Antifosfolipīdu sindroms un grūtniecības mazspēja

Antifosfolipīdu sindroms ir visbiežākais trombofīlisku komplikāciju un ar to saistītā ierastā grūtniecības spontānā aborta cēlonis. Pastāv atšķirība starp primāro antifosfolipīdu sindromu un sekundāro - autoimūnas slimības klātbūtnē (visbiežāk tā ir sistēmiskā sarkanā vilkēde). Starp primāro un sekundāro antifosfolipīdu sindromu nav lielas atšķirības visos parametros, sekundārajam tiek pievienoti tikai autoimūnas slimības simptomi. Pastāv arī "katastrofāls antifosfolipīdu sindroms".

Antifosfolipīdu sindroma cēlonis joprojām nav skaidrs, taču tiek uzskatīts, ka lomu spēlē vīrusu infekcijas. Antifosfolipīdu sindroma patogeneze ir saistīta ar autoantivielām ar heterogēnu specifiskumu, kas vērstas pret negatīvi lādētiem fosfolipīdiem vai fosfolipīdus saistošiem proteīniem.

Pamatojoties uz daudziem pētījumiem, šīs jomas ekspertu darba grupa savā pēdējā simpozijā 2000. gada septembrī Francijā pieņēma šādus antifosfolipīdu sindroma kritērijus, lai varētu salīdzināt dažādās valstīs veiktos pētījumus.

AFS klasifikācijas un definīcijas kritēriji

Klīniskie kritēriji

Asinsvadu tromboze - viena vai vairākas arteriālas, venozas trombozes klīniskas epizodes jebkuros audos vai orgānos. Tromboze jāapstiprina ar Doplera vai histoloģisku izmeklēšanu, izņemot mazu virspusēju vēnu trombozi. Histoloģiskai apstiprināšanai trombozei nedrīkst būt pievienoti iekaisuma procesi asinsvadu sieniņā.

Grūtniecības laikā:

• Viens vai vairāki neskaidri morfoloģiski normāla augļa nāves gadījumi, kas vecāki par 10 grūtniecības nedēļām, ar normālu morfoloģiju, kas noteikta ar ultraskaņas izmeklējumu vai tiešu augļa izmeklēšanu.
• Viena vai vairākas morfoloģiski normālu jaundzimušo priekšlaicīgas dzemdības pirms 34 grūtniecības nedēļām preeklampsijas vai eklampsijas, vai smagas placentas nepietiekamības dēļ.
• Trīs vai vairāki neskaidri spontāno spontāno abortu cēloņi pirms 10 grūtniecības nedēļām mātei, izslēdzot anatomiskos, hormonālos un ģenētiskos aborta cēloņus.

Laboratorijas kritēriji:

• IgG un/vai IgM izotīpu antikardiolipīna antivielas asinīs vidējā vai augstā titrā 2 vai vairāk reizes pēc kārtas, testējot ar 6 nedēļu intervālu, testējot ar standarta enzīmu imūnanalīzi beta2-glikoproteīna-1 atkarīgām antikardiolipīna antivielām.
• Vilkēdes antikoagulants plazmā ir konstatēts 2 vai vairāk reizes pēc kārtas, veicot testus ar 6 nedēļu intervālu, kā noteikts saskaņā ar Starptautiskās trombozes un hemostāzes biedrības vadlīnijām:
  • Fosfolipīdu atkarīgās koagulācijas pagarināšanās koagulācijas testos: aktivētais parciālais tromboplastīna laiks (APTT); kazas recēšanas laiks; čūsku indes tests; protrombīna laika pagarināšanās, tekstarīna laiks.
  • Nespēja koriģēt asinsreces laiku skrīninga testā, sajaucot to ar normālu, trombocītiem nabadzīgu plazmu.
  • Ilgstoša koagulācijas laika saīsināšana vai korekcija, pievienojot skrīninga testam lieko fosfolipīdu daudzumu.
  • Citu koagulopātiju, piemēram, VIII faktora inhibitora, heparīna u. c., izslēgšana.

No laboratorijas kritērijiem tiek izslēgti šādi testi: zems antikardiolipīna antivielu līmenis, IgA antikardiolipīna antivielas, anti-beta2-glikoproteīns-1, antivielas pret protrombīnu, aneksīnu vai neitrāliem fosfolipīdiem, viltus pozitīva Vasermana reakcija.

Darba grupa uzskata, ka šīs metodes ir jāturpina pētīt. Attiecībā uz anti-beta2-glikoproteīnu-1, kam, pēc vairuma pētnieku domām, ir galvenā loma trombofīlijas attīstībā, šim testam ir nepieciešama iekšēja laboratorijas standartizācija un tehniski uzlabojumi. Iespējams, nākotnē šis tests būs galvenais kritērijs antifosfolipīdu sindroma diagnostikā.

Pašlaik ir parādījušies pētījumi par anti-beta2-glikoproteīna-1 IgA un IgG lomu antifosfolipīdu sindroma attīstībā. Sieviešu grupās ar antifosfolipīdu sindroma klīnisko ainu bez kardiolipīna antivielām un LA tika konstatēts augsts šo antivielu līmenis.

Saskaņā ar literatūras datiem, antifosfolipīdu sindroma sastopamība pacientiem ar atkārtotiem spontāniem abortiem ir 27–42%.

Šī stāvokļa populācijas biežums mūsu valstī nav pētīts, bet ASV tas ir 5%.

Endogēnu stimulu ietekmē veidojas divas antifosfolipīdu antivielu klases:

1. Antifosfolipīdu antivielas, kas in vitro pagarina fosfolipīdu atkarīgās koagulācijas reakcijas, ietekmējot protrombīna un Xa, Va faktoru Ca2 ⁺ atkarīgo saistīšanos protrombīna aktivatora kompleksa (protrombināzes) - vilkēdes antikoagulanta (LA) montāžas laikā;
2. Antifosfolipīdu antivielas, ko nosaka ar imunoloģiskiem testiem, kuru pamatā ir kardiolipīns, ir antikardiolipīna antivielas (ACA).

Autoantivielas pret fosfolipīdiem var rasties eksogēnu un endogēnu stimulu ietekmē. Eksogēni stimuli galvenokārt ir saistīti ar infekcijas antigēniem, tie noved pie pārejošu antivielu veidošanās, kas neizraisa trombemboliskus traucējumus. Šādu eksogēnu antifosfolipīdu antivielu piemērs ir antivielas, kas tiek noteiktas Vasermana reakcijā.

Endogēnu stimulu ietekmē veidotās antivielas ir saistītas ar endotēlija hemostāzes traucējumiem. Šīs antifosfolipīdu antivielas izraisa trombemboliskus traucējumus, kas bieži saistīti ar insultiem, sirdslēkmēm jauniešiem, citām trombozēm un trombembolijām, kā arī Snedona sindroma attīstību. Šīs parādības skaidrojums tika iegūts pēdējos gados, kad tika noskaidrots, ka autoimūnu, bet ne infekcijas slimību pacientu serumos esošo antivielu saistīšanai ar kardiolipīnu ir nepieciešams plazmas komponenta (kofaktora) klātbūtne, kas tika identificēts kā beta-glikoproteīns-1 beta1-GP-1). Detalizētākā šīs parādības pētījumā zinātnieki parādīja, ka antivielas pret kardiolipīnu, kas izolētas no autoimūnu slimību pacientu serumiem, reaģēja ar kardiolipīnu tikai uGP-1 klātbūtnē, savukārt antivielu saistīšanai ar kardiolipīnu (AKA), kas sintezēts pacientiem ar dažādām infekcijas slimībām (malāriju, infekciozo mononukleozi, tuberkulozi, A hepatītu un sifilisu), kofaktors sistēmā nebija nepieciešams. Turklāt beta2-GP-1 pievienošana dažos gadījumos kavēja pacientu ar infekcijas slimībām serumu mijiedarbību ar kardiolipīnu. Iegūto rezultātu klīniskajā analīzē izrādījās, ka trombotisku komplikāciju attīstība bija saistīta ar kofaktora atkarīgu antivielu pret kardiolipīnu sintēzi. Tomēr saskaņā ar citiem datiem pat pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu, neskatoties uz beta2-GP-1 klātbūtni, antivielu pret fosfolipīdiem (APA) spēju mijiedarboties ar kardiolipīnu nosaka vairāki citi faktori. Tādējādi zemas aviditātes antifosfolipīdu antivielu saistīšanās ar kardiolipīnu ir vairāk atkarīga no kofaktora klātbūtnes sistēmā, nekā tas ir nepieciešams augstas aviditātes antivielu klātbūtnes gadījumā pacientu serumos. Gluži pretēji, A. E. Gharavi (1992) uzsver, ka kofaktora atkarība ir raksturīga augstas aviditātes antivielām. Iepriekš, pētot pacientu ar antifosfolipīdu sindromu serumus, tika pierādīts, ka viņu asins serumā papildus antifosfolipīdu antivielām ir liels skaits dažādu fosfolipīdus saistošu olbaltumvielu, kas reaģē ar anjonu fosfolipīdiem (apolipoproteīni, lipokortīni, placentas antikoagulanta proteīns, koagulācijas inhibitori, C-reaktīvais proteīns utt.).

Iepriekš minētie dati liecina par vismaz divu kardiolipīnu saistošu antivielu populāciju esamību. Dažas no tām ("infekciozās" antivielas) spēj tieši atpazīt fosfolipīdu negatīvi lādētas epitopes, savukārt citas ("autoimūnas" antivielas) reaģē ar sarežģītu epitopu, kas sastāv no fosfolipīda un beta2-GP-1, un, iespējams, citiem fosfolipīdus saistošiem proteīniem.

Trombotisku komplikāciju attīstība ir saistīta ar "autoimūnu" (no kofaktora atkarīgu) antivielu sintēzi.

Dzemdniecības praksē vilkēdes antikoagulantam ir liela nozīme. Tiek uzskatīts, ka vilkēdes antikoagulanta noteikšana asinīs ir kvalitatīva dažu fosfolipīdu (kardiolipīna, fosfatidiletanola, fosfatidilholīna, fosfatidilserīna, fosfatidilinazitola, fosfatidilskābes) autoantivielu līmeņu ietekmes uz hemostāzes stāvokli izpausme.

Ārkārtīgi interesanta pieeja spontānā aborta imunoloģisko aspektu interpretācijai ir sniegta A. Bīra un J. Kvaka (1999, 2000) darbos. Autori identificē 5 imūnsistēmas traucējumu kategorijas, kas ir ieraduma spontānā aborta, neveiksmīgu mākslīgās apaugļošanas (IVF) un dažu neauglības formu cēlonis.

1. I kategorija - laulāto saderība saskaņā ar HLA sistēmu un pašlaik zināmo HLA antigēnu saistība ar reproduktīvo disfunkciju. HLA saderība, pēc autoru domām, noved pie neefektīvas placentas "maskēšanās" un padara to pieejamu mātes imūnsistēmas uzbrukumam.
2. II kategorija - antifosfolipīdu sindroms, kas saistīts ar antifosfolipīdu antivielu cirkulāciju. Antifosfolipīdu sindroma sastopamība pacientiem ar ieraduma izraisītu spontāno abortu ir 27-42%. APS neveiksmīgas grūtniecības pabeigšanas patogenētiskais pamats ir trombotiskas komplikācijas, kas rodas dzemdes-placentas baseina līmenī. Turklāt fosfatidilserīnam un fosfatidiletanolamīnam ir svarīga loma implantācijas procesā kā "molekulārajai līmei". Šo fosfolipīdu antivielu klātbūtnē var tikt traucēta citotrofoblastu diferenciācija par sincitiotrofoblastiem, kas noved pie grūtniecības nāves agrīnās stadijās.
3. Imunoloģisko traucējumu III kategorijā ietilpst antinukleārās, antihistona antivielas, kas veido 22% imūnģenēzes spontāno abortu. Šo antivielu klātbūtnē autoimūnu slimību izpausmes var nebūt, bet placentā tiek konstatētas iekaisuma izmaiņas.
4. IV kategorija - antispermas antivielu klātbūtne. Šī imunoloģisko traucējumu kategorija rodas 10% pacientu ar parastu spontāno abortu un neauglību. Antispermas antivielas tiek konstatētas sievietēm ar antifosfolipīdu antivielām pret serīnu vai etanolamīnu.
5. V kategorija ir vissmagākā, tajā ietilpst 45 % sieviešu ar neveiksmēm IVF implantācijas traucējumu dēļ. Šī kategorija ir sadalīta vairākās sadaļās.

1. sadaļa ir saistīta ar dabisko killeru CD 56 satura palielināšanos asinīs par vairāk nekā 12 %. Pēc autoru domām, ja CD 56+ līmenis pārsniedz 18 %, embrijs vienmēr iet bojā. Šāda veida šūnas tiek noteiktas gan asinīs, gan endometrijā. Papildus citotoksiskajai funkcijai tās sintezē iekaisumu veicinošus citokīnus, tostarp TNFα. Pārmērīga iekaisumu veicinošu citokīnu daudzuma rezultātā tiek traucēti implantācijas procesi, bojātas trofoblastu šūnas, kā rezultātā attīstās trofoblastu nepietiekamība, placenta un notiek embrija/augļa nāve (līdzīgus datus ieguvuši arī citi autori).

V kategorijas 2. sadaļa ir saistīta ar CD19+5+ šūnu aktivāciju. Līmenis virs 10% tiek uzskatīts par patoloģisku. Šo šūnu galvenā nozīme ir saistīta ar antivielu veidošanos pret hormoniem, kas ir būtiski normālai grūtniecības attīstībai: estradiolu, progesteronu, horiona gonadotropīnu. Turklāt var parādīties antivielas pret vairogdziedzera hormoniem un augšanas hormoniem. Ar CD 19+5+ patoloģisku aktivāciju attīstās luteālās fāzes nepietiekamība, nepietiekama reakcija uz ovulācijas stimulāciju, "rezistentu olnīcu" sindroms, priekšlaicīga olnīcu "novecošanās" un priekšlaicīga menopauze. Papildus tiešai ietekmei uz uzskaitītajiem hormoniem, pārmērīgi aktīvi šīm šūnām, rodas implantācijas sagatavošanās reakciju deficīts endometrijā un miometrijā, un vēlāk deciduālajos audos. Tas izpaužas iekaisuma un nekrotiskajos procesos deciduā, fibrinoīdu veidošanās traucējumā un pārmērīgā fibrīna nogulsnēšanā.

3. sadaļa ir saistīta ar augstu CD 19+5+ šūnu saturu, kas ražo antivielas pret neirotransmiteriem, tostarp serotonīnu, endorfīniem un enkefalīniem. Šīs antivielas veicina olnīcu rezistenci pret stimulāciju, ietekmē miometrija attīstību un veicina asinsrites samazināšanos dzemdē implantācijas laikā. Šo antivielu klātbūtnē pacientiem var būt depresija, fibromialģija, miega traucējumi un panikas stāvokļi.

Šāda diferencēta pieeja ļauj individuāli risināt jautājumu par dažādu imūno aspektu lomu ierasta grūtniecības spontāna spontāna aborta ģenēzē. Diemžēl klīniskajā praksē šāds skaidrs dalījums nedarbojas. Visbiežāk pacientiem ar antifosfolipīdu sindromu var būt antivielas pret hCG un antitireoīdām antivielām utt.

Pēdējos gados plaši tiek apspriesta alloimūno attiecību problēma attiecībā uz HLA antigēnu saderību. Daudzi pētnieki apšauba šīs problēmas pastāvēšanu, ņemot vērā, ka HLA antigēni netiek ekspresēti trofoblastos. Pētījumi par šo problēmu tika izvirzīti jau 20. gadsimta 70. gados. Vairāki pētnieki uzskatīja, ka leikocītu sensibilizācija, tāpat kā eritrocītu sensibilizācija, notiek ar spontānu abortu. Rh un ABO konflikta grūtniecības gadījumā visbiežākā grūtniecības komplikācija ir tās pārtraukšanas draudi. Bet pat bez sensibilizācijas visbiežākā komplikācija ir pārtraukšanas draudi. Pat smagu augļa bojājumu un tā nāves gadījumā no hemolītiskās slimības grūtniecības pārtraukšana bieži vien nenotiek spontāni. Mūsu vairāku gadu laikā veiktais darbs ir parādījis, ka ieraduma spontānajam abortam parasti nav tieša etioloģiska sakara ar Rh un ABO sensibilizāciju. Bieža grūtniecības pārtraukšana, īpaši pēc 7-8 nedēļām (laiks, kad auglim parādās Rh faktors), var izraisīt sensibilizāciju, kas sarežģī grūtniecības gaitu. Šādas grūtniecības pārvaldībā rodas sarežģītas problēmas. Vai ir vērts pārbaudīt un ārstēt ierastu spontāno abortu, ja pacientei ir Rh sensibilizācija, jo, saglabājot grūtniecību agrīnā stadijā, vēlākā stadijā var iegūt augli ar tūskas formas hemolītisku slimību.

Literatūrā īpaša uzmanība tiek pievērsta histosaderības antigēnu lomai spontānā aborta gadījumā. Mātes organisma alosensitizācijas varbūtība pret augļa leikocītu antigēniem ir diezgan augsta, ņemot vērā to agrīno veidošanos un spēju iekļūt placentā. Jautājums par leikocītu sensibilizācijas etioloģisko lomu tiek uzskatīts par ārkārtīgi pretrunīgu. Daudzi pētnieki etioloģiski saista leikocītu sensibilizāciju ar spontāno abortu un iesaka imūnsupresīvu terapiju.

Datu analīze parādīja, ka veselām sievietēm, kurām ir daudzdzemdību periods, antileikocītu sensibilizācija tiek novērota daudz biežāk nekā grūtniecēm ar ierastu spontāno abortu (attiecīgi 33,6% un 14,9%). Tajā pašā laikā atklājas vairākas pazīmes: sievietēm, kurām bija daudzaugļu grūtniecība, kas beidzās ar normālām dzemdībām, leikocītu sensibilizācija bija 4 reizes biežāka nekā tām, kuru grūtniecība tika pārtraukta ar mākslīgu abortu (attiecīgi 33,6% pret 7,2%). Bieža šo antivielu noteikšana veselīgu sieviešu, kurām ir daudzdzemdību periods, asinīs norādīja uz to nekaitīgumu reproduktīvajiem procesiem. No otras puses, limfocitotoksisku un leikoaglutinējošu antivielu sastopamības biežuma palielināšanās veselīgu sieviešu asinīs, palielinoties normālu grūtniecību skaitam, kas beidzas ar dzemdībām, norāda uz šāda veida izosensitizācijas fizioloģisko, nevis patoloģisko nozīmi. Antileikocītu antivielu veidošanās ir dabisks process, jo auglis obligāti satur transplantācijas antigēnus, kas nav saderīgi ar māti, un tie acīmredzot aizsargā augli no mātes imūno limfocītu kaitīgās ietekmes.

Saskaņā ar pētījuma datiem, pētot šūnu imunitātes rādītājus grūtniecēm ar spontāno abortu, nebija iespējams konstatēt nekādas ievērojamas atšķirības starp viņām un sievietēm ar fizioloģisku grūtniecību. Blastu transformācijas reakcijas vērtība ar fitohemaglutinīnu, blastu transformācijas reakcijas intensitāte jauktā limfocītu kultūrā un seruma imūnglobulīnu saturs statistiski neatšķīrās. Tajā pašā laikā spontānā aborta gadījumā sieviešu serums ievērojami biežāk stimulēja šūnu imunitāti, un seruma bloķējošais faktors tika atklāts nekomplicētas grūtniecības gadījumā. Fizioloģiskas grūtniecības gadījumā 83,3% sieviešu bija limfocītu sensibilizācija pret augļa antigēniem. Grūtniecēm ar ieraduma izraisītu spontāno abortu šūnu sensibilizācija bija vājāka un retāk sastopama, un seruma bloķējošā iedarbība parasti nebija novērojama.

Atklātās atšķirības liecina par grūtnieču seruma bloķējošo īpašību pavājināšanos draudoša spontāna aborta gadījumā. Acīmredzot, grūtniecības attīstībā izšķiroša loma ir asins seruma imunoregulējošajām īpašībām. Samazinoties seruma bloķējošajām īpašībām, tiek aktivizēti mehānismi, kas noved pie grūtniecības pārtraukšanas. Līdzīgus datus ir ieguvuši daudzi pētnieki.

Šo teoriju par seruma bloķējošo īpašību lomu grūtniecības saglabāšanā daudzi pētnieki neatzīst. Viņu galvenais arguments ir tāds, ka ir sievietes ar normālu grūtniecību, kurām nav bloķējošu antivielu.

Turklāt bloķējošo antivielu noteikšanas metodes nav standartizētas un tām ir zema jutība, lai precīzi un dažādās laboratorijās iegūtu līdzīgus rezultātus. Bloķējošo antivielu noteikšanai, izmantojot jauktas limfocītu kultūras reakciju, ir arī vairāki trūkumi:

1. reakciju mainīgums dažādu pacientu vidū un pat starp tiem pašiem pacientiem, bet dažādos laikos;
2. grūtības novērtēt nomākšanas pakāpi attiecībā pret bloķējošo aktivitāti;
3. metodes jutība nav zināma;
4. nav standartizētas metodes un standartu rezultāta novērtēšanai;
5. Nav vienas vienas datu interpretācijas metodes.

Neskatoties uz to, daudzas pētnieku grupas šo problēmu uzskata par vienu no spontānā aborta imunoloģiskajiem faktoriem. Tiek uzskatīts, ka bloķējošās antivielas var darboties vairākos veidos. Tās var būt vērstas pret antigēnspecifiskiem receptoriem uz mātes limfocītiem, kas novērš to reakciju uz fetoplacentāro audu antigēniem; vai arī tās var reaģēt ar fetoplacentāro audu antigēniem un bloķēt to atpazīšanu no mātes limfocītiem. Tiek arī uzskatīts, ka bloķējošās antivielas ir antiidiotipiskas antivielas, kas vērstas pret citu antivielu antigēnspecifiskām pusēm (idiotipiem), t.i., tās var saistīties ar antigēnu receptoriem uz T-limfocītu virsmas un tādējādi novērst to iedarbību pret augli. Ir pierādījumi, ka tās var saistīties ar anti-HLA-DR antigēniem un antivielu anti-Fc receptoriem.

Papildus bloķējošajām antivielām ir dati par limfocitotoksisko antivielu lomu pret vīra limfocītiem. Lielākā daļa pētnieku uzskata, ka tās, tāpat kā bloķējošās antivielas, ir normālas grūtniecības sekas. 20% gadījumu tās tiek atklātas pēc pirmās normālās grūtniecības, un tās ir sastopamas 64% sieviešu, kuras dzemdē veiksmīgi un daudzas reizes. Sievietēm ar ierastu spontāno abortu tās ir daudz retāk sastopamas (no 9 līdz 23%).

Turklāt ir pētījumi, kas norāda, ka neitrofilu specifisko antivielu klātbūtne pret tēva antigēniem mātei var būt saistīta ar smagu neitropēniju auglim. Neitrofilu specifiskos antigēnus NA1, NA2, NB1 un NC1 pirmo reizi raksturoja Lalezari et al. (1960). Citus neitrofilu antigēnus NB2, ND1, NE1 atklāja attiecīgi Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978) un ClaasF. et al. (1979).

N antigēni nav atkarīgi no citiem antigēniem, kas atrodas uz neitrofilu virsmas, piemēram, HLA f. Vissvarīgākie antigēni, kas inducē antivielu veidošanos, ir NA 1 un NB 1 antigēni. Neitrofiliem specifisko antivielu noteikšanas biežums dažādos pētījumos svārstās no 0,2% līdz 20%. Šī atšķirība ir saistīta ar faktu, ka metodes šo antivielu noteikšanai ir kļuvušas pieejamas tikai nesen, un tāpēc, ka smaga neitropēnija jaundzimušajiem ir reta. Visbiežāk šiem bērniem infekcija attīstās agri un ļoti ātri progresē līdz sepsim. Tāpēc autori iesaka visiem jaundzimušajiem ar neskaidru neitropēniju, īpaši priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, mātei veikt antivielu testu pret neitrofiliem. Antivielu klātbūtne pret neitrofiliem mātei neizraisa neitropēniju, tāpat kā Rh antivielas, ja vien tās nav autoimūnas.

Sievietēm ar atkārtotiem spontānajiem abortiem var konstatēt autoantivielas pret saviem limfocītiem – limfocitotoksiskas autoantivielas, kas tiek konstatētas 20,5 % gadījumu sievietēm ar atkārtotiem spontānajiem abortiem, savukārt fizioloģiski normālām grūtniecībām tās netiek konstatētas.

Seruma bloķējošo īpašību samazināšanās ir saistīta ar laulāto saderību ar HLA sistēmas (cilvēka leikocītu antigēniem) antigēniem. HLA sistēma jeb senākais nosaukums "galvenais histokompatibilitātes komplekss" ir gēnu grupa, kuras proteīni kalpo kā identitātes marķieri uz dažādu šūnu virsmas, ar kurām T-limfocīti imūnreakcijā mijiedarbojas caur saviem receptoriem. Tie pirmo reizi tika identificēti transplantāta atgrūšanas reakcijā. HLA sastāv no I, II un III klases gēnu grupas, kas atrodas 6. hromosomā. Šai sistēmai ir milzīgs polimorfisms, un tikai vienas hromosomas ietvaros iespējamo gēnu kombināciju skaits ir ^3x106.

HLA I klasē ietilpst HLA-AB un -C lokusi — šie gēni pārstāv peptīdu saimi, kas reaģē ar T-citotoksiskām (CD8+) šūnām.

II klasē ietilpst HUDP, -DQ un DR lokusi – tie galvenokārt mijiedarbojas ar T-helperiem (CD4+). III klases gēnu reģions būtiski ietekmē iekaisuma procesus, satur komplementa komponentu C2, C4 un Bf (properdīna faktors) alēles, kā arī TNF (audzēja nekrozes faktors) un vairākus izoenzīmus. Turklāt nesen tika atklāts, ka I klases molekulas mijiedarbojas arī ar NK šūnām, novēršot šūnu līzi.

19. hromosomā ir atrodama liela imūnglobulīnu grupa, kas līdzīga NK šūnu receptoriem - tie ir tā sauktie neklasiskie lokusi HLA-E, -F un G. Tie piedalās arī imūnreakcijās, un augļa HLA-G lokuss tiek ekspresēts trofoblastā.

Gēnu alēļu variantiem ir atšķirīga sastopamības biežums. Alēļu biežuma indikators tiek izmantots kā ģenētisks marķieris vairākām patoloģiskām slimībām.

Pēdējos gados ļoti intensīvi tiek pētīta HLA sistēmas saistība ar dažādām slimībām. Ir noskaidrots, ka autoimūnas slimības, piemēram, artrīts un Reitera slimība, tiek novērotas 95% pacientu, kuriem ir HLA B27 alēle, proti, gandrīz 20 reizes biežāk nekā šis antigēns ir atrodams populācijā.

86,4 % pacientu ar antifosfolipīdu sindromu tiek noteikts HLA DQ4. Ja vīram ir HLA DQ 201, 50 % gadījumu rodas anembrionija.

Ja laulātajiem ir HLA B14, viņiem jāveic adrenogenitālā sindroma gēna pārbaude; ar HLA B18 pastāv liela varbūtība, ka bērnam būs attīstības anomālijas.

Ierastā spontānā aborta gadījumā tika novērots dažu alēļu un HLA fenotipu sastopamības biežuma pieaugums: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, to biežums ir attiecīgi 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% un 39,1%, salīdzinot ar 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% un 22,7% sievietēm ar nekomplicētu grūtniecību.

Papildus HLA fenotipam daudzi pētnieki uzskata, ka ļoti svarīga loma ir laulāto saderībai ar HLA antigēniem. Galvenā ideja ir tāda, ka ar saderību ar HLA sistēmu neattīstās antivielas, kas spēlē bloķējošā faktora lomu. Ja laulātajiem ir saderība ar vairāk nekā 2 HLA antigēniem, spontānā aborta risks ir gandrīz 100%.

Laulāto saderība saskaņā ar HLA sistēmu un tās nozīme reproduktīvajā sistēmā jau sen ir imunologu un dzemdību speciālistu uzmanības lokā. Ir vesels pētījumu virziens par limfocītu terapijas lomu ierasta spontāna aborta ārstēšanā, izmantojot tēva vai donora vai abu limfocītus. Šai terapijai ir daudz atbalstītāju.

Tajā pašā laikā šai terapijai ir daudz pretinieku, kuri uzskata, ka saderībai gandrīz nav nozīmes un limfocītu terapija nedod tādu pašu efektu kā šīs terapijas atbalstītāji.

Dažādi rezultāti ir iegūti, izmantojot metodoloģiski atšķirīgas pieejas šīs problēmas risināšanai: dažādas pacientu grupas, atšķirīgs ievadīto limfocītu daudzums, dažādi gestācijas periodi, kuros tiek veikta terapija utt.

Literatūrā pastāv vēl viens oriģināls viedoklis par HLA sistēmu. Saskaņā ar Čiristiansena OB et al. (1996) datiem, vecāku antigēnu saderības ietekmei var nebūt imunoloģiskas izcelsmes. Eksperimentos ar peļu embrijiem autori pierādīja letāla recesīva gēna esamību, kas ir cieši saistīts ar HLA. Peļu embriji, kas ir homozigoti pret noteiktiem HLA alēļiem, iet bojā dažādos embrioģenēzes posmos. Arī cilvēkiem var būt līdzīgs HLA komplekss. Ja tā, vecāku saderība attiecībā uz HLA var būt sekundāra, atspoguļojot embrija homozigotību attiecībā uz letālo gēnu, kas saistīts ar HLA.

Turpmāki pētījumi šajā jomā ļaus mums precīzāk noteikt HLA vietu reproduktīvajā sistēmā.

[ 1 ]