Zāļu izsitumu mehānisma izpēte uz ādas

Lai gan medikamenti bieži palīdz pacientiem izārstēt vai atvieglot viņu stāvokli, miljoniem cilvēku visā pasaulē katru gadu cieš no neparedzamām toksiskām reakcijām uz medikamentiem. Jo īpaši bieži sastopami ir zāļu izraisīti izsitumi, kas ietver tādus simptomus kā apsārtums, pūslīši un ādas nieze.

Smagas zāļu reakcijas var būt dzīvībai bīstamas un radīt ilgstošas sekas. Tāpēc izpratne par to, kā un kāpēc rodas zāļu reakcijas, ir svarīga medicīnas zinātnes pētījumu joma.

Šajā nolūkā iepriekšējos pētījumos ir identificēti noteiktu gēnu specifiski varianti kā potenciāli zāļu izsitumu izraisītāji. Zinātnieki uzskata, ka zāļu izsitumu attīstībā ir iesaistīti gēni, kas kodē cilvēka leikocītu antigēnu (HLA) — olbaltumvielu, kas ekspresējas uz balto asinsķermenīšu virsmas un kam ir svarīga loma imūnsistēmā. Tomēr pašreizējās teorijas nevar izskaidrot, kāpēc ar HLA saistīti zāļu izsitumi parasti rodas uz ādas, nevis vairākos orgānos visā ķermenī.

Lai novērstu šo zināšanu trūkumu, pētnieku komanda, kurā bija iekļauti Čibas Universitātes Medicīnas un farmācijas zinātņu augstskolas mācībspēki Šigeki Aoki, Kousei Ito un Akira Kazaoka, veica padziļinātu pētījumu par saistību starp HLA un zāļu izraisītiem izsitumiem. Viņu atklājumi tika publicēti žurnālā PNAS Nexus.

Pētnieki vispirms veica virkni eksperimentu ar peļu keratinocītiem, kas ir galvenais ādā atrodamais šūnu veids. Šie keratinocīti tika modificēti, lai ekspresētu specifisku HLA gēna variantu, ko sauc par HLA-B57:01, kas specifiski saistās ar pretvīrusu medikamentu abakaviru. Pēc tam viņi apstiprināja šos rezultātus ar ģenētiski modificētām pelēm, kas ekspresē HLA-B 57:01 un kuras tika pakļautas abakavira iedarbībai.

Pētnieki atklāja, ka keratinocīti, kas ekspresē HLA-B*57:01 un ir pakļauti abakavira iedarbībai, uzrādīja endoplazmatiskā tīkla (ER) stresa reakcijas, piemēram, tūlītēju kalcija izdalīšanos citozolā un palielinātu karstuma šoka proteīna 70 (HSP70) ekspresiju. Viņi arī novēroja palielinātu citokīnu veidošanos un imūnšūnu migrāciju. Abakavira iedarbība izraisīja HLA nepareizu locīšanos ER, izraisot ER stresu.

Turklāt pētnieki atklāja, ka ER stresu var mazināt, izmantojot 4-fenilbutirātu (4-PB). Novēršot šo stresu, viņi spēja nomākt smagu zāļu izraisītu izsitumu simptomu rašanos. Šīs jaunās zināšanas varētu kalpot par pamatu inovatīvām zāļu izraisītu izsitumu ārstēšanas iespējām.

Bet kā šī jaunā informācija kontrastē ar to, kas jau bija zināms par HLA?

"HLA molekulas ir neatņemama mūsu imūnsistēmas sastāvdaļa, kas parasti prezentē svešus antigēnus baltajām asins šūnām, kuras novērtē šos antigēnus kā pašus vai nesavu. Šajā noteiktajā lomā HLA parasti spēlē sekundāru lomu," skaidro Dr. Aoki.

"Tomēr mūsu pētījums izceļ jaunu HLA molekulas funkciju ādas šūnās. Mēs atklājām, ka specifisks HLA genotips keratinocītos var atpazīt noteiktas zāles kā svešas, izraisot endoplazmatiskā retikuluma stresa reakciju."

Kopumā šī pētījuma rezultāti atklāj jaunu HLA proteīnu lomu potenciālu draudu noteikšanā un reaģēšanā uz tiem ādas šūnās. Tādējādi to funkcijas var sniegties daudz tālāk par vienkāršu antigēnu prezentēšanu imūnsistēmai. Turklāt, ņemot vērā, ka indivīda HLA variantu var noteikt ar ģenētisko testēšanu, šis pētījums var palīdzēt izstrādāt profilaktiskus pasākumus un diagnostikas metodes pret smagām zāļu blakusparādībām.

Pēc Dr. Aoki teiktā, tas atbilst pašreizējām medicīnas zinātnes tendencēm un virzieniem. "Pēc 10 gadiem mēs sagaidām, ka ieiesim "visaptverošā genoma" laikmetā, kur personalizēta medicīna, kuras pamatā ir individuālie genomi, kļūs par standarta praksi," viņš komentē.

"Pamatojoties uz šī pētījuma rezultātiem, mēs uzskatām, ka visaptveroša izpratne par mehānismu, kas ir HLA atkarīgo zāļu blakusparādību pamatā, nodrošinās drošu medicīnisko aprūpi, ļaujot pacientiem izvairīties no nevajadzīgām ciešanām blakusparādību dēļ."

Kopumā turpmākie pētījumi šajā jomā varētu samazināt zāļu izraisītu izsitumu rašanos un pasargāt cilvēkus no potenciāli letālām zāļu blakusparādībām.