Hemostāzes sistēmas traucējumi un grūtniecības mazspēja

Hemostāzes sistēmas stāvoklis nosaka grūtniecības gaitu un iznākumu mātei un auglim. Pēdējos gados ir parādījies ievērojams skaits publikāciju, kas norāda uz trombofīlisku komplikāciju galveno lomu ieraduma spontānā aborta, intrauterīnās augļa nāves, placentas atdalīšanās, eklampsijas attīstības un intrauterīnās augšanas aiztures gadījumos.

Hemostāzes pamatmehānismi

Hemostāzes sistēma jeb asins agregātstāvokļa regulēšanas sistēma (PAK) ir bioloģiska sistēma, kas regulē asins agregācijas stāvokli un uztur organismam nepieciešamo hemostatisko potenciālu. PAK sistēma ir mozaīkas, t.i., hemostatiskais potenciāls dažādās asinsrites daļās nav vienāds. Šis stāvoklis ir normāls funkcionējošai sistēmai. Asins agregātstāvokļa regulēšanas sistēma ietver:

• sistēmas centrālie orgāni ir kaulu smadzenes, aknas, liesa;
• perifērie veidojumi - masto šūnas, endometrijs un citi asinsvadu sienas slāņi, asins šūnas;
• lokālās regulēšanas sistēmas - autonomā nervu sistēma, subkortikālās struktūras.

Hemostāzes sistēmu regulē sarežģīti neirohumorāli mehānismi. Šie mehānismi rada apstākļus, kuros lokāli uzsāktais koagulācijas process, kas nepieciešams asiņošanas apturēšanai, normālas sistēmas darbības laikā nepārvēršas par vispārējas intravaskulāras koagulācijas procesu.

Hemostāzes sistēmā ir četras galvenās saites:

1. Asinsvadu-trombocītu saikne;
2. Prokoagulanti;
3. Fibrinolītiskā saite;
4. Asins koagulācijas inhibitoru ķēde.

Asinsvadu un trombocītu saikne

Hemostāzes sistēmas asinsvadu un trombocītu saikni bieži sauc par primāro hemostāzi. Asinsvadu endotēlijam ir svarīga loma cirkulējošo asiņu kopējā stāvokļa uzturēšanā. Tas ir saistīts ar šādām īpašībām:

1. spēja veidot un izdalīt asinīs spēcīgu trombocītu agregācijas inhibitoru - prostaciklīnu (arahidonskābes metabolītu);
2. audu fibrinolīzes aktivatora ražošana;
3. nespēja sazināties, lai aktivizētu asins koagulācijas sistēmu;
4. antikoagulanta potenciāla radīšana asins/audu saskarnē, piesaistot heparīna-antitrombīna III kompleksu endotēlijam;
5. spēja izvadīt aktivētos koagulācijas faktorus no asinsrites.

Trombocītu līdzdalību hemostāzē nosaka to spēja pielipt endotēlija bojājuma vietai, to agregācijas process un primārā trombocītu aizbāžņa veidošanās, kā arī spēja uzturēt asinsvadu spazmu, izdalot vazoaktīvas vielas - adrenalīnu, noradrenalīnu, serotonīnu, ADP utt., kā arī veidot, uzkrāt un izdalīt vielas, kas stimulē adhēziju un agregāciju.

Tādējādi daudzi pētījumi ir noveduši pie secinājuma, ka primāro hemostāzi galvenokārt veic trombocīti, nevis asins koagulācija. Vadošā loma primārās hemostāzes īstenošanā pieder trombocītu adhēzijas-agregācijas funkcijai.

Adhēzija ir trombocītu adhēzija pie asinsvada sieniņas bojātās vietas, pie asinsvada sieniņas kolagēna šķiedrām, pie mikrofibrīna un elastīna. Svarīgākie šī procesa plazmas kofaktori ir kalcija joni un endotēlijā sintezētais proteīns - fon Vilebranda faktors un trombocītu membrānas glikoproteīni. Adhēzijas fizioloģiskais mērķis ir slēgt asinsvada sieniņas defektu. Vienlaikus ar adhēziju notiek trombocītu agregācija. Šajā gadījumā trombocīti ne tikai salīp kopā, bet arī pielīp pie pielipušajiem trombocītiem, kā rezultātā veidojas hemostatisks korķis. Adhēzijas un agregācijas procesā no trombocītiem aktīvi izdalās granulas, kas satur vielas, kas pastiprina agregācijas procesu un veido tā otro vilni. Trombocītu faktoru - ADP, adrenalīna, noradrenalīna, serotonīna, antiheparīna faktora, beta-tromboglobulīna u.c. - izdalīšanās reakcija. Vēlāk izdalās granulas, kas satur lizosomu enzīmus (atbrīvošanās reakcija II). Adrenalīna, noradrenalīna un serotonīna izdalīšanās ne tikai pastiprina agregāciju, bet arī veicina asinsvadu sekundāru spazmu, ko pavada trombocītu aizbāžņa droša fiksācija asinsvada bojājuma vietā. Trombocītu un plazmas faktoru mijiedarbības rezultātā hemostāzes zonā veidojas trombīns, kas ne tikai pastiprina trombocītu agregāciju, bet arī stimulē asins recēšanu, šajā gadījumā izveidotais fibrīns veido trombu, kas kļūst blīvs un necaurlaidīgs plazmai un serumam, notiek tā retrakcija.

Trombocītu agregācijas mehānisms lielā mērā kļuva skaidrs pēc prostaglandīnu atklāšanas trombocītos un asinsvadu sieniņās. Dažādi agregācijas līdzekļi aktivizē fosfolipāzi A1, kas izraisa arahidonskābes, spēcīgas agregācijas vielas, šķelšanos no fosfolipīdiem. Prostaglandīnu sintetāzes ietekmē veidojas prostaglandīnu cikliskie endoperoksīdi, kas stimulē fibrilu kontrakciju trombocītos un rada spēcīgu agregācijas efektu. Tromboksāna sintetāzes ietekmē trombocītos tiek sintezēts tromboksāns A1. Pēdējais veicina Ca2+ transportēšanu ^trombocītos, kas noved pie ADP, galvenā endogēnā agregācijas stimulatora, veidošanās. cAMP, universāla bioloģiskā nesēja, līmeni regulē adenilātciklāze, kas katalizē ATP-cAMP reakciju.

Līdzīgs process notiek asinsvadu endotēlijā - prostaglandīnu sintetāzes ietekmē no arahidonskābes veidojas prostaglandīnu endoperoksīdi. Pēc tam prostaciklīnu sintetāzes ietekmē veidojas prostaciklīns (prostaglandīns L), kam piemīt spēcīga dezagregējoša iedarbība un kas aktivizē adenilātciklāzi.

Tādējādi veidojas tā sauktais tromboksāna-prostaciklīna līdzsvars - viens no galvenajiem asinsvadu sieniņu tonusa un trombocītu agregācijas stāvokļa regulatoriem.

Hemostāzes prokoagulanta saikne

Plazmā esošie savienojumi (prokoagulanti) piedalās asins koagulācijas procesā. Tas ir sarežģīts daudzpakāpju fermentatīvs process, ko var iedalīt 3 posmos.

• I posms ir reakciju komplekss, kas noved pie protrombīna aktīvā kompleksa jeb protrombināzes veidošanās. Kompleksā ietilpst X faktors, trešais trombocītu faktors (fosfolipīds), V faktors un Ca2 ⁺ joni. Šī ir vissarežģītākā un garākā fāze.
• II posms - protrombināzes ietekmē protrombīns tiek pārveidots par trombīnu.
• III posms - trombīna ietekmē fibrinogēns tiek pārveidots par fibrīnu.

Protrombināzes veidošanās galvenais brīdis ir asins koagulācijas X faktora aktivācija, ko var veikt ar diviem galvenajiem koagulācijas procesa uzsākšanas mehānismiem - ārējo un iekšējo.

Ārējā mehānismā koagulāciju stimulē audu tromboplazmīna (III jeb fosfolipīdu-apoproteīnu III kompleksa) iekļūšana plazmā. Šo mehānismu nosaka ar protrombīna laika (PT) testu.

Iekšējā mehānismā koagulācija notiek bez audu tromboplastīna līdzdalības. Šī koagulācijas ceļa ierosinātājs ir X faktora aktivācija. X faktora aktivācija var notikt saskarē ar kolagēnu, ja ir bojāta asinsvadu sieniņa, vai ar fermentatīvu līdzekli kallikreīna, plazmīna vai citu proteāžu ietekmē.

Gan ārējā, gan iekšējā koagulācijas ceļā faktoru mijiedarbība un aktivācija notiek uz fosfolipīdu membrānām, uz kurām ar Ca jonu palīdzību tiek fiksēti olbaltumvielu koagulācijas faktori.

Plazmas koagulācijas faktoru nomenklatūra:

• I - fibrinogēns;
• II - protrombīns;
• III - audu tromboplastīns;
• IV - kalcijs;
• V - paātrinājuma koeficients;
• VI - V faktora aktivators;
• VII - prokonvertīns;
• VIII - antihemofīlais globulīns A;
• IX - antihemofīlais faktors B (Ziemassvētku faktors);
• X - protrombināze;
• XI - plazmas tromboplastīna prekursors;
• XII - Hāgemana faktors;
• XIII - fibrināze.

Asins koagulācijas sistēmas aktivācijas ārējie un iekšējie mehānismi nav izolēti viens no otra. "Tiltu" iekļaušana starp tiem kalpo kā diagnostiska pazīme koagulācijas sistēmas intravaskulāras aktivācijas atpazīšanā. Analizējot pamata koagulācijas testu rezultātus, jāņem vērā sekojošais:

1. No plazmas koagulācijas faktoriem tikai VII faktors ir iesaistīts ārējā koagulācijas mehānismā, un, ja tā ir nepietiekams, tiek pagarināts tikai protrombīna laiks.
2. Faktori XII, IX, XI, VIII un prekalikreīns piedalās tikai iekšējās aktivācijas mehānismā, un tāpēc ar to deficītu tiek traucēts APTT un autokoagulācijas tests, bet protrombīna laiks paliek normāls.
3. X, V, II, I faktoru deficīta gadījumā, uz kuriem ir slēgti abi koagulācijas mehānismi, patoloģija tiek atklāta visos uzskaitītajos testos.

Papildus ārējiem un iekšējiem hemokoagulācijas mehānismiem organismam ir papildu rezerves aktivācijas ceļi, kas tiek aktivizēti pēc "pieprasījuma". Vissvarīgākais ceļš ir makrofāgu-monocītu hemokoagulācijas mehānisms. Kad tās aktivizē endotoksīni vai citi infekcijas antigēni, šīs šūnas sāk izdalīt lielāku audu tromboplastīna daudzumu.

Endogēnie koagulācijas inhibitori

Lai uzturētu asinis šķidrā stāvoklī un ierobežotu trombu veidošanās procesu, nepieciešami fizioloģiskie antikoagulanti. Pašlaik ir zināms, ka dabiskie antikoagulanti pārstāv lielu savienojumu grupu, kas iedarbojas uz dažādām hemostāzes procesa fāzēm. Turklāt daudzi antikoagulanti vienlaikus ietekmē fibrinoģenēzi, kallikreīna-kinīna sistēmas veidošanos un komplementa sistēmu.

Dabiskie antikoagulanti tiek iedalīti primārajos, kas pastāvīgi atrodas plazmā un veidojušos asins elementos un darbojas neatkarīgi no asins recekļa veidošanās vai izšķīšanas, un sekundārajos, kas rodas asins koagulācijas un fibrinolīzes laikā, pateicoties enzīma proteolītiskajai iedarbībai uz substrātu. Līdz 75% no dabiskā antikoagulanta potenciāla ir saistīts ar antitrombīnu III (AT III). Antitrombīns III spēj bloķēt protrombināzi gan ar ārējiem, gan iekšējiem mehānismiem, jo, būdams faktoru XII a, XIa, IX a, VIII a, kallikreīna inhibitors, A III saistās ar plazmīnu. Antitrombīna III aktivitāte palielinās vairāk nekā 100 reizes, veidojoties kompleksiem ar heparīnu. Heparīnam, nesaistoties ar antitrombīnu III, nav antikoagulanta efekta. Samazinoties antitrombīna III līmenim, rodas smags trombofīls stāvoklis, kam raksturīgas atkārtotas trombozes, plaušu embolijas un infarkti. Kad antitrombīna III līmenis samazinās zem 30%, pacienti mirst no trombembolijas, un heparīnam nav antikoagulanta efekta uz viņu asinīm. Antitrombīna III deficīts veido rezistenci pret heparīnu.

Dabiskie antikoagulanti ir C proteīns, S proteīns un alfa2-makroglobulīns.

C proteīns ir proenzīms, ko aktivizē trombīns un Xa faktors. Aktivācija notiek kombinācijā ar fosfolipīdu un kalciju. Procesu pastiprina trombomodulīns un S proteīns, kas vājina trombīna spēju aktivizēt VIII un V faktorus. Ar C proteīna deficītu tiek atzīmēta tendence uz trombozi, kas novērojama akūta DIC sindroma, respiratorā distresa sindroma u.c. gadījumos.

Asins koagulācijas un fibrinolīzes procesā koagulācijas faktoru tālākas fermentatīvas degradācijas rezultātā veidojas sekundāri, dabiski antikoagulanti.

Patoloģiski antikoagulanti normālos apstākļos asinīs nav sastopami, bet parādās dažādu imūnsistēmas traucējumu gadījumā; tie ietver antivielas pret asins koagulācijas faktoriem, visbiežāk pret VIII un V faktoriem (bieži rodas pēc dzemdībām un masveida asins pārliešanas, un imūnkompleksus - vilkēdes antikoagulantu, antitrombīnu V).

Fibrinolītiskā sistēma

Fibrinolītiskā sistēma sastāv no plazminogēna un tā aktivatoriem un inhibitoriem.

Plazminogēna aktivatori ir faktoru grupa, kas pārvērš plazminogēnu par plazmīnu. Tie ietver tādas vielas kā urokināze un baktēriju enzīmi. Aktīvo plazmīnu ātri bloķē antiplazmīni un izvada no asinsrites. Fibrinolīzes aktivācija, kā arī asins koagulācijas aktivācija tiek veikta gan pa ārējiem, gan iekšējiem ceļiem.

Fibrinolīzes aktivācijas iekšējo ceļu izraisa tie paši faktori kā asins koagulāciju, t.i., faktori XIIa vai XIII ar kallikreīnu un kininogēnu. Ārējo aktivācijas ceļu veic audu tipa aktivatori, kas tiek sintezēti endotēlijā. Audu tipa aktivatori ir atrodami daudzos organisma audos un šķidrumos, asins šūnās. Fibrinolīzi kavē antiplazmīni alfa2-globulīns, alfa2-makroglobulīns, antitripsīns utt. Plazmīna sistēma ir pielāgota fibrīna līzei recekļos (trombos) un šķīstošos fibrīna-monomēru kompleksos (SFMC). Un tikai ar tās pārmērīgu aktivāciju notiek fibrīna, fibrinogēna un citu olbaltumvielu līze. Aktīvais plazmīns izraisa fibrinogēna/fibrīna secīgu šķelšanos, veidojoties to degradācijas produktiem (PDF), kuru klātbūtne norāda uz fibrinolīzes aktivāciju.

Parasti vairumā klīnisko novērojumu fibrinolīzes aktivācija ir sekundāra un saistīta ar izkliedētu intravaskulāru koagulāciju.

Koagulācijas un fibrinolīzes procesā parādās sekundāri, dabiski antikoagulanti - PDF un citi izlietotie asins koagulācijas faktori - bioloģiski aktīvi, kas darbojas kā antiagreganti un antikoagulanti.

Pašlaik izšķir imūnās trombofīlās komplikācijas un iedzimtus hemostāzes defektus.

Hemostāzes sistēma grūtniecības laikā

Dominējošais viedoklis ir tāds, ka grūtnieces organismā tiek radīti noteikti apstākļi diseminētas intravaskulāras koagulācijas sindroma attīstībai. Tas izpaužas kā kopējā koagulanta potenciāla (kopējās koagulācijas faktoru aktivitātes) palielināšanās, trombocītu funkcionālās aktivitātes palielināšanās, nedaudz samazinoties to skaitam, fibrinolītiskās aktivitātes samazināšanās, palielinoties FDP, antitrombīna III aktivitātes samazināšanās, nedaudz samazinoties tā saturam. Šīm īpašībām ir kompensējošs un adaptīvs raksturs, un tās ir nepieciešamas gan normālai fetoplacentārā kompleksa veidošanai, gan asins zuduma ierobežošanai dzemdību laikā. Hemostāzes sistēmas aktivizēšanā galveno lomu spēlē vispārējās hemodinamikas izmaiņas grūtnieces organismā. Normālai fetoplacentālās sistēmas darbībai augsta asins recēšanas potenciāla apstākļos darbojas kompensējošie un adaptīvie mehānismi: maza kalibra terminālo bārkstiņu skaita palielināšanās ar hiperplāziju un kapilāru perifēro atrašanās vietu, placentas barjeras biezuma samazināšanās ar sincītija retināšanu, sincitiokapilāru membrānu veidošanās, sincitiālie mezgliņi.

Hemostāzes sistēmas funkcionēšanas īpatnības ir saistītas ar noteiktām izmaiņām dzemdes spirālveida artēriju sistēmā. Tās ir trofoblastu šūnu invāzija spirālveida artēriju sienā, iekšējās elastīgās membrānas un iekšējās vides aizstāšana ar biezu fibrīna slāni, endotēlija integritātes pārkāpums un kolagēna subendoteliālo struktūru atsegšana. Šajā procesā svarīga ir arī starpbārkstiņu telpas izvietošana ar tās raksturīgajām morfoloģiskajām un hemodinamiskajām īpatnībām.

Hemostāzes sistēmas īpašības fizioloģiski normālas grūtniecības laikā nosaka dzemdes-placentas asinsrites veidošanās.

Trombocītu līmenis nekomplicētas grūtniecības laikā praktiski nemainās, lai gan ir pētījumi, kuros ir atzīmēta trombocītu līmeņa samazināšanās. Ja trombocītu līmenis nokrītas zem 150 000/ml, ir nepieciešami pētījumi, lai noteiktu trombocitopēnijas cēloņus.

Grūtniecības laikā tiek novērota koagulanta potenciāla palielināšanās, organisms, šķiet, gatavojas iespējamai asiņošanai dzemdību laikā. Tiek atzīmēts visu koagulācijas faktoru, izņemot XI un XIII faktoru, palielināšanās.

Fibrinogēna līmeņa paaugstināšanās sākas grūtniecības 3. mēnesī, un, neskatoties uz cirkulējošās plazmas tilpuma palielināšanos, fibrinogēna līmenis grūtniecības beigās palielinās vismaz divas reizes vairāk nekā stāvoklī, kas nav grūtniece.

Arī VIII faktora (fon Vilebranda faktora) aktivitāte palielinās ne tikai veselām sievietēm, bet arī pacientiem ar hemofiliju un fon Vilebranda slimību. Jāņem vērā, ka vieglos un vidēji smagas šīs slimības gadījumos šī faktora līmenis var būt gandrīz normāls. Atšķirībā no vispārējā koagulācijas faktoru līmeņa paaugstināšanās, grūtniecības beigās novēro nelielu XI faktora līmeņa pazemināšanos un ievērojamāku XIII faktora (fibrīnu stabilizējošā faktora) līmeņa pazemināšanos. Šo izmaiņu fizioloģiskā loma vēl nav skaidra.

Asins koagulācijas potenciāls palielinās arī tāpēc, ka antitrombīna III līmenis samazinās, C proteīna līmenis palielinās galvenokārt pēcdzemdību periodā, bet S proteīna līmenis samazinās grūtniecības laikā un ievērojami samazinās pēc dzemdībām.

Grūtniecības laikā grūtniecības beigās un dzemdību laikā tika novērota fibrinolīzes samazināšanās. Agrīnā pēcdzemdību periodā fibrinolīzes aktivitāte normalizējas. Literatūrā ir pretrunīgi dati par FDP klātbūtni asinsritē. Saskaņā ar pētījuma rezultātiem, pēdējos grūtniecības mēnešos tika novērota neliela FDP palielināšanās. Saskaņā ar pētījumu datiem, nekomplicētas grūtniecības gadījumā noārdīšanās produktu satura palielināšanās netiek konstatēta līdz dzemdību sākumam. Saskaņā ar J. Rand et al. (1991) datiem, dažu fibrīna noārdīšanās produktu fragmentu līmenis palielinās no 16 grūtniecības nedēļām un sasniedz plato 36-40 nedēļās. Tomēr ievērojama FDP palielināšanās grūtniecības laikā, visticamāk, ir fibrinolītiskā procesa atspoguļojums intravaskulārās koagulācijas aktivācijas dēļ.

Izmaiņas hemostāzes sistēmā grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu

Grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu hemostāzes sistēmas parametri būtiski atšķiras no rādītājiem sievietēm ar fizioloģisku grūtniecību. Jau no grūtniecības iestāšanās brīža lielākajai daļai pacientu ir izmaiņas trombocītu hemostāzes saitē. Trombocītu agregācija ar ADP stimulāciju ir par 55–33% augstāka nekā fizioloģiskas grūtniecības gadījumā. Tendence palielināt agregāciju saglabājas arī antitrombocītu terapijas fonā.

Trombocītu agregācija kolagēna ietekmē ir 1,8 reizes lielāka nekā grūtniecības fizioloģiskajā gaitā. Trombocītu agregācija adrenalīna ietekmē ir par 39% lielāka nekā kontroles grupā. Ja šos rādītājus terapijas ietekmē nevar samazināt, šāda pastāvīga trombocītu hiperaktivitāte ir pamats antiagregantu devas palielināšanai vai papildu antiagregantu nozīmēšanai. Ristomicīna agregācijas rādītāji pirmajā trimestrī vidēji saglabājas normas robežās. Pētījumi liecina, ka, sākot ar grūtniecības sākumposmu, pacientiem ar APS ir paaugstināta trombocītu reakcija uz bioloģisko induktoru iedarbību, kas galvenokārt tiek konstatēta trombocītu funkcionālās aktivitātes testos, piemēram, agregācija ADP 1x103 ^M un 1x105 ^M, arahidonskābes ietekmē.

^{Novērtējot kvalitatīvās īpašības pēc agregogrammu veidiem, nevienā novērojumā netika konstatēta dezagregācija (atgriezeniska agregācija) pat vāju ADP 1 x 10 7} M stimulu ietekmē. To apliecina līkņu profila izmaiņas tā saukto "netipisko" hiperfunkcionālo agregogrammu virzienā.

Arī plazmas hemostāzes parametri grūtniecības pirmajā trimestrī mainījās, salīdzinot ar kontroles grupu: tika konstatēta ievērojama AVR paātrināšanās, tromboelastogrammā r+k parametrs bija saīsināts, un fibrīna recekļa - ITP - parametra strukturālās īpašības bija ievērojami augstākas.

Tādējādi grūtniecēm ar APS jau pirmajā trimestrī tiek novērota mērena hiperkoagulācija plazmas hemostāzes saitē, kas attīstās agrāk nekā hiperkoagulācija, kas saistīta ar hemostāzes adaptāciju fizioloģiski noritošas grūtniecības laikā. Šīs izmaiņas, kas nosaka hemostāzes hiperaktivitāti kopumā grūtniecības pirmajā trimestrī, netiek uzskatītas par patoloģisku intravaskulāra trombu veidošanās aktivāciju, jo šajā grūtniecības posmā ārkārtīgi reti novērojām DIC marķieru - fibrīna un fibrinogēna degradācijas produktu (FDP) - parādīšanos. FDP saturs pirmajā trimestrī nepārsniedza 2x10 g/l. Tas bija pamats, lai novērtētu trombocītu un plazmas hemostāzes saišu hiperaktivitāti kā hiperkoagulāciju, kas neatbilst gestācijas vecumam un DIC attīstības fonam.

Grūtniecības otrajā trimestrī, neskatoties uz terapiju, tika novērotas izmaiņas hemostāzes plazmas saitē. Tika konstatēts, ka APTT bija par 10% īsāks un AVR bija par 5% īsāks nekā fizioloģiskas grūtniecības laikā. Šie dati liecina par pieaugošu hiperkoagulāciju. Tā pati tendence tika novērota arī tromboelastogrammā: hronometriskie koagulācijas indeksi r+k, Ma parametri un ITP vērtības bija augstākas nekā fizioloģiskas grūtniecības laikā.

Trombocītu hemostāzes saitē, pakļaujoties vājiem stimulatoriem, tiek novērota statistiski nozīmīga agregācijas palielināšanās un hiperfunkcionālu līkņu veidu palielināšanās, kas norāda uz pastāvīgu trombocītu hiperaktivitāti grūtniecēm ar APS, kuras ir rezistentas pret terapiju.

Grūtniecības trešajā trimestrī, neskatoties uz terapiju, tika novērota tāda pati hiperkoagulācijas parādību pastiprināšanās tendence. Fibrinogēna koncentrācijas rādītāji, AVR un APTT, norāda uz hiperkoagulācijas attīstību. Lai gan, pateicoties labākai hemostaziogrammu kontrolei, terapeitiskie pasākumi ļauj uzturēt hiperkoagulāciju robežās, kas ir tuvu fizioloģiskajiem parametriem.

Ņemot vērā, ka galvenos, dabiskos asins recēšanas inhibitorus sintezē asinsvadu sieniņas, tostarp placentas asinsvadi, ir ļoti svarīgi novērtēt plazminogēna aktivatora inhibitora (PAI) kopējo aktivitāti grūtniecības laikā sievietēm ar antifosfolipīdu sindromu. PAI satura noteikšana grūtniecības laikā parādīja, ka grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu PAI 1 un placentas PAI 2 bloķējošā iedarbība nepalielinās.

Maksimālais plazminogēna aktivatora inhibitora pieaugums atsevišķos novērojumos bija 9,2–9,7 U/ml (normāli šis rādītājs ir 0,3–3,5 U/ml) uz diezgan augstas plazminogēna – galvenā fibrinolītiskā substrāta – aktivitātes un satura fona (attiecīgi 112–115% un 15,3–16,3 g/l, normai esot attiecīgi 75–150% un 8 g/l). Agrīnas hemostāzes sistēmas patoloģiskās aktivitātes (trombinēmijas) pazīmes pirmajā trimestrī pēc neaktīvā antitrombīna III kompleksa (TAT) līmeņa tika konstatētas tikai atsevišķos novērojumos, kas apstiprina faktisku prokoagulanta aktivitātes intravaskulāru ģenerēšanu.

Hemostāzes sistēmas antikoagulantu mehānismu komponentu pētījumi ir atklājuši lielu C proteīna (PrC) satura mainīgumu; vairumā novērojumu tā līmeņa samazināšanās nav atkarīga no gestācijas vecuma. PrC maksimālā aktivitāte nepārsniedza 97%, vairumā novērojumu - 53-78% (normāli 70-140%).

Individuālā plazminogēna aktivatora inhibitora satura analīze grūtniecības otrajā trimestrī atklāja strauju plazminogēna aktivatora inhibitora pieaugumu līdz 75 V/ml tikai 1 gadījumā, savukārt plazminogēna aktivatora inhibitora pieaugums tika novērots kombinācijā ar smagu AT III patoloģiju, aktivitāte 45,5%, koncentrācija 0,423 g/l. Visos pārējos novērojumos plazminogēna aktivatora inhibitora saturs svārstījās no 0,6 līdz 12,7 V/ml, vidēji 4,7 ± 0,08 V/ml. Turklāt arī trešajā trimestrī plazminogēna aktivatora inhibitora saturs saglabājās zems, svārstības bija no 0,8 līdz 10,7 V/ml, vidēji 3,2 ± 0,04 V/ml, tikai vienā novērojumā - 16,6 V/ml. Ņemot vērā, ka parasti straujš plazminogēna aktivatora inhibitora satura pieaugums veicina fibrinolītiskās aktivitātes samazināšanos un lokālu trombu veidošanos (reparatīvās fibrinolīzes nomākšanas dēļ), mūsu atzīmētos faktus var uzskatīt par endotēlija reakcijas neesamību grūtniecēm ar APS, kuras mērķis ir asinsvadu sienas endotēlija sintezētā PAI 1 endotēlija komponenta sintēze, un, vēl svarīgāk, placentas asinsvadu ražotā PAI 2 placentas komponenta sistēmas neesamību. Iespējamais mūsu atzīmēto faktoru skaidrojums var būt endotēlija šūnu un, pirmkārt, placentas asinsvadu funkcijas pārkāpums grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu, iespējams, antigēna-antivielu kompleksu fiksācijas dēļ uz endotēlija.

Jāatzīmē, ka grūtniecības otrajā trimestrī PRS aktivitāte ir ievērojami samazinājusies, par 29% zemāka nekā kontroles grupā.

Fibrinolītiskās sistēmas novērtējums uzrādīja šādus rezultātus: plazminogēna aktivitāte vairumā novērojumu pirmajā trimestrī bija augsta 102±6,4% un koncentrācija 15,7±0,0 g/l; otrajā trimestrī plazminogēna aktivitāte svārstījās vēl lielākās robežās no 112 līdz 277% un koncentrācija no 11,7 g/l līdz 25,3 g/l, vidēji 136,8±11,2%, koncentrācija 14,5±0,11 g/l. Trešajā trimestrī saglabājās līdzīgi apstākļi: plazminogēna aktivitāte svārstījās no 104 līdz 234% (norma 126,8±9,9%), koncentrācija no 10,8 līdz 16,3 g/l, vidēji 14,5±0,11 g/l. Tādējādi fibrinolītiskais potenciāls grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu ir diezgan augsts.

Turpretī galvenā fibrinolīzes inhibitora alfa2-makroglobulīna (alfa2Mg) saturs grūtniecības pirmajā trimestrī bija diezgan augsts, svārstoties no 3,2 līdz 6,2 g/l (normāli 2,4 g/l), vidēji 3,36±0,08 g/l; otrajā trimestrī attiecīgi no 2,9 līdz 6,2 g/l, vidēji 3,82±0,14 g/l.

Līdzīgi dati tika iegūti par alfa1-antitripsīna (α1AT) saturu, kas visos grūtniecības trimestros svārstījās no 2,0 līdz 7,9 g/l. Tā kā CL-Mg un α1-AT ir aizkavētas un netiešas darbības bufera inhibitori, to ietekme uz fibrinolītiskās sistēmas aktivāciju pat augsta plazminogēna satura apstākļos izpaudās kā fibrinolītiskā potenciāla samazināšanās grūtniecēm ar antifosfolipīdu sindromu, līdzīgi kā grūtniecības fizioloģiskajā gaitā.

Uzskaitītās hemostāzes sistēmas iezīmes uzsver hemostāzes kontroles pētījumu lielo nozīmi grūtniecības laikā, lai optimizētu antitrombotisko terapiju un novērstu jatrogēnas komplikācijas.

Hemostāzes sistēmas pētījums pirms dzemdībām parādīja, ka hemostāzes potenciāls saglabājas neskarts un, neskatoties uz antiagregantu terapiju, tendence uz trombocītu hiperfunkciju saglabājas.

Ņemot vērā, ka pacienti ar antifosfolipīdu sindromu grūtniecības laikā saņem antitrombotiskus līdzekļus, un pēc dzemdībām pastāv augsts trombembolisku komplikāciju risks, kas raksturīgs pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu, hemostāzes izpēte pēcdzemdību periodā ir ārkārtīgi svarīga.

Hemostaziogrammu nenovērtēšana, terapijas pārtraukšana tūlīt pēc dzemdībām var izraisīt strauji attīstošu hiperkoagulāciju un trombemboliskas komplikācijas. Pētījumi liecina, ka pēc dzemdībām asins recēšanas potenciāls saglabājas augsts pat tajos novērojumos, kur pacientes saņēma heparīna terapiju. Hemostāzes sistēmas pētījumus ieteicams veikt 1., 3. un 5. dienā pēc dzemdībām. Mērena hiperkoagulācija tika novērota 49% dzemdētāju, un 51% dzemdētāju novēroja hemostāzes sistēmas aktivāciju - hiperkoagulācijas palielināšanos un PDF parādīšanos.

Iedzimti hemostāzes defekti

Pašlaik liela uzmanība tiek pievērsta ģenētiski determinētām trombofīlijas formām, kurām, tāpat kā antifosfolipīdu sindromam, grūtniecības laikā ir pievienotas trombemboliskas komplikācijas un kuras jebkurā stadijā noved pie spontāna aborta. Galvenie iedzimtas trombofīlijas cēloņi ir: antitrombīna, C un S olbaltumvielu, heparīna kofaktora H deficīts, XII faktora deficīts, dis- un hipoplazminogenēmija, disfibrinogenēmija, audu plazminogēna aktivatora deficīts, asins koagulācijas faktora V gēna Leidene mutācija.

Papildus šiem traucējumiem pēdējos gados hiperhomocisteinēmija ir klasificēta kā iedzimts trombofīls stāvoklis – stāvoklis, kad iedzimta metilēntetrahidrofolāta reduktāzes enzīma defekta dēļ pastāv venozas un arteriālas trombozes attīstības risks un saistībā ar to grūtniecības spontāns aborts ar iespējamu agrīnu eklampsijas attīstību. Jāatzīmē, ka vienā no jaunākajām publikācijām tika atzīmēts, ka hiperhomocisteinēmija tika atklāta 11% Eiropas iedzīvotāju. Atšķirībā no citiem iedzimtiem hemostāzes defektiem, šai patoloģijai raksturīgi agrīni grūtniecības spontāni aborti jau pirmajā trimestrī. Hiperhomocisteinēmijas gadījumā folskābe ir ļoti efektīva trombozes profilakse.

Ja grūtniecēm tiek konstatēta iedzimta trombofīlija, nepieciešama ļoti rūpīga ģimenes anamnēzes izvērtēšana. Ja tuviem radiniekiem jaunā vecumā, grūtniecības laikā, lietojot hormonālo terapiju, tostarp perorālos kontracepcijas līdzekļus, ir bijušas trombemboliskas komplikācijas, nepieciešams veikt izmeklējumus attiecībā uz iedzimtiem hemostāzes defektiem, kas rada ārkārtīgi augstu trombembolisku komplikāciju risku.

Antitrombīns inaktivē trombīnu, IXa, Xa, XIa un XPa faktorus. Alfa1-antitrombīna deficīts ir ļoti trombogēns un izraisa līdz pat 50% trombozes gadījumu grūtniecības laikā. Slimību neviendabīguma dēļ šī defekta sastopamība svārstās no 1:600 līdz 1:5000.

C proteīns inaktivē Va un VIIIa faktorus. S proteīns darbojas kā C proteīna kofaktors, pastiprinot tā darbību. C un S proteīnu deficīts rodas ar biežumu 1:500. C proteīns grūtniecības laikā praktiski nemainās, S proteīna līmenis samazinās grūtniecības otrajā pusē un normalizējas drīz pēc dzemdībām. Tādēļ, ja S proteīns tiek noteikts grūtniecības laikā, var iegūt viltus pozitīvus rezultātus.

Pēdējos gados ir publicēts daudz pētījumu par trombofīliju, ko izraisa V faktora gēna mutācija, tā sauktā Leidena mutācija. Šīs mutācijas rezultātā C proteīns neietekmē V faktoru, kas noved pie trombofīlijas. Šī patoloģija ir sastopama 9% Eiropas iedzīvotāju. Šī mutācija ir jāapstiprina ar DNS testu uz V Leidena faktoru. Leidena mutācijas rašanās biežums ievērojami atšķiras. Tādējādi, pēc zviedru pētnieku datiem, šī hemostāzes defekta rašanās biežums grūtniecēm ar trombozi bija no 46 līdz 60%, savukārt Anglijā - tikai 14% un Skotijā - 8%.