Grūtniecība un apaugļošana

Lielākā daļa ārstu uzskata, ka grūtniecības sākums ir pēdējo menstruāciju pirmā diena. Šo periodu sauc par "menstruālo vecumu", un tas sākas aptuveni divas nedēļas pirms apaugļošanās. Šeit ir sniegta pamatinformācija par apaugļošanos:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulācija

Katru mēnesi vienā no sievietes olnīcām sāk attīstīties noteikts skaits nenobriedušu olšūnu nelielā, ar šķidrumu pildītā maisiņā. Viens no maisiņiem pabeidz nobriešanu. Šis "dominējošais folikuls" nomāc pārējo folikulu augšanu, kas pārstāj augt un deģenerējas. Nobriedis folikuls plīst un atbrīvo olšūnas no olnīcas (ovulācija). Ovulācija parasti notiek divas nedēļas pirms sievietes nākamajām menstruācijām.

Dzeltenā ķermeņa attīstība

Pēc ovulācijas plīsušais folikuls attīstās veidojumā, ko sauc par dzelteno ķermeni, kas izdala divu veidu hormonus – progesteronu un estrogēnu. Progesterons palīdz sagatavot endometriju (dzemdes gļotādu) embrija implantācijai, to sabiezinot.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Olas atbrīvošana

Olšūna tiek atbrīvota un nonāk olvados, kur tā paliek, līdz apaugļošanās laikā tajā nonāk vismaz viens spermatozoīds (olšūna un spermatozoīdi, skatīt zemāk). Olšūnu var apaugļot 24 stundu laikā pēc ovulācijas. Vidēji ovulācija un apaugļošanās notiek divas nedēļas pēc pēdējām menstruācijām.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Menstruālais cikls

Ja spermatozoīds neapaugļo olšūnu, tā un dzeltenā ķermeņa daļa deģenerējas; arī paaugstinātais hormonu līmenis izzūd. Pēc tam endometrija funkcionālais slānis atdalās, izraisot menstruālo asiņošanu. Cikls atkārtojas.

Apaugļošanās

Ja spermatozoīds sasniedz nobriedušu olšūnu, tas to apaugļo. Kad spermatozoīds sasniedz olšūnu, olšūnas olbaltumvielu apvalkā notiek izmaiņas, kas vairs neļauj spermatozoīdiem iekļūt. Šajā brīdī tiek nostiprināta ģenētiskā informācija par bērnu, tostarp tā dzimums. Māte nodod tikai X hromosomas (māte=XX); ja Y spermatozoīds apaugļo olšūnu, bērns būs vīrietis (XY); ja X spermatozoīds apaugļojas, bērns būs meitene (XX).

Apaugļošanās nav tikai olšūnas un spermatozoīdu kodola materiāla summēšanās – tas ir sarežģīts bioloģisko procesu kopums. Olšūnu ieskauj granulāras šūnas, ko sauc par corona radiata. Starp corona radiata un olšūnu veidojas zona pellucida, kurā ir specifiski spermatozoīdu receptori, novēršot polispermiju un nodrošinot apaugļotās olšūnas pārvietošanos pa olvadi uz dzemdi. Zona pellucida sastāv no glikoproteīniem, ko izdala augošā olšūna.

Mejoze atsākas ovulācijas laikā. Mejozes atsākšanās tiek novērota pēc preovulācijas LH maksimuma. Mejoze nobriedušā oocītā ir saistīta ar kodola membrānas zudumu, hromatīna divvērtīgo mezglu veidošanos un hromosomu atdalīšanos. Mejoze beidzas ar polārā ķermeņa atbrīvošanos apaugļošanās laikā. Normālam mejozes procesam ir nepieciešama augsta estradiola koncentrācija folikulu šķidrumā.

Vīriešu dzimumšūnas sēklas kanāliņos mitotiskas dalīšanās rezultātā veido pirmās kārtas spermatocītus, kas līdzīgi kā mātītes olšūna iziet vairākas nobriešanas stadijas. Meiotiskās dalīšanās rezultātā veidojas otrās kārtas spermatocīti, kas satur pusi no hromosomu skaita (23). Otrās kārtas spermatocīti nobriest par spermatīdām un, vairs nedaloties, pārvēršas par spermatozoīdiem. Secīgo nobriešanas stadiju kopumu sauc par spermatogēno ciklu. Cilvēkiem šis cikls noslēdzas 74 dienās, un nediferencētais spermatogonijs pārvēršas par augsti specializētu spermatozoīdu, kas spēj patstāvīgi kustēties un kam ir fermentu komplekts, kas nepieciešams iekļūšanai olšūnā. Kustības enerģiju nodrošina vairāki faktori, tostarp cAMP, Ca2 ⁺, kateholamīni, olbaltumvielu kustīguma faktors, olbaltumvielu karboksimetilāze. Svaigā spermā esošie spermatozoīdi nespēj apaugļoties. Šo spēju tie iegūst, nonākot sievietes dzimumorgānu traktā, kur tie zaudē membrānas antigēnu - notiek kapacitācija. Savukārt olšūna izdala produktu, kas izšķīdina spermatozoīda galviņu kodolu pārklājošās akrosomālās pūslīši, kur atrodas tēva izcelsmes ģenētiskais fonds. Tiek uzskatīts, ka apaugļošanās process notiek olvada ampulas daļā. Šajā procesā aktīvi piedalās olvada piltuve, cieši pieguļot olnīcas daļai ar folikulu, kas izvirzīts uz tās virsmas, un it kā iesūcot olšūnu. Olvadu epitēlija izdalīto enzīmu ietekmē olšūna tiek atbrīvota no korona radiata šūnām. Apaugļošanās procesa būtība ir sieviešu un vīriešu reproduktīvo šūnu, kas atdalītas no vecāku paaudzes organismiem, apvienošanās, saplūšana vienā jaunā šūnā - zigotā, kas ir ne tikai šūna, bet arī jaunas paaudzes organisms.

Sperma ievada olšūnā galvenokārt savu kodolu, kas apvienojas ar olšūnas kodolu vienā zigotas kodolā.

Olšūnas nobriešanas un apaugļošanās procesu nodrošina sarežģīti endokrīni un imunoloģiski procesi. Ētisku jautājumu dēļ šie procesi cilvēkiem nav pietiekami pētīti. Mūsu zināšanas galvenokārt iegūtas no eksperimentiem ar dzīvniekiem, kuriem ir daudz kopīga ar šiem procesiem cilvēkiem. Pateicoties jaunu reproduktīvo tehnoloģiju attīstībai in vitro apaugļošanas programmās, ir pētītas cilvēka embrija attīstības stadijas līdz blastocistas stadijai in vitro. Pateicoties šiem pētījumiem, ir uzkrāts liels daudzums materiālu par agrīnās embrija attīstības mehānismu, tā kustības caur olvadu un implantācijas izpēti.

Pēc apaugļošanās zigota pārvietojas pa olvadu, izejot sarežģītu attīstības procesu. Pirmā dalīšanās (divu blastomēru stadija) notiek tikai otrajā dienā pēc apaugļošanās. Pārvietojoties pa olvadu, zigota pilnībā asinhroni šķeļas, kas noved pie morulas veidošanās. Šajā laikā embrijs ir atbrīvots no vitellīna un caurspīdīgajām membrānām, un morulas stadijā embrijs nonāk dzemdē, pārstāvot irdenu blastomēru kompleksu. Izeja caur olvadu ir viens no kritiskajiem grūtniecības brīžiem. Ir noskaidrots, ka attiecības starp olvadu epitēliju/hometu un olvadu epitēliju regulē autokrīns un parakrīns ceļš, nodrošinot embrijam vidi, kas veicina apaugļošanās un agrīnās embrionālās attīstības procesus. Tiek uzskatīts, ka šo procesu regulators ir gonadotropais atbrīvojošais hormons, ko ražo gan preimplantācijas embrijs, gan olvadu epitēlijs.

Olvadu epitēlijs ekspresē GnRH un GnRH receptorus kā ribonukleīnskābes (mRNS) un olbaltumvielu ziņnesējus. Izrādījās, ka šī ekspresija ir atkarīga no cikla un galvenokārt parādās cikla luteālajā fāzē. Pamatojoties uz šiem datiem, pētnieku grupa uzskata, ka olvadu GnRH ir nozīmīga loma autokrīnā-parakrīnā ceļa regulēšanā apaugļošanās, agrīnas embrija attīstības un implantācijas laikā, jo dzemdes epitēlijā "implantācijas loga" maksimālās attīstības periodā ir ievērojams GnRH receptoru daudzums.

Ir pierādīts, ka embrijā tiek novērota GnRH, mRNS un olbaltumvielu ekspresija, un tā palielinās, morulai pārvēršoties par blastocistu. Tiek uzskatīts, ka embrija mijiedarbība ar olvadu epitēliju un endometriju notiek caur GnRH sistēmu, kas nodrošina embrija attīstību un endometrija receptivitāti. Un atkal daudzi pētnieki uzsver embrija sinhronas attīstības un visu mijiedarbības mehānismu nepieciešamību. Ja embrija transportēšana kāda iemesla dēļ var aizkavēties, trofoblasts var parādīt savas invazīvās īpašības pirms nonākšanas dzemdē. Šajā gadījumā var iestāties olvadu grūtniecība. Ar strauju kustību embrijs nonāk dzemdē, kur nav endometrija receptivitātes un implantācija var nenotikt, vai arī embrijs tiek aizturēts dzemdes apakšējās daļās, t.i., vietā, kas ir mazāk piemērota olšūnas tālākai attīstībai.

[ 12 ], [ 13 ]

Olu implantācija

24 stundu laikā pēc apaugļošanās olšūna sāk aktīvi dalīties šūnās. Tā paliek olvadā apmēram trīs dienas. Zigota (apaugļotā olšūna) turpina dalīties, lēnām virzoties pa olvadu uz dzemdi, kur tā piestiprinās endometrijam (implantācija). Zigota vispirms kļūst par šūnu kopu, pēc tam par dobu šūnu bumbu jeb blastocistu (embrija maisiņu). Pirms implantācijas blastocista iznirst no sava aizsargapvalka. Blastocistai tuvojoties endometrijam, hormonālās apmaiņas veicina tās piestiprināšanos. Dažām sievietēm implantācijas laikā dažas dienas ir smērēšanās vai neliela asiņošana. Endometrijs sabiezē, un dzemdes kakls ir noslēgts ar gļotām.

Trīs nedēļu laikā blastocistas šūnas izaug par šūnu kopu, veidojot bērna pirmās nervu šūnas. No apaugļošanās brīža līdz astotajai grūtniecības nedēļai bērnu sauc par embriju, pēc tam līdz dzimšanas brīdim to sauc par augli.

Implantācijas process var notikt tikai tad, ja embrijs, kas nonāk dzemdē, ir sasniedzis blastocistas stadiju. Blastocista sastāv no šūnu iekšējās daļas - endodermas, no kuras veidojas pats embrijs, un ārējā šūnu slāņa - trofektodermas - placentas priekšteča. Tiek uzskatīts, ka preimplantācijas stadijā blastocistā ekspresējas preimplantācijas faktors (PIF), asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF), kā arī mRNS un olbaltumvielas pret VEGF, kas ļauj embrijam ļoti ātri veikt angioģenēzi veiksmīgai placentas ievietošanai un rada nepieciešamos apstākļus tā tālākai attīstībai.

Veiksmīgai implantācijai ir nepieciešams, lai endometrijā parādītos visas nepieciešamās izmaiņas endometrija šūnu diferenciācijā, lai parādītos "implantācijas logs", kas parasti tiek novērots 6.-7. dienā pēc ovulācijas, un lai blastocista sasniegtu noteiktu brieduma stadiju un tiktu aktivizētas proteāzes, kas veicinās blastocistas virzīšanos endometrijā. "Endometrija receptivitāte ir endometrija laika un telpisko izmaiņu kompleksa kulminācija, ko regulē steroīdie hormoni." "Implantācijas loga" parādīšanās un blastocistas nobriešanas procesiem jābūt sinhroniem. Ja tas nenotiek, implantācija nenotiks vai grūtniecība tiks pārtraukta agrīnā stadijā.

Pirms implantācijas endometrija virsmas epitēlijs ir pārklāts ar mucīnu, kas novērš blastocistas priekšlaicīgu implantāciju un aizsargā pret infekciju, īpaši Muc1 - episialīnu, kam ir sava veida barjeras loma dažādos sievietes reproduktīvā trakta fizioloģijas aspektos. Līdz brīdim, kad atveras "implantācijas logs", mucīna daudzumu iznīcina embrija ražotās proteāzes.

Blastocistas implantācija endometrijā ietver divus posmus: 1. posms - divu šūnu struktūru saaugšana un 2. posms - endometrija stromas dekidualizācija. Ārkārtīgi interesants jautājums ir, kā embrijs identificē implantācijas vietu, kas joprojām paliek atvērta. No brīža, kad blastocista nonāk dzemdē, līdz implantācijas sākumam paiet 2-3 dienas. Hipotētiski tiek pieņemts, ka embrijs izdala šķīstošus faktorus/molekulas, kas, iedarbojoties uz endometriju, sagatavo to implantācijai. Adhēzijai ir galvenā loma implantācijas procesā, taču šis process, kas ļauj divām dažādām šūnu masām saturēties kopā, ir ārkārtīgi sarežģīts. Tajā ir iesaistīts milzīgs skaits faktoru. Tiek uzskatīts, ka integrīniem ir vadošā loma adhēzijā implantācijas laikā. Īpaši nozīmīgs ir integrīns-01; tā ekspresija palielinās implantācijas laikā. Tomēr pašiem integrīniem trūkst fermentatīvas aktivitātes, un tiem jābūt saistītiem ar olbaltumvielām, lai ģenerētu citoplazmas signālu. Japānas pētnieku grupas veiktie pētījumi ir parādījuši, ka mazie guanozīna trifosfātu saistošie proteīni RhoA pārvērš integrīnus par aktīvu integrīnu, kas spēj piedalīties šūnu adhēzijā.

Papildus integrīniem adhēzijas molekulas ietver tādus proteīnus kā trofinīns, bustīns un tastīns.

Trofinīns ir membrānas proteīns, kas tiek ekspresēts uz endometrija epitēlija virsmas implantācijas vietā un uz blastocistas trofektodermas apikālās virsmas. Bustīns un tustīns ir citoplazmatiskie proteīni, kas kopā ar trofinīnu veido aktīvu adhēzijas kompleksu. Šīs molekulas piedalās ne tikai implantācijā, bet arī placentas tālākajā attīstībā. Adhēzijā piedalās ekstracelulārās matricas molekulas, osteokantīns un laminīns.

Ārkārtīgi svarīga loma tiek piešķirta dažādiem augšanas faktoriem. Pētnieki īpašu uzmanību pievērš insulīnam līdzīgo augšanas faktoru un tos saistošo olbaltumvielu, īpaši IGFBP, lomai implantācijā. Šiem proteīniem ir nozīme ne tikai implantācijas procesā, bet arī asinsvadu reakciju modelēšanā un miometrija augšanas regulēšanā. Saskaņā ar Paria et al. (2001) datiem, implantācijas procesos nozīmīgu vietu spēlē heparīnu saistošais epidermas augšanas faktors (HB-EGF), kas tiek ekspresēts gan endometrijā, gan embrijā, kā arī fibroblastu augšanas faktors (FGF), kaulu morfogēns proteīns (BMP) u.c. Pēc divu šūnu sistēmu - endometrija un trofoblastu - saķeres sākas trofoblastu invāzijas fāze. Trofoblastu šūnas izdala proteāzes enzīmus, kas ļauj trofoblastam "iespiesties" starp šūnām stromā, lizējot ārpusšūnu matricu ar enzīmu metaloproteāzi (MMP). Trofoblasta insulīnam līdzīgais augšanas faktors II ir vissvarīgākais trofoblasta augšanas faktors.

Implantācijas laikā visu endometriju caurstrāvo imūnkompetentas šūnas, kas ir viena no svarīgākajām trofoblastu-endometrija mijiedarbības sastāvdaļām. Imunoloģiskās attiecības starp embriju un māti grūtniecības laikā ir līdzīgas tām, kas novērotas transplantāta-recipienta reakcijās. Tika uzskatīts, ka implantācija dzemdē tiek kontrolēta līdzīgā veidā, T šūnām atpazīstot placentas ekspresētos augļa alloantigēnus. Tomēr jaunākie pētījumi liecina, ka implantācija var ietvert jaunu allogēnu atpazīšanas ceļu, kura pamatā ir NK šūnas, nevis T šūnas. Trofoblasts neizpauž HLAI vai II klases antigēnus, bet tas ekspresē polimorfo HLA-G antigēnu. Šis no tēva iegūtais antigēns kalpo kā adhēzijas molekula lielo granulēto leikocītu CD8 antigēniem, kuru skaits endometrijā palielinās luteīna fāzes vidū. Šīs NK šūnas ar CD3-CD8+ CD56+ marķieriem ir funkcionāli inertākas Th1 saistītu citokīnu, piemēram, TNFcc, IFN-γ, ražošanā, salīdzinot ar CD8-CD56+ deciduālajiem granulārajiem leikocītiem. Turklāt trofoblasts ekspresē receptorus ar zemu saistīšanās spēju (afinitāti) pret citokīniem TNFα, IFN-γ un GM-CSF. Rezultātā dominēs reakcija uz augļa antigēniem, ko izraisa reakcija caur Th2, t.i., galvenokārt tiks producēti nevis iekaisumu veicinoši citokīni, bet gan regulējošie citokīni (il-4, il-10, il-13 utt.). Normāls līdzsvars starp Th1 un Th2 veicina veiksmīgāku trofoblastu invāziju. Pārmērīga iekaisumu veicinošu citokīnu producēšana ierobežo trofoblastu invāziju un aizkavē normālu placentas attīstību, kā rezultātā samazinās hormonu un olbaltumvielu producēšana. Turklāt T citokīni pastiprina protrombīna kināzes aktivitāti un aktivizē koagulācijas mehānismus, izraisot trombozi un trofoblastu atdalīšanos.

Turklāt imūnsupresīvo stāvokli ietekmē augļa un amnija ražotās molekulas - fetuīns un spermīns. Šīs molekulas nomāc TNF veidošanos. HU-G ekspresija trofoblastu šūnās inhibē NK šūnu receptorus un tādējādi arī samazina imunoloģisko agresiju pret iebrucējušo trofoblastu.

Deciduālās stromas šūnas un NK šūnas produē citokīnus GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, kas ir nepieciešami trofoblastu augšanai un attīstībai, proliferācijai un diferenciācijai.

Trofoblastu augšanas un attīstības rezultātā palielinās hormonu ražošana. Progesterons ir īpaši svarīgs imūnsistēmas attiecībām. Progesterons lokāli stimulē placentas olbaltumvielu, īpaši TJ6 proteīna, ražošanu, saistās ar deciduālajiem leikocītiem CD56+16+, izraisot to apoptozi (dabisku šūnu nāvi).

Reaģējot uz trofoblastu augšanu un dzemdes invāziju spirālveida arteriolās, māte ražo antivielas (bloķējot), kurām ir imunotrofiska funkcija un kuras bloķē lokālo imūnreakciju. Placenta kļūst par imunoloģiski privileģētu orgānu. Normāli attīstošas grūtniecības gadījumā šis imūnais līdzsvars tiek izveidots līdz 10.–12. grūtniecības nedēļai.

Grūtniecība un hormoni

Cilvēka horiona gonadotropīns ir hormons, kas mātes asinīs parādās no apaugļošanās brīža. To ražo placentas šūnas. Tas ir hormons, ko nosaka grūtniecības tests, tomēr tā līmenis kļūst pietiekami augsts, lai to varētu noteikt tikai 3-4 nedēļas pēc pēdējo menstruāciju pirmās dienas.

Grūtniecības attīstības posmus sauc par trimestriem jeb 3 mēnešu periodiem, jo katrā posmā notiek būtiskas izmaiņas.