Centrālie un perifērie holinolītiķi (spazmolītiskie līdzekļi)

Miometrija muskarīna holīnerģisko receptoru ierosināšana izraisa pastiprinātu fosfoinozitīdu hidrolīzi, fosfolipāzes A2 aktivāciju _, proteīnkināzes C aktivāciju un kontrakciju. Pastiprinātu fosfoinozitīdu hidrolīzi selektīvi bloķē 4-DAMP, bet ne pirenzepīns vai AF-DX116. Muskarīna antagonistu spēja mazināt agonista izraisītās miometrija kontrakcijas un funkcionālajos pētījumos un saistīšanās eksperimentos iegūtie dati par M-antagonistu mijiedarbību ar miometrija M-holīnerģiskajiem receptoriem sakrīt. Tiek uzskatīts, ka ir grūti ņemt vērā, ka miometrijā pastāv dažādi muskarīna holīnerģisko receptoru apakštipi. Tiek pieņemts, ka jūrascūciņu miometrija muskarīna holīnerģiskie receptori pieder pie M1 apakštipa. Muskarīna reakcijas jonu mehānismos ir daudzveidīgākas nekā nikotīna reakcijas. Muskarīna holīnerģiskais receptors acīmredzot visos gadījumos ir saistīts ar jonu kanāliem nevis tieši, bet gan caur bioķīmisko reakciju sistēmu. Pastāv divi galvenie ceļi - pastiprināta fosfoinozitīdu metabolisms un adenilātciklāzes aktivitātes inhibīcija. Abas šīs reakcijas kaskādes var izraisīt Ca2+ intracelulārās koncentrācijas palielināšanos ^, kas ir nepieciešama daudzām muskarīna reakcijām. To veic, palielinot membrānas caurlaidību, kas ļauj kalcija joniem iekļūt šūnā no ārējās vides, vai atbrīvojot Ca2 ⁺ no intracelulārajām rezervēm.

Daudzsološa šķiet antiholīnerģisko līdzekļu, t. i., vielu, kas bloķē holīnerģiski reaģējošas bioķīmiskas struktūras ar galvenokārt centrālu vai perifēru darbību, lietošana dzemdību laikā. Lietojot noteiktus antiholīnerģiskus līdzekļus, ārstam ir iespēja selektīvi ietekmēt holīnerģisko impulsu pārraidi dažādās smadzeņu daļās vai perifērijā – ganglijos. Ja ņemam vērā, ka dzemdību laikā īpaši spēcīgi tiek tonizēti holīnerģiskie mehānismi, kas iesaistīti dzemdību akta regulēšanā, tad kļūst acīmredzams šīs ļoti jutīgās sistēmas pārslodzes risks. Farmakologu padziļināta aplūkojamo jautājumu izpēte ir parādījusi, ka dažu antiholīnerģisko līdzekļu centrālā iedarbība noved pie centrālo impulsu plūsmas ierobežošanas un līdz ar to veicina attiecību normalizēšanos starp nervu sistēmas augstākajiem centriem un iekšējiem orgāniem. Tas nodrošina pēdējiem nepieciešamo fizioloģisko atpūtu un traucēto funkciju atjaunošanos.

Spazmolitīns (cifacils, trazentīns) pieder pie centrālo antiholīnerģisko vielu grupas, jo tam ir izteikta ietekme uz centrālajām holīnerģiskajām sinapsēm. Centrālie antiholīnerģiskie līdzekļi pastiprina neirotropisko un pretsāpju līdzekļu iedarbību, un atšķirībā no M-antiholīnerģiskajiem līdzekļiem tiem ir veicinoša ietekme uz augstāku nervu aktivitāti, pastiprinot ierosinošos un kavējošos procesus, regulējot augstāku nervu aktivitāti.

Spazmolitīnam piemīt relatīvi maza atropīnam līdzīga aktivitāte (j4) nekā atropīnam. Terapeitiskās devās tas neietekmē zīlītes izmēru, siekalu sekrēciju vai sirdsdarbības ātrumu. Dzemdniecības praksē ir svarīgi, lai zāļu miotropā iedarbība, kas izteikta ne sliktāk kā papaverīnam, spēlētu galveno lomu tā spazmolītiskajā iedarbībā. Šajā sakarā spazmolītīnu klīnikā lieto kā universālu spazmolītisku līdzekli. Spazmolitīnam ir bloķējoša iedarbība uz autonomajiem ganglijiem, virsnieru serdi un hipofīzes-virsnieru sistēmu.

Tiek uzskatīts, ka klīniskai lietošanai visdaudzsološākie ir spazmolitīns un aprofēns. Atšķirībā no M-antiholīnerģiskiem līdzekļiem, N-antiholīnerģiskiem līdzekļiem ir mazāk blakusparādību (paplašinātas acu zīlītes, sausas gļotādas, intoksikācija, miegainība utt.).

Spazmolitīns 100 mg devā iekšķīgi izraisa kondicionētās refleksu aktivitātes uzlabošanos cilvēkiem, ietekmējot subkortikālo veidojumu H-holīnerģiskās struktūras, kā arī ietekmē paaugstinātu motorisko aktivitāti, kas ir svarīga dzemdētājām ar izteiktu psihomotorisku uzbudinājumu. Tādējādi izteikta motoriska uzbudinājuma sajūta dzemdību laikā tiek novērota 54,5% gadījumu.

Centrālie antiholīnerģiskie līdzekļi, bloķējot smadzeņu holīnerģiskās reaktīvās sistēmas, galvenokārt retikulāro formāciju, kā arī smadzeņu garozu, novērš centrālās nervu sistēmas pārmērīgu uzbudinājumu un izsīkumu, tādējādi novēršot šoka stāvokļus.

Spazmolitīna devas grūtniecības un dzemdību laikā: vienreizēja deva - 100 mg iekšķīgi; kopējā spazmolitīna deva dzemdību laikā - 400 mg. Nav konstatētas blakusparādības vai kontrindikācijas spazmolitīna lietošanai grūtniecēm un dzemdētājām.

Aprofēns. Zāles piemīt perifērai un centrālai M- un N-holinolītiskai iedarbībai. Perifērā holinolītiska iedarbība ir aktīvāka nekā spazmolītīnam. Tam piemīt arī spazmolītiska iedarbība. Tas izraisa paaugstinātu dzemdes tonusu un pastiprinātas kontrakcijas.

Dzemdniecībā un ginekoloģijā to lieto dzemdību stimulēšanai: līdztekus pastiprinātām dzemdes kontrakcijām aprofēns mazina rīkles spazmas un veicina ātrāku dzemdes kakla atvēršanos pirmajā dzemdību stadijā.

Iekšķīgi pēc ēdienreizēm ievada 0,025 g devā 2–4 reizes dienā; subkutāni vai intramuskulāri ievada 0,5–1 ml 1% šķīduma.

Metacīns. Zāles ir ļoti aktīvs M-holinolītisks līdzeklis. Tas ir selektīvi iedarbojošs perifērs holinolītisks līdzeklis. Metacīns iedarbojas uz perifērajiem holīnerģiskajiem receptoriem spēcīgāk nekā atropīns un spazmolīts. Metacīnu lieto kā holinolītisku un spazmolītisku līdzekli slimību gadījumā, ko pavada gludo muskuļu spazmas. Metacīnu var lietot, lai mazinātu paaugstinātu dzemdes uzbudināmību priekšlaicīgu dzemdību un vēlu spontāno abortu draudu gadījumā, kā arī premedikācijai ķeizargrieziena laikā. Zāļu lietošana samazina dzemdes kontrakciju amplitūdu, ilgumu un biežumu.

Metacīnu ordinē iekšķīgi pirms ēdienreizēm 0,002–0,005 (2–5 mg) 2–3 reizes dienā. 0,5–2 ml 1% šķīduma injicē subkutāni, muskuļos un vēnā.

Halidor (benzciklāns) ir zāles, kas perifērā, spazmolītiskajā un vazodilatējošajā iedarbībā ir daudzkārt efektīvākas par papaverīnu. Turklāt zālēm piemīt nomierinoša un lokāla anestēzijas iedarbība. Halidor ir maztoksisks savienojums un izraisa tikai nelielas blakusparādības.

Ir pierādīts, ka halidors ir mazāk toksisks nekā papaverīns, lietojot to visos ievadīšanas veidos. Teratogēnā iedarbība tika pētīta lielam skaitam dzīvnieku - pelēm, trušiem, žurkām (100-300). Saskaņā ar pētījumu datiem, ievadot halidoru žurkām un pelēm 10-50-100 mg/kg devā un trušiem 5-10 mg/kg devā no paša grūtniecības sākuma, neskatoties uz ārkārtīgi lielajām devām, teratogēna iedarbība netika konstatēta.

Halidoram ir izteikta tieša miotropiska iedarbība: koncentrācijā, kas ir 2–6 reizes mazāka nekā papaverīnam, tas mazina oksitocīna izraisītās miometrija spastiskās kontrakcijas. Zālēm ir arī skaidra lokāla anestēzijas iedarbība.

Pētot halidorīna ietekmi uz asinsriti eksperimentā ar anestēzētiem kaķiem un suņiem, intravenoza ievadīšana 1–10 mg/kg ķermeņa masas devā izraisīja īslaicīgu arteriālā spiediena pazemināšanos, bet mazākā mērā un īslaicīgāku nekā papaverīns. Zāles pastiprina koronāro asinsriti un samazina koronāro artēriju rezistenci, un zāļu intrakarotīda ievadīšana izraisa ievērojamu, bet īslaicīgu smadzeņu asinsapgādes palielināšanos (eksperimentā ar kaķiem).

Runājot par tā ietekmes stiprumu un ilgumu uz smadzeņu asinsriti, halidors ir pārāks par no-shpa un papaverīnu, neradot nesamērību starp asins piegādi smadzenēm un smadzeņu audu skābekļa patēriņu.

Klīniskajos apstākļos ir atklāta halidorīna ievērojama perifēra vazodilatējoša iedarbība. Zāles lieto arī perifēro spazmu mazināšanai anestēzijas un ķirurģisku operāciju laikā. Halidorinu plaši izmanto koronārās asinsrites traucējumu ārstēšanā, jo tas strauji palielina skābekļa izmantošanu miokardā un novirza oksidēto un reducēto formu koncentrācijas attiecību uz pēdējo uzkrāšanos miokardā.

Nesen iegūti jauni dati par halidorīna ietekmi uz sirdi. Tā "klasiskā" iedarbība, kas paplašina koronāros asinsvadus, ir labvēlīga dažādu stenokardijas sāpju formu gadījumā, jo zāles nav ļoti spēcīgs vazodilatators - tām piemīt antiserotonīna iedarbība. Ir atklāta vagolītiska iedarbība uz sirdi, kā arī specifiska noteiktu vielmaiņas procesu inhibīcija, kas ietekmē sirds metabolismu.

Halidorīna viscerālā spazmolītiskā iedarbība ir visizteiktākā dzemdniecības praksē. Tiek atzīmēta dismenorejas sāpju apstāšanās. Pateicoties tā mierinošajai iedarbībai, zāles mazina garīgo stresu pirmsmenstruācijas periodā. Eksperimentā daži autori ir izstrādājuši in vivo metodi zāļu spazmolītiskās aktivitātes novērtēšanai žurkām, mērot gludo muskuļu kontrakcijas, reaģējot uz lokālu acetilholīna lietošanu. Piedāvātais eksperimentālais dizains ļauj ātri novērtēt spazmolītisku līdzekļu iedarbības potenciālo selektivitāti uz atsevišķiem iekšējiem orgāniem – tiek noteikta spazmolītisku līdzekļu relatīvā aktivitāte attiecībā uz dobu orgānu (dzemdes, urīnpūšļa, resnās un taisnās zarnas) kontrakciju nomākšanu, ko izraisa lokāla acetilholīna lietošana.

Halidor veiksmīgi tiek nozīmēts dzemdes kakla paplašināšanās un augļa izstumšanas periodā. Dzemdes atveres spastiska stāvokļa gadījumā zāļu ietekmē samazinās dzemdību pirmā un otrā posma ilgums. Pētījumos ir pētīta halidora spazmolītiskā iedarbība koordinētu dzemdību un dzemdes kakla distocijas gadījumā. Tika novērota paplašināšanās perioda saīsināšanās un galvas vienmērīgāka kustība pa dzemdību kanālu.

Salīdzinot ar no-shpa un papaverīnu, halidoram ir izteiktāka spazmolītiska iedarbība, nemainot pulsa ātrumu un asinsspiedienu. Sievietēm dzemdībās zāles labi panes 50-100 mg devā iekšķīgi, intramuskulāri un intravenozi maisījumā ar 20 ml 40% glikozes šķīduma.

Halidorīna lietošanai nav absolūtu kontrindikāciju. Blakusparādības ir ārkārtīgi reti sastopamas un drošas. Ir ziņots par sliktu dūšu, reiboni, galvassāpēm, sausumu mutē, kaklā, miegainību un alerģiskiem izsitumiem uz ādas.

Ja zāles tiek ievadītas parenterāli, lokālas reakcijas rodas ārkārtīgi retos gadījumos.

Izdalīšanās formas: tabletes (dražejas) pa 0,1 g (100 mg); 2,5% šķīdums 2 ml ampulās (0,05 g vai 50 mg zāļu).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]