Galvenās ādas funkcionālās vienības, kas iesaistītas ādas defektu dziedēšanā un rētaudu veidošanā

Ir daudz līmējošo molekulu – tās visas veido atbalsta tīklu, pa kuru šūnas pārvietojas, saistoties ar noteiktiem receptoriem uz šūnu membrānu virsmas, pārraidot informāciju viena otrai, izmantojot mediatorus: citokīnus, augšanas faktorus, slāpekļa oksīdu utt.

Bazālais keratinocīts

Bazālais keratinocīts ir ne tikai epidermas mātesšūna, no kuras rodas visas virsējās šūnas, bet arī mobila un spēcīga bioenerģētiskā sistēma. Tas ražo daudz bioloģiski aktīvu molekulu, piemēram, epidermas augšanas faktoru (EGF), insulīnam līdzīgos augšanas faktorus (IGF), fibroblastu augšanas faktorus (FGF), trombocītu augšanas faktoru (PDGF), makrofāgu augšanas faktoru (MDGF), asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), transformējošo augšanas faktoru alfa (TGF-a) u.c. Uzzinot par epidermas bojājumiem, izmantojot informācijas molekulas, bazālie keratinocīti un sviedru dziedzeru un matu folikulu kambiālās šūnas sāk aktīvi vairoties un pārvietoties pa brūces dibenu tās epitelizācijai. Brūces detrīta, iekaisuma mediatoru un iznīcināto šūnu fragmentu stimulēti, tie aktīvi sintezē augšanas faktorus, kas veicina paātrinātu brūces dzīšanu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kolagēns

Saistaudu un rētaudu galvenā strukturālā sastāvdaļa ir kolagēns. Kolagēns ir visizplatītākais proteīns zīdītājiem. To sintezē fibroblasti ādā no brīvajām aminoskābēm kofaktora - askorbīnskābes - klātbūtnē un tas veido gandrīz trešdaļu no kopējās cilvēka olbaltumvielu masas. Tas nelielā daudzumā satur prolīnu, lizīnu, metionīnu un tirozīnu. Glicīns veido 35%, bet hidroksiprolīns un hidroksilizīns - katrs 22%. Apmēram 40% no tā atrodas ādā, kur to pārstāv I, III, IV, V un VII tipa kolagēns. Katram kolagēna veidam ir savas strukturālās iezīmes, preferenciāla lokalizācija un attiecīgi tas veic dažādas funkcijas. III tipa kolagēns sastāv no plānām fibrillām, ādā to sauc par retikulāru proteīnu. Lielākā daudzumā tas atrodas dermas augšdaļā. I tipa kolagēns ir visizplatītākais cilvēka kolagēns, tas veido biezākas dermas dziļo slāņu fibrillas. IV tipa kolagēns ir bazālās membrānas sastāvdaļa. V tipa kolagēns ir daļa no asinsvadiem un visiem dermas slāņiem, VII tipa kolagēns veido "enkurošanas" fibrillas, kas savieno bazālās membrānas ar dermas papilāro slāni.

Kolagēna pamatstruktūra ir tripletu polipeptīdu ķēde, kas veido trīskāršas spirāles struktūru, kura sastāv no dažādu veidu alfa ķēdēm. Ir 4 alfa ķēžu veidi, to kombinācija nosaka kolagēna veidu. Katras ķēdes molekulmasa ir aptuveni 120 000 kDa. Ķēžu gali ir brīvi un nepiedalās spirāles veidošanā, tāpēc šie punkti ir jutīgi pret proteolītiskajiem enzīmiem, jo īpaši pret kolagenāzi, kas specifiski pārrauj saites starp glicīnu un hidroksiprolīnu. Fibroblastos kolagēns ir prokolagēna tripletu spirāļu veidā. Pēc ekspresijas starpšūnu matricā prokolagēns tiek pārveidots par tropokolagēnu. Tropokolagēna molekulas ir savienotas viena ar otru ar 1/4 garuma nobīdi, fiksētas ar disulfīda tiltiņiem un tādējādi iegūst sloksnes veida svītrojumu, kas redzams elektronmikroskopā. Pēc kolagēna molekulu (tropokolagēna) izdalīšanās ekstracelulārajā vidē tās savācas kolagēna šķiedrās un kūlīšos, kas veido blīvus tīklus, radot spēcīgu karkasu dermā un hipodermā.

Subfibrillas jāuzskata par mazāko nobriedušā cilvēka ādas dermas kolagēna struktūrvienību. To diametrs ir 3–5 μm, un tās ir spirālveidīgi izvietotas gar fibrilu, kas tiek uzskatīta par otrās kārtas kolagēna struktūrelementu. Fibrillu diametrs ir no 60 līdz 110 μm. Kolagēna fibrillas, sagrupētas saišķos, veido kolagēna šķiedras. Kolagēna šķiedras diametrs ir no 5–7 μm līdz 30 μm. Cieši izvietotas kolagēna šķiedras veido kolagēna saišķus. Kolagēna struktūras sarežģītības un spirālveida tripletu struktūru klātbūtnes dēļ, kas savienotas ar dažādu secību šķērssaitēm, kolagēna sintēze un katabolisms notiek ilgu laiku, līdz pat 60 dienām.

Ādas traumas apstākļos, ko vienmēr pavada hipoksija, sabrukšanas produktu un brīvo radikāļu uzkrāšanās brūcē, palielinās fibroblastu proliferatīvā un sintētiskā aktivitāte, un tie reaģē ar pastiprinātu kolagēna sintēzi. Ir zināms, ka kolagēna šķiedru veidošanās prasa noteiktus apstākļus. Tādējādi viegli skāba vide, daži elektrolīti, hondroitīna sulfāts un citi polisaharīdi paātrina fibrilloģenēzi. C vitamīns, kateholamīni, nepiesātinātās taukskābes, īpaši linolskābe, kavē kolagēna polimerizāciju. Kolagēna sintēzes un noārdīšanās pašregulāciju regulē arī starpšūnu vidē esošās aminoskābes. Tādējādi polikatjons poli-L lizīns kavē kolagēna biosintēzi, un polianjons poli-L glutamāts to stimulē. Sakarā ar to, ka kolagēna sintēzes laiks dominē pār tā noārdīšanās laiku, brūcē notiek ievērojama kolagēna uzkrāšanās, kas kļūst par pamatu nākotnes rētaudu veidošanās procesam. Kolagēna noārdīšanās notiek ar īpašu šūnu fibrinolītiskās aktivitātes un specifisku enzīmu palīdzību.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kolagenāze

Specifiskais enzīms visbiežāk sastopamo I un III tipa kolagēna noārdīšanai ādā ir kolagenāze. Tādi enzīmi kā elastāze, plazminogēns un citi enzīmi spēlē palīgfunkciju. Kolagenāze regulē kolagēna daudzumu ādā un rētaudos. Tiek uzskatīts, ka rētas lielums, kas paliek uz ādas pēc brūces sadzīšanas, galvenokārt ir atkarīgs no kolagenāzes aktivitātes. To ražo epidermas šūnas, fibroblasti, makrofāgi, eozinofīli, un tā ir metaloproteināze. Fibroblastus, kas piedalās kolagēnu saturošu struktūru noārdīšanā, sauc par fibroklastiem. Daži fibroklasti ne tikai izdala kolagenāzi, bet arī absorbē un izmanto kolagēnu. Atkarībā no konkrētās situācijas brūcē, makroorganisma stāvokļa, ārstēšanas pasākumu racionalitātes, vienlaicīgas floras klātbūtnes traumas zonā dominē vai nu fibrinoģenēzes, vai fibroklāzes procesi, t.i., kolagēnu saturošu struktūru sintēze vai noārdīšanās. Ja jaunas šūnas, kas producē kolagenāzi, pārstāj iekļūt iekaisuma vietā, un vecās zaudē šo spēju, rodas priekšnoteikums kolagēna uzkrāšanai. Turklāt augsta kolagenāzes aktivitāte iekaisuma vietā nenozīmē, ka tā ir reparatīvo procesu optimizācijas garantija un brūce ir pasargāta no fibrozām transformācijām. Fibrolītisko procesu aktivācija bieži tiek uzskatīta par iekaisuma saasināšanos un tā hronizāciju, savukārt fibroģenēzes pārsvars tiek uzskatīts par tā pavājināšanos. Fibroģenēze jeb rētaudu veidošanās ādas bojājuma vietā notiek galvenokārt ar tuklo šūnu, limfocītu, makrofāgu un fibroblastu piedalīšanos. Vazoaktīvā momenta ierosināšana tiek veikta ar tuklo šūnu, bioloģiski aktīvu vielu, palīdzību, kas palīdz piesaistīt limfocītus bojājumam. Audu sabrukšanas produkti aktivizē T-limfocītus, kas caur limfokīniem savieno makrofāgus ar fibroblastisko procesu vai tieši stimulē makrofāgus ar proteāzēm (nekrohormoniem). Mononukleārās šūnas ne tikai stimulē fibroblastu funkciju, bet arī kavē tos, darbojoties kā patiesi fibroģenēzes regulatori, atbrīvojot iekaisuma mediatorus un citas proteāzes.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mast šūnas

Mastiskās šūnas ir šūnas, kurām raksturīgs pleomorfisms ar lieliem apaļiem vai ovāliem kodoliem un hiperhromiski iekrāsotām bazofilām granulām citoplazmā. Tās lielā daudzumā atrodamas dermas augšējā slānī un ap asinsvadiem. Tās ir bioloģiski aktīvu vielu avots (histamīns, prostaglandīns E2, hemotaktiskie faktori, heparīns, serotonīns, trombocītu augšanas faktors utt.). Kad āda ir bojāta, mastiskās šūnas tās izdala ārpusšūnu vidē, izraisot sākotnēju īslaicīgu vazodilatācijas reakciju, reaģējot uz traumu. Histamīns ir spēcīgs vazoaktīvs medikaments, kas izraisa vazodilatāciju un palielina asinsvadu sieniņas, īpaši postkapilāro venulu, caurlaidību. 1891. gadā I. I. Mečņikovs novērtēja šo reakciju kā aizsargājošu, lai atvieglotu leikocītu un citu imūnkompetentu šūnu piekļuvi bojājumam. Turklāt tas stimulē melanocītu sintētisko aktivitāti, kas ir saistīta ar bieži sastopamo pēctraumatisko pigmentāciju. Tas arī izraisa epidermas šūnu mitozes stimulāciju, kas ir viens no galvenajiem momentiem brūču dzīšanā. Savukārt heparīns samazina starpšūnu vielas caurlaidību. Tādējādi tuklās šūnas ir ne tikai asinsvadu reakciju regulatori traumas zonā, bet arī starpšūnu mijiedarbības un līdz ar to imunoloģisko, aizsargājošo un reparatīvo procesu regulatori brūcē.

Makrofāgi

Fibroģenēzes procesā, brūču atjaunošanā, izšķiroša loma ir limfocītiem, makrofāgiem un fibroblastiem. Citām šūnām ir palīgfunkcija, jo tās var ietekmēt triādes (limfocītu, makrofāgu, fibroblastu) darbību, izmantojot histamīnu un biogēnos amīnus. Šūnas mijiedarbojas savā starpā un ar ekstracelulāro matricu, izmantojot membrānas receptorus, lipīgas starpšūnu un šūnu matricas molekulas, mediatorus. Limfocītu, makrofāgu un fibroblastu aktivitāti stimulē arī audu sabrukšanas produkti, T-limfocīti caur limfokīniem savieno makrofāgus ar fibroblastisko procesu vai tieši stimulē makrofāgus ar proteāzēm (nekrohormoniem). Makrofāgi savukārt ne tikai stimulē fibroblastu funkcijas, bet arī kavē tās, atbrīvojot iekaisuma mediatorus un citas proteāzes. Tādējādi brūču dzīšanas stadijā galvenās aktīvās šūnas ir makrofāgi, kas aktīvi piedalās brūces attīrīšanā no šūnu detrīta, bakteriālas infekcijas un veicina brūču dzīšanu.

Makrofāgu funkciju epidermā veic arī Langerhansa šūnas, kas atrodas arī dermā. Kad āda ir bojāta, tiek bojātas arī Langerhansa šūnas, izdalot iekaisuma mediatorus, piemēram, lizosomu enzīmus. Audu makrofāgi jeb histiocīti veido aptuveni 25% no saistaudu šūnu elementiem. Tie sintezē vairākus mediatorus, enzīmus, interferonus, augšanas faktorus, komplementa proteīnus, audzēja nekrozes faktoru, tiem piemīt augsta fagocitārā un baktericīdā aktivitāte utt. Kad āda ir bojāta, histiocītos strauji palielinās metabolisms, tie palielinās izmēros, palielinās to baktericīdā, fagocitārā un sintētiskā aktivitāte, kā rezultātā brūcē nonāk liels skaits bioloģiski aktīvu molekulu.

Ir noskaidrots, ka makrofāgu izdalītais fibroblastu augšanas faktors, epidermas augšanas faktors un insulīnam līdzīgais faktors paātrina brūču dzīšanu, transformējošais augšanas faktors - beta (TGF-B) stimulē rētaudu veidošanos. Aktivizējot makrofāgu aktivitāti vai bloķējot noteiktus šūnu membrānu receptorus, var regulēt ādas atjaunošanās procesu. Piemēram, izmantojot imūnstimulantus, ir iespējams aktivizēt makrofāgus, palielinot nespecifisko imunitāti. Ir zināms, ka makrofāgiem ir receptori, kas atpazīst mannozi un glikozi saturošus polisaharīdus (mannānus un glikānus), kas atrodas alvejā, tāpēc alvejas preparātu, ko lieto ilgstoši nedzīstošu brūču, čūlu un aknes ārstēšanai, darbības mehānisms ir skaidrs.

Fibroblasti

Saistaudu pamats un visizplatītākā šūnu forma ir fibroblasti. Fibroblastu funkcija ietver ogļhidrātu-olbaltumvielu kompleksu (proteoglikānu un glikoproteīnu) ražošanu, kolagēna, retikulīna, elastīgo šķiedru veidošanos. Fibroblasti regulē šo elementu metabolismu un strukturālo stabilitāti, tostarp to katabolismu, to "mikrovides" modelēšanu un epitēlija-mezenhimālo mijiedarbību. Fibroblasti ražo glikozaminoglikānus, no kuriem vissvarīgākā ir hialuronskābe. Apvienojumā ar fibroblastu šķiedru komponentiem tie nosaka arī saistaudu telpisko struktūru (arhitektoniku). Fibroblastu populācija ir neviendabīga. Dažādas brieduma pakāpes fibroblasti tiek iedalīti vāji diferencētos, jaunos, nobriedušos un neaktīvos. Nobriedušās formas ietver fibroklastus, kuros kolagēna līzes process dominē pār tā ražošanas funkciju.

Pēdējos gados ir precizēta "fibroblastu sistēmas" heterogenitāte. Ir atrasti trīs mitotiski aktīvi fibroblastu prekursori - šūnu tipi MFI, MFII, MFIII un trīs postmitotiski fibrocīti - PMFIV, PMFV, PMFVI. Šūnu dalīšanās ceļā MFI secīgi diferencējas par MFII, MFIII un PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI raksturo spēja sintezēt I, III un V tipa kolagēnu, progeoglikānus un citus starpšūnu matrices komponentus. Pēc augstas vielmaiņas aktivitātes perioda PMFVI deģenerējas un tiek pakļauts apoptozei. Optimālā attiecība starp fibroblastiem un fibrocītiem ir 2:1. Fibroblastiem uzkrājoties, to augšana palēninās, jo tiek pārtraukta nobriedušu šūnu, kas ir pārgājušas uz kolagēna biosintēzi, dalīšanās. Kolagēna sadalīšanās produkti stimulē tā sintēzi saskaņā ar atgriezeniskās saites principu. Jaunas šūnas pārstāj veidoties no prekursoriem augšanas faktoru izsīkuma dēļ, kā arī tāpēc, ka paši fibroblasti ražo augšanas inhibitorus - halonus.

Saistaudi ir bagāti ar šūnu elementiem, bet šūnu formu klāsts ir īpaši plašs hroniska iekaisuma un fibrozes procesos. Tādējādi keloīdās rētās parādās netipiski, milzu, patoloģiski fibroblasti. pēc izmēra (no 10x45 līdz 12x65 μm), kas ir patognomoniska keloīda pazīme. No hipertrofiskām rētām iegūtos fibroblastus daži autori sauc par miofibroblastiem, jo ir augsti attīstīti aktīnisko pavedienu saišķi, kuru veidošanās ir saistīta ar fibroblastu formas pagarināšanos. Tomēr pret šo apgalvojumu var iebilst, jo visiem fibroblastiem in vivo, īpaši rētās, ir iegarena forma, un to izaugumu garums dažreiz pārsniedz šūnas ķermeņa izmēru vairāk nekā 10 reizes. Tas izskaidrojams ar rētaudu blīvumu un fibroblastu kustīgumu. Pārvietojoties pa kolagēna šķiedru saišķiem rētas blīvajā masā, nenozīmīgā daudzumā ir intersticiāla viela. Tie stiepjas pa savu asi un dažreiz pārvēršas plānās vārpstveida šūnās ar ļoti gariem izaugumiem.

Paaugstinātu fibroblastu mitotisko un sintētisko aktivitāti pēc ādas traumas vispirms stimulē audu sadalīšanās produkti, brīvie radikāļi, pēc tam augšanas faktori: (PDGF) - trombocītu augšanas faktors, fibroblastu augšanas faktors (FGF), pēc tam iMDGF - makrofāgu augšanas faktors. Paši fibroblasti sintezē proteāzes (kolagenāzi, hialuronidāzi, elastāzi), trombocītu augšanas faktoru, transformējošo augšanas faktoru beta, epidermas augšanas faktoru, kolagēnu, elastīnu utt. Granulācijas audu reorganizācija rētaudos ir sarežģīts process, kas balstīts uz pastāvīgi mainīgu līdzsvaru starp kolagēna sintēzi un tā iznīcināšanu kolagenāzes ietekmē. Atkarībā no konkrētās situācijas fibroblasti vai nu ražo kolagēnu, vai arī izdala kolagenāzi proteāžu un, galvenokārt, plazminogēna aktivatora ietekmē. Jaunu, nediferencētu fibroblastu formu klātbūtne; milzu, patoloģiski, funkcionāli aktīvi fibroblasti kopā ar pārmērīgu kolagēna biosintēzi nodrošina pastāvīgu keloīdu rētu augšanu.

[ 14 ], [ 15 ]

Hialuronskābe

Tas ir dabisks polisaharīds ar augstu molekulmasu (1 000 000 daltonu), kas atrodas intersticiālajā vielā. Hialuronskābe ir sugai nespecifiska, hidrofila. Svarīga hialuronskābes fizikālā īpašība ir tās augstā viskozitāte, kuras dēļ tā darbojas kā cementējoša viela, sasaistot kolagēna saišķus un fibrillas savā starpā un ar šūnām. Telpu starp kolagēna fibrillām, mazajiem asinsvadiem, šūnām aizpilda hialuronskābes šķīdums. Hialuronskābe, aptverot mazos asinsvadus, stiprina to sieniņas, novērš asiņu šķidrās daļas eksudāciju apkārtējos audos. Tā lielā mērā veic atbalsta funkciju, saglabājot audu un ādas izturību pret mehāniskiem faktoriem. Hialuronskābe ir spēcīgs katjons, kas aktīvi saista anjonus intersticiālajā telpā, tādējādi apmaiņas procesi starp šūnu un ekstracelulāro telpu, proliferācijas procesi ādā ir atkarīgi no glikozaminoglikānu un hialuronskābes stāvokļa. Vienai hialuronskābes molekulai piemīt spēja noturēt sev tuvumā aptuveni 500 ūdens molekulas, kas ir pamats intersticiālās telpas hidrofilitātei un mitruma ietilpībai.

Hialuronskābe lielākos daudzumos ir atrodama dermas papilārajā slānī, epidermas granulārajā slānī, kā arī gar ādas asinsvadiem un piedēkļiem. Pateicoties daudzajām karboksilgrupām, hialuronskābes molekula ir negatīvi lādēta un var pārvietoties elektriskajā laukā. Skābes depolimerizāciju veic enzīms hialuronidāze (lidāze), kas darbojas divos posmos. Vispirms enzīms depolimerizē molekulu un pēc tam sadala to mazos fragmentos. Tā rezultātā strauji samazinās skābes veidoto želeju viskozitāte un palielinās ādas struktūru caurlaidība. Pateicoties šīm īpašībām, baktērijas, kas sintezē hialuronidāzi, var viegli pārvarēt ādas barjeru. Hialuronskābei ir stimulējoša iedarbība uz fibroblastiem, uzlabojot to migrāciju un aktivizējot kolagēna sintēzi, tai piemīt dezinficējoša, pretiekaisuma un brūču dzīšanu veicinoša iedarbība. Turklāt tai piemīt antioksidanta, imūnstimulējošas īpašības, tā neveido kompleksus ar olbaltumvielām. Atrodoties saistaudu starpšūnu telpā stabila želejas veidā ar ūdeni, tā nodrošina vielmaiņas produktu izvadīšanu caur ādu.

Fibronektīns

Iekaisuma reakcijas apturēšanas procesā tiek atjaunota saistaudu matrica. Viens no galvenajiem ārpusšūnu matricas strukturālajiem komponentiem ir glikoproteīns fibronektīns. Brūces fibroblasti un makrofāgi aktīvi izdala fibronektīnu, lai paātrinātu brūces kontrakciju un atjaunotu bazālo membrānu. Brūces fibroblastu elektronmikroskopiskā izmeklēšana atklāj lielu skaitu paralēlu šūnu fibronektīna pavedienu saišķu, kas ļāva vairākiem pētniekiem brūces fibroblastus nosaukt par miofibroblastiem. Būdams adhezīva molekula un eksistē divās formās - šūnu un plazmātiskajā, fibronektīns starpšūnu matricā darbojas kā "spāres" un nodrošina fibroblastu spēcīgu adhēziju ar saistaudu matricu. Šūnu fibronektīna molekulas saistās viena ar otru, izmantojot disulfīda saites, un kopā ar kolagēnu, elastīnu un glikozaminoglikāniem aizpilda starpšūnu matricu. Brūces dzīšanas laikā fibronektīns darbojas kā primārais karkass, kas rada noteiktu fibroblastu un kolagēna šķiedru orientāciju atjaunošanas zonā. Tas saista kolagēna šķiedras ar fibroblastiem, izmantojot fibroblastu pavedienu aktīniskos saišķus. Tādējādi fibronektīns var darboties kā fibroblastisko procesu līdzsvara regulators, izraisot fibroblastu pievilkšanos, saistoties ar kolagēna fibrilām un kavējot to augšanu. Var teikt, ka fibronektīna ietekmē iekaisuma infiltrācijas fāze pašā brūcē pāriet granulomatozi-fibrozā stadijā.

[ 16 ]