Zinātnieki ir atklājuši jaunu svarīgu zarnu iekaisuma slimības cēloni.

Londonas Fransisa Krika institūta zinātnieki ir identificējuši ģenētisku mehānismu, kas ir iekaisīgas zarnu slimības (IZS) un citu autoimūnu vai iekaisuma slimību attīstības pamatā, un ir identificējuši esošās zāles, kas var iedarboties uz šo signālceļu.

Iepriekšējos genoma mēroga asociācijas pētījumos par IBD un vairākām citām iekaisuma un autoimūnām slimībām tika identificēti varianti noteiktā genoma reģionā, kas saistīti ar šīm slimībām. To loma šajās slimībās nebija skaidra, jo šī genoma daļa bija "gēnu tuksnesis", kas saturēja nekodējošus DNS posmus. Tur viņi atrada DNS posmu, kas palielināja tuvumā esošo gēnu saražoto olbaltumvielu daudzumu; šis pastiprinātājs tika translēts tikai makrofāgos, imūnās šūnās ar svarīgu funkciju IBD.

Būtībā tas palielināja gēna, ko sauc par ETS2, aktivitāti, kas ir diezgan tālu no tā DNS posma, kuru zinātnieki bija atklājuši kā nepieciešamu gandrīz visām makrofāgu iekaisuma funkcijām, tostarp vairākām, kas tieši veicina audu bojājumus IBD gadījumā. Paaugstināta ETS2 aktivitāte makrofāgos lika tiem izskatīties pēc iekaisuma šūnām IBD pacientiem.

Rezultāti tika publicēti žurnālā Nature.

Nav zāļu, kas tieši bloķē ETS2, taču pētnieki atklāja, ka MEK inhibitori — zāles, ko var lietot vēža ārstēšanai — ir vērsti uz citām ceļa daļām un samazinājuši iekaisumu makrofāgos un zarnu paraugos no IBD pacientiem.

Šis atklājums varētu palīdzēt identificēt zāles un mērķus IBD ārstēšanai, kas vēsturiski ir bijis sarežģīts.

Kā IBD darbojas imūnsistēmā? Iekaisīga zarnu slimība (IZS), kas ietver čūlaino kolītu un Krona slimību, izraisa iekaisumu gremošanas traktā, izraisot dažādus simptomus, tostarp sāpes, caureju un retāk aizcietējumus, svara zudumu un problēmas ar barības vielu uzsūkšanos. Saskaņā ar Slimību kontroles un profilakses centru (CDC) datiem, aptuveni 6 miljoniem cilvēku visā pasaulē ir IBD, un aptuveni 3 miljoniem cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs ir šī slimība. Pamatcēlonis nav noteikts, taču jaunākie pētījumi liecina par saistību starp ģenētiku, uzturu un zarnu mikrobiotu, kas var izraisīt IBD attīstību.

Tikai aptuveni 10% zāļu, kas paredzētas šo iekaisuma vai autoimūno slimību ārstēšanai un nonāk klīniskajā izstrādē, ir pilnībā apstiprinātas ārstēšanai, kas, pēc raksta autoru teiktā, atspoguļo izpratnes trūkumu par to, kā šīs slimības darbojas. Tas pamudināja viņus veikt pētījumus, lai noskaidrotu, kā ģenētiskie ceļi varētu veicināt šo slimību attīstību.

Ruslans Medžitovs, doktors, imunobioloģijas profesors Jeilas Medicīnas skolā, pastāstīja Medical News Today, ka pētnieku atklājumi ir ļoti svarīgs solis uz priekšu, identificējot un mērķējot uz ģenētiskajiem variantiem, kas var izraisīt IBD un citas medicīniskas problēmas.

"Pētījumos, kuros tiek meklētas ģenētiskas saistības ar konkrētu slimību, bieži tiek atrasti signāli (genoma varianti), kas neatbilst nevienam konkrētam gēnam. Tas ļoti apgrūtina noskaidrot, kā šie varianti ietekmē slimības attīstību. Šajā gadījumā šāds ģenētiskais variants bija saistīts ar genoma apgabalu, kur garā DNS posmā nav gēnu (tā sauktais "gēnu tuksnesis")," sacīja Medžitovs.

“Šajā pētījumā zinātnieki atklāja, ka šis ģenētiskais variants, kas, kā zināms, ir saistīts ar paaugstinātu iekaisīgu zarnu slimību (IZS) risku, ietekmēja DNS reģionu, kas kontrolēja gēna (saukta par ETS2) ekspresiju, kas atrodas tālu no varianta. Šis ir pirmais svarīgais atklājums — “anonīmas” mutācijas saistīšana ar konkrētu gēnu. Otrkārt, viņi parādīja, ka palielināta ETS2 ekspresija makrofāgos veicina to iekaisuma funkcijas, kas izskaidro, kā tas veicina IBD attīstību.” — Ruslans Medžitovs, PhD

Londonas Reģenerācijas institūta ģenētikas inženieris Šibnems Īnlīslers žurnālam Medical News Today pastāstīja, ka, lai gan pētījums ir solis uz priekšu izpratnē par iekaisuma vai autoimūno slimību darbību, ir nepieciešami plašāki atklājumu pētījumi.

"Pētījums izceļ ETS2 gēna nozīmīgo lomu iekaisuma mediēšanā makrofāgos, īpaši iekaisīgas zarnu slimības (IZS) kontekstā. Identificējot specifisku pastiprinātāju gēnu tuksnesī, kas regulē ETS2, pētījums sniedz dziļāku izpratni par to, kā ģenētiskās variācijas var veicināt hroniskus iekaisuma stāvokļus," sacīja Džunluišlers.

"Viens no iespējamiem trūkumiem ir tas, ka pētījuma eksperimenti lielākoties tika veikti kontrolētos laboratorijas apstākļos, kas, iespējams, pilnībā neatkārto dzīvā organisma sarežģīto vidi. Dažādāki un lielāki paraugi varētu palīdzēt apstiprināt atklājumus," viņa piebilda.

Vai ar esošajām zālēm varētu mazināt IBD simptomus? "IZS ir sarežģīta slimība, kurā daudzi gēni dažādos veidos veicina attīstību. Šis konkrētais ceļš var būt nozīmīgs daļai IBD pacientu," sacīja Medžitovs. "Taču plašāka nozīme ir tāda, ka šeit izmantotās pieejas var būt piemērojamas arī citos gadījumos, kad ģenētiskajiem variantiem ir nezināma mehāniska saistība ar slimību (ne tikai IBD)."

Džunluišlere sacīja, ka, plašāk pielietojot pētnieku atklājumus, spēja cīnīties pret autoimūnām slimībām varētu ievērojami palielināties. Tomēr viņa brīdināja, ka šādu slimību delikātā daba un to izplatības ceļi organismā varētu apgrūtināt ārstēšanu.

"Ja šie atklājumi izrādīsies plaši piemērojami, tie varētu novest pie jaunām terapijām, kas vērstas pret ETS2, potenciāli efektīvāk samazinot iekaisumu un ar mazāk blakusparādībām nekā pašreizējās ārstēšanas metodes. Tomēr ETS2 mērķtiecīga iedarbība var būt sarežģīta un prasa rūpīgu izstrādi, lai izvairītos no neparedzētas ietekmes uz citām organisma funkcijām," viņa teica.