kortizolā un deoksikortikosteronu kortikosteronā, kortizola ražošana samazinās un AKTH līmenis palielinās kompensācijas veidā, kā arī palielinās deoksikortizola un deoksikortikosterona, DHEA un androstenediona ražošana.

Slimība var izpausties reproduktīvā vecumā, tās izpausmes izzudušas, un to raksturo hirsutisms, menstruāciju traucējumi. Klasiskajā formā slimībai raksturīga ļoti agra sākšanās, dažreiz jau no dzimšanas brīža (sāļus izšķērdējošā adrenoģenitālā sindroma forma), izteikta virilizācija, hipertensija, un to bieži pavada miopātija, retinopātija. 11-hidroksilāzes gēns atrodas 8. hromosomas garajā rokā, un nav konstatēta saistība ar HLA sistēmu.

Visiem pacientiem bija paaugstināts androgēnu un deoksikortizola līmenis plazmā, īpaši pēc stimulācijas ar AKTH.

3-beta-hidroksisteroīddehidrogenāzes deficīts ir diezgan reti sastopams, taču šis enzīms ir iesaistīts gan virsnieru dziedzeru, gan olnīcu metabolismā un ir atbildīgs par progesterona sintēzi no pregnenolona. Šī enzīma deficīta gadījumā tiek traucēta kortizola ražošana, un pregnenolona pārpalikums tiek pārvērsts par dehidroepiandrosteronu.

Ar daļēju šīs sistēmas defektu pieaugušām sievietēm var būt neliels hirsutisms (DHEA un DHEA-S ir vāji androgēni), taču pastāv menstruālā cikla traucējumi, kas atgādina policistisko olnīcu sindroma traucējumus.

Šī adrenogenitālā sindroma forma galvenokārt tiek novērota ar virsnieru dziedzera audzēju. Visbiežāk audzējs skar vienu virsnieru dziedzeri, tāpēc kortizola un AKTH ražošana tiek uzturēta līdzsvara stāvoklī.

Virsnieru garozas retikulārās zonas hiperplāzijas vai audzēja veidošanās gadījumā, kas noved pie citu virsnieru dziedzera slāņu atrofijas, adrenoģenitālais sindroms var tikt kombinēts ar Adisona slimību - primāro virsnieru garozas nepietiekamību. Ar retikulāro un fascikulāro zonu hiperplāziju attīstās adrenoģenitālais sindroms un Kušinga sindroms.

Tomēr šādas smagas slimības nav raksturīgas spontānajam abortam.

Grūtniecības pārtraukšanas mehānisms latentās adrenogenitālā sindroma formās ir saistīts ar hormonu metabolisma procesu traucējumiem, anovulācijas klātbūtni un nepilnīgu menstruālā cikla otro fāzi, kas kalpo kā latentās adrenogenitālā sindroma formas klīniskā izpausme. Klasiskajā slimības formā tiek novērota amenoreja un neauglība.

Pacientēm ar ieraduma izraisītu spontāno abortu ar virsnieru hiperandrogenismu tika novērots paaugstināts 17-OP, 17KS un DHEA līmenis, kas norāda uz traucētu steroīdu veidošanos, līdzīgi kā vēlīnā adrenoģenitālā sindroma gadījumā ar 21-hidroksilāzes deficītu. Pēc deksametazona testa tika atklāts ievērojams 17KS, DHEA, 17-OP un kortizola līmeņa samazinājums (attiecīgi par 80,9%, 92%, 75,8% un 90%). Nepietiekams kortizola, DHEA un 17-OP koncentrācijas pieaugums (par 236-392%) pēc AKTH testa sievietēm ar vieglām hiperandrogenisma pazīmēm un nedaudz izmainītu bazālo hormonu līmeni atklāja slēptas virsnieru hiperandrogenisma formas. 90,5% pacientu šajā grupā bija regulārs divfāžu menstruālais cikls, viegls hirsutisms (hirsutisma skaitlis 9,4±0,6), t.i., hiperandrogenisma klīniskās izpausmes bija vāji izteiktas. 76,2 % pacientu anamnēzē bija ierasts spontāns aborts, un 23,8 % bija sekundāra neauglība.

Olnīcu ģenēzes hiperandrogenisms - policistisko olnīcu sindroms tika atklāts tikai 12,1% no tiem, kuri pieteicās spontāno abortu nodaļā grūtniecības pārtraukšanas anamnēzē pēc veiksmīgas neauglības ārstēšanas.

Sakarā ar sarežģīto grūtniecības gaitu šajā pacientu kategorijā mēs nolēmām koncentrēties uz šo hiperandrogenisma formu, lai gan tās raksturīgā pazīme ir neauglība, neregulāras menstruācijas līdz pat amenorejai, hirsutisms. Galvenais androgēnu hiperprodukcijas avots šajā pacientu grupā ir olnīcas. Citohroma p450c17, androgēnus veidojošā enzīma olnīcās un virsnieru dziedzeros, disregulācija acīmredzot ir centrālais patogēniskais mehānisms policistisko olnīcu sindroma attīstībai.

Policistisko olnīcu sindroma cēloņi joprojām nav skaidri. Tiek uzskatīts, ka šī slimība sākas ar adrenarhiju. Adrenarhes laikā tiek stimulēta virsnieru garozas retikulārā zona (salīdzināms ar to, kas notiek stresa laikā), kas izraisa palielinātu androgēnu sekrēciju virsnieru dziedzeros un līdz ar to palielinātu estrogēnu veidošanos perifērijā (taukaudos, ādā). Paaugstināts estrogēna līmenis izjauc LH/FSH attiecību, kas stimulē olnīcas ražot androgēnus. Šī sindroma androgēnais pamats pāriet no virsnieru dziedzeriem uz olnīcām. Traucēta androgēnu sekrēcija virsnieru dziedzeros tiek novērota 50% pacientu ar policistisko olnīcu sindromu, un šī kombinētā hiperandrogenisma forma visbiežāk tiek novērota mūsu klīnikā, izmeklējot sievietes ar spontāno abortu un hiperandrogenismu.

Ir pierādījumi par policistisko olnīcu sindroma mantošanu kā X hromosomu saistītu patoloģiju.

Šis sindroms nav saistīts ar traucējumiem hipotalāma-hipofīzes-olnīcu sistēmā. Perifērajos audos notiekoša pārmērīgas androgēnu ražošanas aromatizācijas rezultātā paaugstinās estrogēnu, galvenokārt estrona, līmenis un tiek traucēts EVE koeficients. Saskaņā ar atgriezeniskās saites mehānismu FSH līmenis tiek kavēts un attiecīgi paaugstinās LH līmenis, kas noved pie papildu androgēnu stimulācijas. Augsta androgēnu līmeņa klātbūtnē folikulu atrēzija sākas ļoti agri. Folikulārā atrēzija noved pie FSH samazināšanās un LH paaugstināšanās. Vienlaikus palielinās GnRH pulsa sekrēcija, ko izraisa progesterona ražošanas samazināšanās un opioīdu-dopamīnerģisko inhibējošo efektu disociācija. Paaugstināts estrogēnu līmenis, kas nav pakļauts cikliskām izmaiņām, izraisa pašpietiekamu hroniskas anovulācijas stāvokli.

Aptuveni pusei pacientu ar olnīcu hiperandrogenismu ir aptaukošanās. Šīm pacientēm bieži ir hiperinsulinēmija un insulīna rezistence, taču tas, visticamāk, ir saistīts ar aptaukošanos, nevis hiperandrogenismu. Insulīns maina steroīdu veidošanos neatkarīgi no gonadotropīnu sekrēcijas policistisko olnīcu sindroma gadījumā. Insulīns un insulīnam līdzīgais augšanas faktors I atrodas olnīcu stromas šūnās, un 50% pacientu ar policistisko olnīcu sindromu novēro specifisku defektu (samazinātu autofosforilēšanos) saistībā ar insulīna receptoriem. Šajā sakarā pacientēm ar policistisko olnīcu sindromu bieži attīstās diabēts, un grūtniecības laikā jāuzrauga glikozes tolerance. Ogļhidrātu metabolisma normalizēšanu var panākt, samazinot svaru, kas arī samazina androgēnu līmeni.

Policistisko olnīcu sindroma diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz klīniskiem, hormonāliem izmeklējumiem un ultraskaņas datiem. Saskaņā ar pētījumu datiem, pacientiem ar policistisko olnīcu sindromu ir izteiktākas androgenizācijas izpausmes: hirsutu skaits 15,2 ± 0,6; palielināts ķermeņa masas indekss (26,3 ± 0,8). Visām pacientēm bija oligomenoreja, anovulācija, ievērojama ģeneratīvās funkcijas samazināšanās (primāras neauglības anamnēze, un pēc pārtrauktas grūtniecības 64,7% gadījumu - sekundāra neauglība).

Hormonālā izmeklēšana visām pacientēm atklāja augstu LH, T koncentrāciju, paaugstinātu FSH līmeni. Ultraskaņas izmeklēšanā 78,6% pacientu tika konstatētas palielinātas olnīcas ar raksturīgu ainu - palielināts olnīcu tilpums, stromas hiperplāzija, vairāk nekā 10 atrētisku folikulu, 5 līdz 10 mm lielumā, kas atrodas perifērijā zem sabiezētas kapsulas.

Jaukts hiperandrogenisms - šī pacientu grupa ir visneviendabīgākā hormonu satura (kā arī klīnisko parametru) ziņā. Starp sieviešu kontingentu ar hiperandrogenismu šī grupa bija vislielākā un sasniedza 57,9%. Šai grupai raksturīgs ticams DHEA līmeņa pieaugums (p < 0,001) un mērena hiperprolaktinēmija (p < 0,001). Salīdzinot ar hormonālajiem parametriem sievietēm ar virsnieru hiperandrogenismu, pacientēm ar jaukto formu nebija ticama 17-OP līmeņa paaugstināšanās, un 17KS izdalīšanās līmenis bija paaugstināts tikai 51,3% sieviešu. Atšķirīga iezīme hormonu satura ziņā pacientēm ar olnīcu hiperandrogenismu bija mērens LH līmeņa paaugstināšanās ar normālām FSH vērtībām; 1/3 pacientu FSH saturs bija samazināts.

Klīniskajā ainā pacientiem ar jauktu hiperandrogenisma formu bija simptomi, kas raksturīgi pacientiem ar virsnieru un olnīcu hiperandrogenismu. 49,9% sieviešu bija menstruālā cikla traucējumi (oligomenoreja, amenoreja), tika novērota anovulācija un neauglība. Saskaņā ar ultraskaņas datiem 46,1% pacientu šajā grupā bija palielinātas olnīcas un 69,2% bija mikrocistiskas izmaiņas, kas raksturīgas policistisko olnīcu sindromam.

Pacientēm ar paaugstinātu 17KS līmeni apmatojuma skaits (18,3 ± 1,0) un ĶMI (26,5 ± 0,7) bija ievērojami augstāki nekā šīs grupas sievietēm ar normālu 17KS līmeni. Lielākajai daļai pacientu (96%) bija EEG izmaiņas, 60,6% bija izmaiņas kraniogrammās. Katram otrajam pacientam dzīvē bija stresa situācijas, traumas un augsts infekcijas indekss.

Deksamfenoza un cilvēka horiona gonadotropīna testa izmantošanaļāva mums identificēt jauktu androgēnu satura pārpalikuma avotu: tendenci uz 17KS līmeņa paaugstināšanos, ticamu testosterona un 17-hidroksiprogesterona satura palielināšanos pēc stimulācijas ar hCG, lietojot deksametazonu.

Medicīniski ģenētiskā pētījuma dati, kas tika veikts sievietēm ar hiperandrogenismu, parādīja, ka 14,3% sieviešu ar virsnieru un jauktām hiperandrogenisma formām bija ģimenes reproduktīvās disfunkcijas un hirsutisma formas. Pacientu ar šīm hiperandrogenisma formām radiniekiem, salīdzinot ar populācijas datiem, neauglības sastopamība bija 4 reizes lielāka, spontāno abortu skaits bija 10 reizes lielāks, menstruālā cikla traucējumi bija 11 reizes lielāki un hirsutisms bija 14 reizes lielāks. Pacientēm ar olnīcu hiperandrogenisma formu slimības ģenētiskais raksturs bija mazāk izteikts. Tajā pašā laikā 50% pacientu bija ģimenes anamnēze ar hirsutismu, menstruālā cikla traucējumiem, spontāniem abortiem un iedzimtām anomālijām.

Klīnisko un hormonālo pētījumu kopums, kas veikts pacientiem ar dažādām hiperandrogenisma formām, kuri cieš no spontānā aborta, parādīja, ka šīs formas būtībā ir vienas patoloģijas klīniskā polimorfisma izpausme atkarībā no patoloģiskā procesa ilguma un dziļuma, un tām ir viens pamatcēlonis - hipotalāma-hipofīzes-virsnieru-olnīcu attiecību pārkāpums dažādos sievietes ķermeņa attīstības posmos. Nozīmīga loma šo traucējumu ģenēzē pieder vides faktoriem (dažādas slimības, infekcijas, traumas, psihoemocionāls stress utt.), kas ir patoloģiskā procesa īstenošanas ierosinātājs pacientiem ar saasinātu ģenētisko fonu. Saskaņā ar iegūtajiem datiem, pacientes ar virsnieru hiperandrogenismu var attiecināt uz slimības sākuma stadiju. To apliecina klīniskā un hormonālā stāvokļa iezīmes ar viegli izteiktiem androgenizācijas simptomiem, augsta rehabilitēto pacientu biežums. Padziļinoties hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas traucējumiem, patoloģiskajā procesā iesaistās olnīcas, kurās rodas strukturāli un funkcionāli traucējumi, kas noved pie smagāku jauktu patoloģijas formu veidošanās, kas rada ievērojamas grūtības diagnostikā un ārstēšanā, kā arī ārkārtīgi lielas grūtības grūtniecības vadīšanā šai pacientu grupai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]