Zinātnieki ir pārskatījuši Parkinsona slimības molekulāros mehānismus.

Parkinsona slimības gadījumā par amiloīdu nogulšņu veidošanos atbildīgais proteīns sinukleīns veselās šūnās pastāv polimēru formā, un, lai veidotos toksiskas amiloīdu nogulsnes, tam vispirms jāatstāj normālie proteīnu kompleksi.

Neirodeģeneratīvās slimības parasti ir saistītas ar amiloīdu veidošanos - nepareizi salocītu olbaltumvielu nogulsnēm nervu šūnās. Olbaltumvielu molekulas pareiza darbība ir pilnībā atkarīga no tās telpiskā izvietojuma jeb locījuma, un traucējumi olbaltumvielu trīsdimensiju struktūrā parasti izraisa dažādas smaguma pakāpes slimības. Atšķirīga locīšanās metode var izraisīt olbaltumvielu molekulu savstarpēju "salīmēšanu" un nogulšņu, amiloīdu pavedienu, veidošanos, kas galu galā iznīcina šūnu.

Parkinsona slimības gadījumā amiloīdu nogulsnes neironos, ko sauc par Lewy ķermenīšiem, galvenokārt sastāv no proteīna alfa-sinukleīna. Ilgu laiku tika uzskatīts, ka alfa-sinukleīns veselos neironos pastāv ļoti šķīstošā monomēriskā formā, bet, kad tā 3D struktūra tiek izjaukta (piemēram, mutācijas dēļ), tā molekulas sāk nekontrolējami oligomerizēties - salipt kopā kompleksos, veidojot amiloīdu nogulsnes.

Pētnieki Brigama un sieviešu slimnīcā Bostonā un Hārvardas Medicīnas skolā apgalvo, ka šis ir ilgstošs nepareizs priekšstats. Viņi uzskata, ka veselas šūnas nesatur atsevišķas sinukleīna molekulas, bet gan lielus kompleksus, kas tomēr ir ļoti labi šķīstoši. Šajā stāvoklī proteīns ir pasargāts no nekontrolētas pašsaķeres un nogulsnēšanās.

Kā sinukleīnam izdevās tik ilgi apmānīt zinātnieku aprindas? Kā autori raksta žurnālā Nature, zinātnieki savā ziņā ir vainīgi paši. Ilgu laiku ar sinukleīnu tika izturēts ārkārtīgi skarbi: viena no tā raksturīgajām iezīmēm ir izturība pret termisko denaturāciju un ķīmiskiem mazgāšanas līdzekļiem. Tas nesarecē un neizgulsnējas pat vārot. (Un visi zina, kas notiek ar olbaltumvielām vārot – pietiek novārīt olu.) Lielā mērā tāpēc visi uzskatīja, ka dzīvā šūnā tas pastāv kā ļoti šķīstošas atsevišķas molekulas, kuras nav tik viegli oligomerizēt un nogulsnēt. Tīri tehnisku iemeslu dēļ to bija vieglāk izolēt no šūnām skarbos apstākļos, un tāpēc tas vienmēr tika novērots kā atsevišķas, monomēriskas molekulas, jo starpmolekulārā mijiedarbība tika traucēta. Bet, kad zinātnieki mēģināja iegūt olbaltumvielu no bioloģiskā materiāla, izmantojot maigākas metodes, viņi atklāja, ka veselā šūnā sinukleīns pastāv kā tetramēri jeb četras savstarpēji saistītas olbaltumvielu molekulas.

Svarīgi ir arī tas, ka pētnieki sinukleīna izolēšanai un pētīšanai izmantoja cilvēka asinis un nervu šūnas, nevis strādāja ar baktērijām, lai iegūtu proteīnu. Eksperimenti parādīja, ka proteīns tetramēriskā formā ir ļoti izturīgs pret agregāciju un nogulsnēšanos: visa eksperimenta laikā, kas ilga 10 dienas, sinukleīna tetramēri neuzrādīja tendenci veidot neko amiloīdu. Gluži pretēji, sinukleīna monomēri jau pēc dažām dienām sāka veidot raksturīgus klasterus, kas eksperimenta beigās bija izveidojušies par īstiem amiloīdu pavedieniem.

Tāpēc pētnieki secina, ka, lai nogulsnētos, sinukleīnam vispirms ir jāmonomerizē, atstājot tetrameriskos kompleksus. Tas nozīmē, ka ir jāpārskata parastās terapijas metodes, ko izmanto Parkinsona slimības gadījumā. Ja iepriekš visi centieni bija vērsti uz sinukleīna polimerizācijas novēršanu, tad, ņemot vērā iegūtos rezultātus, ir jārīkojas tieši pretēji: saglabāt olbaltumvielu "veselīgā" polimēra stāvoklī un neļaut molekulām atstāt tetrameriskos kompleksus, lai tām nebūtu iespējas nejauši salipt kopā un veidot bēdīgi slavenos amiloīda nogulsnes.

[ 1 ], [ 2 ]