Ģenētiskie spontānā aborta cēloņi

Saistībā ar ģenētisko pētījumu metožu izmantošanu ir parādījušās ievērojamas iespējas paplašināt idejas par spontāno abortu ģenēzi. Gametu zudumi sākas ovulācijas brīdī. Saskaņā ar Weathersbee PS (1980) datiem, 10–15% apaugļotu olšūnu nevar implantēties. Saskaņā ar Wilcox et al. (1988) datiem, preklīnisko grūtniecības zudumu skaits ir 22%. Šie dati liecina, ka preklīniskie zaudējumi ir sava veida dabiskās atlases instruments, tāpat kā sporādiski agrīni grūtniecības zudumi. Daudzos pētījumos ir konstatēta augsta hromosomu anomāliju biežums auglim spontāno abortu gadījumā. Tiek uzskatīts, ka hromosomu anomālijas ir galvenais šīs patoloģijas cēlonis.

Saskaņā ar Boue J. et al. (1975) datiem, citoģenētiskās testēšanas laikā hromosomu anomālijas tika atklātas 50–65 % abortu. Saskaņā ar French F. un Bierman J. (1972) datiem, no 1000 grūtniecībām, kas reģistrētas no 5. nedēļas, 227 beidzas ar spontānu abortu līdz 28. nedēļai, un, jo īsāks grūtniecības periods, jo biežāki ir zaudējumi. Hromosomu anomālijas tika atklātas 30,5 % abortu, 49,8 % gadījumu bija trisomija, visbiežāk 16. hromosomas trisomija, 23,7 % gadījumu bija X-monosomija un 17,4 % gadījumu bija poliploīdija. Tiek uzskatīts, ka arī citu hromosomu trisomija ir izplatīta, taču tās ir letālas ļoti agrīnās attīstības stadijās, biežāk nekā klīniskās, un pētījumos netiek iekļautas. Abortu fenotips ir ļoti mainīgs – no anembrionijas jeb “tukša augļa maisiņa” līdz intrauterīnai augļa nāvei.

Kopējie reproduktīvie zaudējumi cilvēkiem sasniedz aptuveni 50% no ieņemšanas reižu skaita, un hromosomu un gēnu mutācijām ir dominējoša loma zaudējumu ģenēzē.

Ar augstu sākotnējo hromosomu anomāliju embriju veidošanās līmeni notiek dabiskā atlase, kuras mērķis ir eliminēt hromosomu mutāciju nesējus. Cilvēkiem vairāk nekā 95% mutāciju tiek eliminētas dzemdē, un tikai neliela daļa embriju un augļu ar hromosomu aberācijām izdzīvo līdz perinatālajam periodam.

Vairākos prospektīvos pētījumos lielās populācijās hromosomu anomālijas ir konstatētas 1 no 200 jaundzimušajiem. Veicot detalizētāku izmeklēšanu, šis skaitlis ir vēl lielāks, un tikai vienam no trim šīs anomālijas tiek atklātas klīniskās izmeklēšanas laikā.

Cilvēka hromosomu patoloģija ir atkarīga ne tikai no mutācijas procesa intensitātes, bet arī no selekcijas efektivitātes. Ar vecumu selekcijas process vājinās, tāpēc ar vecākiem vecākiem attīstības anomālijas ir biežākas.

Vairumā gadījumu hromosomu patoloģija parādās de novo mutācijas rezultātā vecāku ar normālu hromosomu komplektu dzimumšūnās, meiotiska traucējuma rezultātā vai dzimumšūnu šūnās mitotiska traucējuma rezultātā.

Pēc implantācijas notiekošas mutācijas letālā iedarbība izraisa embrija attīstības pārtraukšanu, kā rezultātā notiek spontāns aborts.

Aptuveni 30% zigotu iet bojā mutācijas letālās ietekmes dēļ. Meiotiskus traucējumus var izraisīt daudzi faktori, kas ietekmē augļa kariotipu: infekcija, starojums, ķīmiskie apdraudējumi, medikamenti, hormonālā nelīdzsvarotība, gametu novecošanās, mejozi un mitozi kontrolējošo gēnu defekti utt.

Hromosomu cēloņu gadījumā, kas izraisa ierastu spontānu abortu, biežāk nekā starp sporādiskām spontānām pārtraukšanām, tiek noteiktas tādas hromosomu pārkārtošanās formas, kas nerodas de novo, bet tiek mantotas no vecākiem, t.i., tās var noteikt ģenētiskas anomālijas.

Sievietēm ar ierastu spontāno abortu būtiskas strukturālas kariotipa anomālijas rodas 10 reizes biežāk nekā populācijā un veido 2,4%.

Visbiežāk sastopamās hromosomu anomālijas ir trisomija, monosomija, triploīdija un tetraploīdija. Triploīdiju un tetraploīdiju (poliploīdiju) parasti izraisa apaugļošanās ar diviem vai vairākiem spermatozoīdiem vai polāro ķermeņu izmešanas traucējumi mejozes laikā. Embrijam ir papildu haploīds hromosomu komplekts (69 XXY, 69 XYY utt.). Poliploīdija ir makroskopiska patoloģija, kas visbiežāk beidzas ar grūtniecības pārtraukšanu.

Trisomija vai monosomija ir hromosomu neatdalīšanās sekas gametoģenēzes laikā. Ar monosomiju 45 X0 98% grūtniecību beidzas ar spontāno abortu un tikai 2% beidzas ar dzemdībām, bērnam attīstoties Tērnera sindromam. Šī anomālija gandrīz vienmēr ir letāla cilvēka embrijam, un izdzīvošana ir saistīta ar mozaīcismu.

Visbiežākais atkārtotu abortu citoģenētiskais cēlonis ir hromosomu segmentu reciprokāla translokācija. Aberantu hromosomu nesēji (heterozigoti translokācijai, inversijai, mozaīkai) ir fenotipiski normāli, taču tiem ir samazināta reproduktīvā spēja. Visizplatītākais hromosomu aberācijas veids ir translokācija - strukturālas izmaiņas hromosomās, kuru laikā hromosomu segments tiek iekļauts citā tās pašas hromosomas vietā vai pārnests uz citu hromosomu, vai arī notiek segmentu apmaiņa starp homologām vai nehomologām hromosomām (līdzsvarota translokācija). Translokācijas biežums laulātajiem ar spontāno abortu ir 2-10%, t.i., ievērojami augstāks nekā populācijā - 0,2%.

Līdzsvarotas translokācijas var tikt pārnestas no paaudzes paaudzē ar fenotipiski normālu nesēju palīdzību, veicinot spontānu abortu, neauglības vai bērnu ar attīstības anomālijām piedzimšanu.

Ar 2 spontāniem spontāniem abortiem anamnēzē 7% precētu pāru ir hromosomu, strukturālas izmaiņas. Visizplatītākā ir reciprokā translokācija - kad vienas hromosomas segments mainās vietām ar nehomologas hromosomas segmentu. Mejozes rezultātā gametā var būt nelīdzsvarots hromosomu skaits (dublēšanās vai deficīts), šī nelīdzsvarotības rezultātā notiek vai nu spontāns aborts, vai arī piedzimst auglis ar attīstības anomālijām. Grūtniecības zaudēšanas risks ir atkarīgs no hromosomas specifiskuma, translokācijas vietas lieluma, vecāku ar translokāciju dzimuma utt. Saskaņā ar Gardner R. et al. (1996) datiem, ja šāds nelīdzsvarotība ir vienam no vecākiem, spontānā aborta iespējamība nākamajā grūtniecībā ir 25-50%.

Galvenais ieraduma aborta cēlonis ir reciprokā translokācija, un tās atpazīšanai nepieciešama hromosomu segmentu analīze. Izmeklējot 819 ģimenes locekļus ar ieraduma abortiem, tika identificētas 83 hromosomu anomālijas, no kurām visbiežāk sastopamās bija Robertsona translokācijas (23), reciprokālas translokācijas (27), pericentriskas inversijas (3) un mozaīkas dzimumhromosomas (10).

Papildus translokācijām precētiem pāriem tiek konstatēts vēl viens hromosomu anomāliju veids - inversijas. Inversija ir intrahromosomāla strukturāla pārkārtošanās, ko pavada hromosomas vai hromotīdas segmenta apgriešanās par 180°. Visizplatītākā inversija ir 9. hromosoma. Nav vispārpieņemta viedokļa par inversiju nozīmi grūtniecības pārtraukšanā. Daži pētnieki uzskata šo variantu par normālu.

Precētiem pāriem ar reproduktīvās sistēmas traucējumiem tiek konstatēti tādi traucējumi kā "mozaīcisms" vai "nelielas" izmaiņas hromosomu morfoloģijā, vai pat "hromosomu varianti". Pašlaik viņus vieno "polimorfisma" jēdziens. Karetņikova N. A. (1980) parādīja, ka laulātajiem ar ieraduma spontāno abortu hromosomu variantu biežums ir vidēji 21,7%, t.i., ievērojami augstāks nekā populācijā. Nav nepieciešams, lai kariotipa anomālijas vienmēr ietvertu rupjus pārkāpumus. Heterohromatīna C variantu klātbūtne, akrocentrisko hromosomu īsās rokas, sekundāras sašaurināšanās 1., 9., 16. hromosomā, akrocentrisko hromosomu S satelītu reģionos un h satelītu pavedienos, Y hromosomas lielums - vecākiem veicina paaugstinātu hromosomu pārkārtojumu risku, kā rezultātā palielinās reproduktīvo traucējumu un attīstības anomāliju biežums.

Nav vienprātības par hromosomu polimorfisma nozīmi reproduktīvos zaudējumus, taču detalizētāka indivīdu ar "hromosomu variantiem" pārbaude parādīja, ka spontāno abortu, nedzīvi dzimušu bērnu un bērnu ar attīstības anomālijām piedzimšanas biežums ir daudz lielāks nekā populācijā. Kā liecina mūsu pētījumi, agrīna grūtniecības spontānā aborta gadījumā ir īpaši daudz laulāto ar "kariotipiskām variācijām".

Ja hromosomu varianti tiek pārnesti no fenotipiski normāliem, ģenētiski līdzsvarotiem nesējiem, tie rodas salīdzinoši reti, bet neizbēgami noved pie hromosomu pārkārtojumu veidošanās viņu gametoģenēzē, kas izraisa ģenētisku nelīdzsvarotību embrijā un palielina patoloģisku pēcnācēju risku. Nelieli hromosomu varianti jāuzskata par hromosomu slodzi, kas var būt atbildīga par spontāno abortu.

Acīmredzot, atšifrējot cilvēka genomu, būs iespējams noteikt šādu nelielu kariotipa traucējumu formu nozīmi cilvēkiem.

Ja laulātajiem ir bijuši vairāk nekā 2 spontāni aborti, nepieciešama medicīniski ģenētiskā konsultēšana, kas ietver ģenealoģisko pētījumu, pievēršot uzmanību abu laulāto ģimenes anamnēzei, šajā analīzē iekļaujot ne tikai spontānos abortus, bet arī visus nedzīvi dzimušu bērnu, intrauterīnās augšanas aiztures, iedzimtu anomāliju, garīgās atpalicības un neauglības gadījumus.

Otrkārt, ir nepieciešama laulāto citogēnētiskā testēšana un konsultācijas, kas ietver:

1. Laulāto personu izmeklējumu skaidrojums (ģenealoģija + citoģenētika);
2. Novērtējot riska pakāpi turpmākiem spontāniem abortiem vai bērna piedzimšanai ar attīstības anomālijām;
3. Paskaidrojums par nepieciešamību veikt pirmsdzemdību diagnostiku turpmākajās grūtniecībās; iespēja ziedot olšūnu vai spermu, ja laulātajiem tiek atklāta nopietna patoloģija; iespējamība, ka šajā ģimenē nebūs bērna utt.

Treškārt, ja iespējams, jāveic abortu, visu nedzīvi dzimušo bērnu un jaundzimušo mirstības citoģenētiskā testēšana.

Iespējams, kamēr cilvēka genoms nav pilnībā atšifrēts, ir grūti iedomāties, ko hromosomu zaru saīsināšana vai pagarināšana dod genomam. Taču mejozes procesā, kad hromosomas atšķiras, un vēlāk jauna cilvēka genoma veidošanās procesā šīs mazās, neskaidrās izmaiņas var spēlēt savu nelabvēlīgo lomu. Mēs neesam novērojuši tik augstu kariotipa anomāliju procentuālo daudzumu, pat normas "varianta" veidā, pacientiem ar vēlīniem grūtniecības pārtraukumiem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]